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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680034277.3 (22)申请日 2016.06.22 (30)优先权数据 PA201570380 2015.06.22 DK (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.12.12 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/DK2016/050216 2016.06.22 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/206699 EN 2016.12.29 (71)申请人 法码科思莫斯控股有限公司 地址 丹麦霍尔拜克 (72)发明人 拉尔斯吕克汤姆森 托比亚。
2、斯S克里斯滕森 汉斯安德烈亚森 (74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 张国梁 (51)Int.Cl. A61K 33/26(2006.01) A61P 3/12(2006.01) (54)发明名称 用于治疗胎儿或婴儿铁缺乏的铁碳水化合 物复合物 (57)摘要 名称： 用于治疗胎儿金属缺乏的铁碳水化合 物复合物。 本文公开了包含铁碳水化合物复合物 的药物组合物， 其用于治疗或预防胎儿或婴儿的 铁缺乏的方法中， 其中将所述铁碳水化合物复合 物施用至所述胎儿或婴儿的母亲。 权利要求书4页 说明书9页 附图4页 CN 107820428 A 2018.03.20 C。
3、N 107820428 A 1.一种包含铁碳水化合物复合物的药物组合物， 其用于治疗或预防胎儿或婴儿的铁缺 乏的方法中， 其中 将所述铁碳水化合物复合物施用至所述胎儿或婴儿的母亲。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 其中所述铁缺乏是脑铁缺乏。 3.根据权利要求1或2所述的药物组合物， 其用于治疗或预防由脑金属缺乏引起的病症 的方法中。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物， 其中将所述铁碳水化合物复合物肠 胃外施用至所述胎儿或婴儿的母亲。 5.根据权利要求1所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物的药代动力学半 衰期(t1/2)是10小时以上。 6.根据权利要求1至5中任一。
4、项所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物的所 述药代动力学半衰期(t1/2)是12小时以上， 诸如14小时、 16小时、 18小时、 20小时、 22小时或 更多。 7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物， 其中来自施用至所述母亲的所述铁 碳水化合物复合物的元素铁的总剂量是300mg元素铁以上。 8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物， 其中来自施用至所述母亲的所述铁 碳水化合物复合物的元素铁的总剂量是400mg元素铁以上， 诸如500mg、 600mg、 700mg、 800mg、 900mg、 1000mg或更多。 9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物， 。
5、其中所述铁碳水化合物复合物选自 包含以下的组： 铁羧基麦芽糖、 铁聚葡萄糖山梨糖醇羧甲基醚复合物、 铁葡聚糖、 铁氢化葡 聚糖、 铁葡萄糖寡糖、 铁还原葡萄糖寡糖、 铁氧化葡萄糖寡糖、 铁羧基烷基化还原寡糖和多 糖、 铁糊精、 铁氢化糊精、 铁聚麦芽糖、 铁氢化聚麦芽糖、 铁聚异麦芽糖、 铁氢化聚异麦芽糖、 铁氧化糊精、 铁氧化葡聚糖、 氢氧化铁己二酸酒石酸盐、 铁polullan、 铁氢化polullan、 铁氧 化polullan或其混合物。 10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物， 其中铁还原葡萄糖寡糖是铁氢化 寡异麦芽糖苷。 11.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，。
6、 其中所述铁碳水化合物复合物是 铁葡聚糖， 铁氢化葡聚糖， 铁氢化聚异麦芽糖， 铁氧化糊精或铁氧化葡聚糖。 12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物是 具有碳水化合物组分的铁氢化葡聚糖， 所述碳水化合物组分包含通过 -1， 6糖苷键连接的 葡萄糖单元主链， 和任选包含通过 -1， 3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支， 其中 -1， 3糖苷键与 -1， 6糖苷键的比率小于5 100， 诸如小于1 100。 13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物组合物， 其中碳水化合物组分不包含可 检测的通过 -1， 3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支。 14.。
7、根据权利要求12或13所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物是(16)- -D-吡喃葡萄糖-(16)-D-葡糖醇铁(III)复合物。 15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物的 碳水化合物组分的重均分子量(MW)是800至40,000道尔顿， 诸如800至10,000道尔顿， 并且 优选800至2,000道尔顿。 权 利 要 求 书 1/4 页 2 CN 107820428 A 2 16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物， 其中相对于葡聚糖标准品测量的 所述铁碳水化合物复合物的表观分子量是400.000道尔顿以下， 诸如300.000。
8、道尔顿以下， 并且优选200.000道尔顿以下。 17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物， 其中所述药物组合物是适于肠胃 外注射或输注的液体制剂， 任选是在适当地稀释后适于肠胃外注射或输注的液体制剂。 18.根据权利要求17所述的药物组合物， 其中液体药物组合物适于静脉内(iv)或肌肉 内(im)注射或输注。 19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物， 其中所述药物组合物作为单一剂 量施用或者以多个剂量施用。 20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物， 其中所述药物组合物在3-30分 钟、 诸如5至25分钟、 并且优选10-20分钟期间被输注到母亲中。 21.根。
9、据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物， 其中所述药物组合物在16至30分 钟期间被输注到母亲中。 22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物在 受孕前施用至所述母亲。 23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物在 妊娠期间施用至所述母亲。 24.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物在 出生后哺乳期期间施用至所述母亲。 25.根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物在 受孕前一个月或更短时间施用至所述母亲。 26.根据权利要求1至25中任一项所。
10、述的药物组合物， 其中所述铁碳水化合物复合物在 妊娠的孕中期或孕晚期期间施用至所述母亲。 27.根据权利要求1至26中任一项所述的药物组合物， 其中所述母亲在妊娠期或哺乳期 期间经历另外的铁碳水化合物复合物施用。 28.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物， 其中另外的施用在之前的施用后 1周至12个月进行。 29.根据权利要求1至28中任一项所述的药物组合物， 其中施用所述铁碳水化合物复合 物预防或治疗所述胎儿或婴儿的脑异常发育。 30.根据权利要求1至29中任一项所述的药物组合物， 其中施用所述铁碳水化合物复合 物预防或治疗黑质、 丘脑、 壳核、 中脑腹侧或苍白球的异常发育。 31。
11、.根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物， 其中施用至所述母亲的所述铁碳 水化合物复合物支持胎儿或婴儿的认知、 精神运动、 社会情绪或神经生理的发育。 32.根据权利要求1至31中任一项所述的药物组合物， 其中病症由脑铁缺乏， 导致铜或 锌不平衡而引起。 33.一种用于治疗或预防胎儿或婴儿的铁缺乏的方法， 其包括向母亲施用包含铁碳水 化合物复合物的药物组合物。 34.根据权利要求33所述的方法， 其中所述铁缺乏是脑铁缺乏。 35.根据权利要求33或34所述的方法， 其包括治疗或预防由脑金属缺乏引起的病症。 权 利 要 求 书 2/4 页 3 CN 107820428 A 3 36.根据权。
12、利要求33至35中任一项所述的方法， 其中将所述铁碳水化合物复合物肠胃 外施用至所述胎儿或婴儿的母亲。 37.根据权利要求33所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物的药代动力学半衰期 (t1/2)是10小时以上。 38.根据权利要求33或37所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物的药代动力学半 衰期是12小时以上， 诸如14小时、 16小时、 18小时、 20小时、 22小时或更多。 39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法， 其中来自施用至所述母亲的所述铁碳 水化合物复合物的元素铁的总剂量是300mg元素铁以上。 40.根据权利要求33或39所述的方法， 其中来自施用至所述母亲的所。
13、述铁碳水化合物 复合物的元素铁的总剂量是400mg元素铁以上， 诸如500mg、 600mg、 700mg、 800mg、 900mg、 1000mg或更多。 41.根据权利要求33至40中任一项所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物选自包 含以下的组： 铁羧基麦芽糖、 铁聚葡萄糖山梨糖醇羧甲基醚复合物、 铁葡聚糖、 铁氢化葡聚 糖、 铁葡萄糖寡糖、 铁还原葡萄糖寡糖、 铁氧化葡萄糖寡糖、 铁羧基烷基化还原寡糖和多糖、 铁糊精、 铁氢化糊精、 铁聚麦芽糖、 铁氢化聚麦芽糖、 铁聚异麦芽糖、 铁氢化聚异麦芽糖、 铁 氧化糊精、 铁氧化葡聚糖、 氢氧化铁己二酸酒石酸盐、 铁polullan、 铁。
14、氢化polullan、 铁氧化 polullan或其混合物。 42.根据权利要求33至41中任一项所述的方法， 其中铁还原葡萄糖寡糖是铁氢化寡异 麦芽糖苷。 43.根据权利要求33至42中任一项所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物是铁葡 聚糖， 铁氢化葡聚糖， 铁氢化聚异麦芽糖， 铁氧化糊精或铁氧化葡聚糖。 44.根据权利要求33至43中任一项所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物是具有 碳水化合物组分的铁氢化葡聚糖， 所述碳水化合物组分包含通过 -1， 6糖苷键连接的葡萄 糖单元主链， 和任选包含通过 -1， 3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支， 其中 -1， 3糖 苷键与 -1， 。
15、6糖苷键的比率小于5 100， 诸如小于1 100。 45.根据权利要求42至44中任一项所述的方法， 其中碳水化合物组分不包含可检测的 通过 -1， 3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支。 46.根据权利要求33至45中任一项所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物是(1 6)- -D-吡喃葡萄糖-(16)-D-葡糖醇铁(III)复合物。 47.根据权利要求33至46中任一项所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物的碳水 化合物组分的重均分子量(MW)是800至40,000道尔顿， 诸如800至10,000道尔顿， 并且优选 800至2,000道尔顿。 48.根据权利要求33至47中任一项所。
16、述的方法， 其中相对于葡聚糖标准品测量的所述 铁碳水化合物复合物的表观分子量是400.000道尔顿以下， 诸如300.000道尔顿以下， 并且 优选200.000道尔顿以下。 49.根据权利要求33至48中任一项所述的方法， 其中所述药物组合物是适于肠胃外注 射或输注的液体制剂， 任选是在适当地稀释后适于肠胃外注射或输注的液体制剂。 50.根据权利要求49所述的方法， 其中液体药物组合物适于静脉内(iv)或肌肉内(im) 注射或输注。 权 利 要 求 书 3/4 页 4 CN 107820428 A 4 51.根据权利要求33至50中任一项所述的方法， 其中药物组合物作为单一剂量施用或 者以多。
17、个剂量施用。 52.根据权利要求33至51中任一项所述的方法， 其中所述药物组合物在3-30分钟、 诸如 5至25分钟、 并且优选10-20分钟期间被输注到患者中。 53.根据权利要求33至52中任一项所述的方法， 其中所述药物组合物在16至30分钟期 间被输注到母亲中。 54.根据权利要求33至53中任一项所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物在受孕 之前、 在妊娠期间或在出生后哺乳期期间施用至所述母亲。 55.根据权利要求33至54中任一项所述的方法， 其中所述铁碳水化合物复合物在受孕 前一个月或更短时间施用至所述母亲。 56.根据权利要求33至55中任一项所述的方法， 其中所述铁碳水化。
18、合物复合物在妊娠 的孕早期、 孕中期或孕晚期期间施用至所述母亲。 57.根据权利要求33至56中任一项所述的方法， 其中所述母亲在妊娠期或哺乳期期间 经历另外的铁碳水化合物复合物施用。 58.根据权利要求33至57中任一项所述的方法， 其中另外的施用在之前的施用后1个月 至12个月进行。 59.根据权利要求33至58中任一项所述的方法， 其中施用所述铁碳水化合物复合物预 防或治疗所述胎儿或婴儿的脑异常发育。 60.根据权利要求33至59中任一项所述的方法， 其中施用所述铁碳水化合物复合物预 防或治疗黑质、 丘脑、 壳核、 中脑腹侧或苍白球的异常发育。 61.根据权利要求33至60中任一项所述的。
19、方法， 其中施用至所述母亲的所述铁碳水化 合物复合物支持胎儿或婴儿的认知、 运动、 社会情绪或神经生理的发育。 62.根据权利要求33至61中任一项所述的方法， 其中病症由脑铁缺乏， 导致铜或锌不平 衡而引起。 权 利 要 求 书 4/4 页 5 CN 107820428 A 5 用于治疗胎儿或婴儿铁缺乏的铁碳水化合物复合物 发明领域 0001 本发明涉及包含铁碳水化合物复合物的药物组合物， 其用于治疗或预防胎儿或婴 儿的铁缺乏的方法中。 背景技术 0002 孕育年龄的母体铁缺乏是世界范围内的一大挑战； 例如， 在发展中国家， 估计有 52的妊娠女性是贫血的。 在工业化国家， 例如， 在英国女。
20、性青少年中铁缺乏的患病率是 21。 因此， 开发药物铁产品的递送策略是至关重要的， 以确保胎儿脑中足够的铁水平。 0003 最近的研究显示， 许多正在发育的中枢神经系统(CNS)过程在基本功能(如神经递 质的合成和髓磷脂(myelin)的形成)上高度依赖于含铁的酶和蛋白质。 因此， 缺少足够的铁 供应可能导致脑发育不足。 在胚胎中， 铁还被认为是神经元分裂以及由此的CNS正常发育所 必需的。 0004 在妊娠期间， 母亲和胎儿二者对铁的需求增加， 并且缺铁性贫血在妊娠后期最为 常见。 在来自美国的一项研究中， 发现孕早期(first trimester)、 孕中期(second trimest。
21、er)和孕晚期(third trimester)中缺铁性贫血的发生率分别为2、 8和27 (Scholl等人， Am J Clin Nutr 2005年5月， vol.81no.5， 1218S-1222S)。 0005 Betsy Lozoff在背景文章(Food and Nutrition Bulletin， vol.28， n.4， 2007， S560-S571)中描述了缺铁性贫血对正在发育的脑的影响。 啮齿动物模型的研究显示了， 早 期铁缺乏直接影响少突胶质细胞(oligodendrocyte)， 其形成髓磷脂， 即帮助加速神经传递 的轴突周围的脂肪酸鞘。 早期铁缺乏还改变脑细胞的代。
22、谢和形态。 铁缺乏的大鼠的行为改 变与CNS效应一致。 从断奶开始的铁补充不可能逆转妊娠期/哺乳期啮齿动物模型中脑的变 化， 这指出对铁缺乏的更早干预的重要性。 0006 如Betsy Lozoff等人The journal of Pediatrics， 2013中公开的， 婴儿期的慢性 铁缺乏对成人期功能具有长期影响。 在25岁时， 33名在婴儿期患有慢性铁缺乏的受试者与 铁疗法前后具有足够铁的89名受试者进行比较。 结果显示， 患有慢性铁缺乏的组中有高比 例没有完成中学教育， 没有接受进一步的教育或培训， 并且是单身的。 他们报告了较差的情 绪健康以及更多的负面情绪和分离/脱离的感觉。 0。
23、007 在随后的研究中， Betsy Lozoff等人The Journal of Nutrition 144： 838-845， 2014报道了婴儿期的铁补充有助于10岁时更适应的行为。 6月龄时没有缺铁性贫血的婴儿 在6-12月龄随机分配为铁补充或无添加的铁。 10岁时， 与无添加的铁的组相比， 接受铁补充 的组在失败后更加协作、 自信、 坚持， 言语上是协调的以及直接和现实导向的， 并且在受到 称赞后更加努力。 0008 铁缺乏还对其它金属(即， 锌和铜)的代谢产生影响(Bastian等人， Journal of Endocrinology， vol.151， issue 8； Monn。
24、ot等人， Toxicology and Applied Pharmacology， Volume 256， Issue 3， 2011年11月1日， Pages 249-257； Oladiji 2003， Biokemistri 14 (1)： 75-81)。 功能失调的锌信号传导与严重病症如心血管疾病、 糖尿病、 癌症和阿尔茨海默 说 明 书 1/9 页 6 CN 107820428 A 6 病相关(Myers等人， Journal of Nutrition and Metabolism Volume 2012(2012)， Article ID 173712， 13pages)。 此外。
25、， 锌作为估计3000种人类蛋白质的辅助因子起作用。 铜 也是许多蛋白质的辅助因子， 其中包括多巴胺 单加氧酶和超氧化物歧化酶-其对于CNS的 正常功能是必不可少的。 因此， 这些金属代谢的任何中断是非常严重的。 0009 虽然胚胎、 胎儿和婴儿接受铁的重要性是已经确立的知识， 但是胎儿和婴儿仍然 患有缺铁性贫血。 部分问题是口服铁的肠摄取低； 在肠Caco-2细胞中观察到体外7种测试产 物的铁摄取仅为30-40(Zariwala等人， International Journal of Pharmaceutics， Vol.456， Issue 2， 18November 2013， Page。
26、s 400-407)。 当铁到达妊娠女性的循环时， 其必 须穿过血-胎盘屏障以到达胎儿的循环。 为了到达脑， 胎儿的血脑屏障是额外的挑战。 与肠 中的铁摄取相反-其主要通过二价金属转运蛋白1(DMT1)进行-在运铁蛋白受体介导的血- 胎盘和血-脑屏障二者中都进行严格控制的主动运输。 0010 在体内， 摄取进一步受到膳食组成的影响， 因为肉类和抗坏血酸增加了非血红素 铁的摄取， 而多酚、 植酸盐和钙抑制非血红素铁的摄取。 问题的另一个部分是口服铁组合物 不容易穿透血脑屏障。 0011 本发明的目的是提供用于治疗母亲的药物制剂， 以增加胚胎、 胎儿或婴儿的铁含 量。 0012 发明概述 0013。
27、 本发明涉及包含铁碳水化合物复合物的药物组合物， 其用于治疗或预防胎儿或婴 儿的铁缺乏的方法中， 其中 0014 将铁碳水化合物复合物施用至胎儿或婴儿的母亲。 0015 意想不到地发现， 来自施用至母亲的铁碳水化合物复合物的铁能够穿过母体的 血-胎盘屏障到达后代。 0016 在本发明的优选方面， 将铁碳水化合物复合物肠胃外施用至胎儿或婴儿的母亲。 虽然本发明的药物组合物可以通过各种途径(包括口服途径)施用， 但是避免通过母亲消化 道进行传递通常改善了能够穿过母体血-胎盘屏障的可用的铁碳水化合物复合物的量。 0017 在本发明的优选方面， 根据本发明的药物组合物用于治疗或预防由脑金属缺乏引 起的。
28、病症的方法中。 如本文所示， 本发明人意想不到地发现来自铁碳水化合物复合物的铁 能够穿过胎儿血脑屏障到达胎儿或婴儿的脑。 治疗方法可以用于治疗或减轻婴儿期期间的 脑金属缺乏， 从而能够避免儿童期时期对发育的持久影响。 0018 如本文中所用， 术语 “母亲” 涵盖成为有孩子的母亲的所有阶段， 包括受精前、 妊娠 期和哺乳期。 0019 如本文中所用， 术语 “金属” 涵盖痕量金属如铁、 镁、 锂、 锌、 铜、 铬、 镍、 钴、 钒、 砷、 钼、 锰、 硒等。 特别重要的金属包括铁、 铜和锌。 0020 术语 “病症” 涵盖受到脑金属缺乏影响的身体或精神健康的任何功能紊乱。 特别 地， 脑铁缺乏。
29、影响脑中的神经递质(诸如多巴胺)， 并且看起来与胎儿或婴儿的认知、 运动、 社会情绪或神经生理的发育不良有关。 0021 要治疗或预防的具体特别优选的病症包括不宁腿综合征(restless leg syndrome， RLS)， 注意力缺陷多动症(deficit hyperactivity disorder， ADHD)和注意力缺 陷症(attention deficit disorder， ADD)。 要治疗或预防的优选病症包括失神发作 说 明 书 2/9 页 7 CN 107820428 A 7 (absence seizure)， 双相性精神障碍(bipolar disorder)， 精。
30、神分裂症(schizophrenia)， 强迫症(obsessive-compulsive disorder， OCD)， 自闭症(autism)和边缘型人格障碍 (borderline personality disorder， BPD)。 此外， 预计本发明也可以治疗或预防其它CNS 疾病， 诸如阿尔茨海默病和帕金森病。 0022 术语 “脑金属缺乏” 涵盖可检测的金属临床缺乏以及金属不平衡。 脑铁的缺乏可以 导致胎儿或婴儿脑中其它金属的不平衡。 据推测， 胎儿或婴儿脑中的金属不平衡通常可以 导致CNS疾病的高风险。 相关的金属不平衡的实例包括铁缺乏， 铜缺乏和锌水平增加。 0023 如本。
31、文中所用， 术语 “胎儿” 涵盖从受孕那一刻到出生那一刻的任何发育阶段。 因 此， 胚胎被包括在术语胎儿中。 0024 “婴儿” 旨在表示在生命最早阶段的孩子。 通常， 婴儿期从出生开始， 并在2岁左右 结束。 因此， 婴儿阶段包括哺乳期。 0025 术语 “总剂量” 或类似表述旨在表示在每个疗程期间施用至母亲的总剂量。 疗程通 常涉及单次输注或注射， 但是在某些情况下可以分为两次或更多次施用。 每个疗程的持续 时间通常不超过5天， 诸如不超过4天、 3天或2天。 优选地， 所述疗程在单日期间进行。 根据本 发明， 母亲可以在受孕之前、 妊娠期间或哺乳期间被施用两个或更多个疗程。 0026 “。
32、胎儿或婴儿的铁缺乏” 通常被认为当铁蛋白的血浓度低于15-30gg/L或当铁蛋白 的血浓度低于100 g/L连同小于20的运铁蛋白饱和度(TSAT)时存在。 当磁共振相位成像 在某些脑区(诸如黑质、 丘脑、 壳核或苍白球)中比对照组的平均值高出0.02个弧度时， 胎儿 或婴儿可以被认为是 “脑铁缺乏” 。 磁共振相位成像使用组织磁化率差异来产生与自旋密度 T1、 T2和T2*不同的对比度。 T1表示自旋晶格， 并且T2表示自旋-自旋弛豫。 该方法是量化脑铁 含量的敏感工具。 它测量梯度-回波图像中的相移， 所述相移以弧度测量， 与铁含量呈负相 关。 与直接相邻的组织相比(这将具有增加的相位)，。
33、 含有顺磁铁的组织在复杂图像中展现 负相位。 合适的设备是1.5Tesla MR系统。 0027 不受理论束缚， 目前据信， 铁或铁碳水化合物复合物主要在一天中的特定时隙进 入胎儿的脑， 即脑在铁或铁碳水化合物复合物的吸收中发生昼夜变化。 因此， 根据该理论， 使用具有较长药代动力学半衰期的铁碳水化合物复合物是所需要的， 因为这些复合物将在 血液或血浆中保持较长时间并且因此在较长时段内将铁呈递给大脑。 0028 在本发明的优选方面， 铁碳水化合物复合物的药代动力学半衰期(t1/2)是10小时 或更长时间， 从而在24小时期间向脑提供足量的铁。 合适地， 铁碳水化合物复合物的药代动 力学半衰期是。
34、12小时或更长时间， 诸如14小时、 16小时、 18小时、 20小时、 22小时或更长时 间。 然而， 铁碳水化合物复合物药代动力学半衰期不应过高， 诸如超过100小时， 例如药代动 力学半衰期不应超过90小时， 诸如80小时、 60小时或40小时， 以确保铁的可用性。 在本发明 的某些实施方案中， 药代动力学半衰期可以更低， 诸如9小时、 8小时、 7小时、 6小时、 5小时 等。 如果选择了低的药代动力学半衰期， 在一天期间2次或更多次递送剂量可以是有益的。 每次剂量施用应该与之前的施用间隔至少4小时。 实施例4显示了来自(其为优 选的铁碳水化合物复合物)的6次试验的药代动力学数据。 0。
35、029 铁碳水化合物复合物的总剂量可以取决于患者的体重或年龄而变化。 通常， 来自 施用至母亲的铁碳水化合物复合物的元素铁的总剂量是300mg元素铁或更高。 为了确保母 亲的足够治疗以对后代具有长期持久效应， 通常推荐的是来自施用至母亲的铁碳水化合物 说 明 书 3/9 页 8 CN 107820428 A 8 复合物的元素铁的总剂量是400mg元素铁或更高， 诸如500mg、 600mg、 700mg、 800mg、 900mg、 1000mg或更高。 元素铁的剂量不应该超过3000mg以避免铁过载。 0030 铁碳水化合物复合物可以被认为是用于将铁转运至脑的赋形剂。 通常， 铁碳水化 合物。
36、复合物选自包含以下的组： 铁羧基麦芽糖、 铁聚葡萄糖山梨糖醇羧甲基醚复合物、 铁葡 聚糖、 铁氢化葡聚糖、 铁葡萄糖寡糖、 铁还原葡萄糖寡糖、 铁氧化葡萄糖寡糖、 铁羧基烷基化 还原寡糖和多糖、 铁糊精、 铁氢化糊精、 铁聚麦芽糖、 铁氢化聚麦芽糖、 铁聚异麦芽糖、 铁氢 化聚异麦芽糖、 铁氧化糊精、 铁氧化葡聚糖、 氢氧化铁己二酸酒石酸盐、 铁polullan、 铁氢化 polullan、 铁氧化polullan或其混合物。 在优选的方面， 铁还原葡萄糖寡糖是铁氢化寡异麦 芽糖苷。 0031 铁碳水化合物复合物可以来源于多种来源并且可以根据许多方法进行处理。 一些 葡聚糖类型被怀疑是免疫原性。
37、的并且是过敏性休克的原因。 据信， 一些葡聚糖类型所观察 到的免疫原性倾向的原因是由于存在通过 -1， 3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支。 因此， 在本发明的实施方案中， 铁碳水化合物复合物是具有碳水化合物组分的铁氢化葡聚 糖， 所述碳水化合物组分包含通过 -1， 6糖苷键连接的葡萄糖主链以及任选的通过 -1， 3糖 苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支， 其中 -1， 3糖苷键与 -1， 6糖苷键的比率小于5 100， 诸如小于1 100。 低含量的通过 -1， 3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支可以具有更低 的引起针对治疗的免疫应答的倾向。 在本发明的优选方面， 碳水化合物组分不包含可检。
38、测 的通过 -1， 3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支。 根据理论， 缺少可检测的 -1， 3糖苷 键应能避免由抗体造成的任何免疫反应， 所述抗体针对葡聚糖或葡聚糖样分子在身体中产 生。 0032 在本发明的优选实施方案中， 铁碳水化合物复合物是(16)- -D-吡喃葡萄糖-(1 6)-D-葡糖醇铁(III)复合物。 0033 可以生产具有各种长度的碳水化合物组分的铁碳水化合物复合物。 在某些方面， 铁碳水化合物复合物的碳水化合物组分的重均分子量(MW)是800至40,000道尔顿， 诸如800 至10,000道尔顿， 并且优选800至2,000道尔顿。 在本发明的优选方面， 碳水化合物组分。
39、的重 均分子量是约1,000MW。 由该具体碳水化合物组分制备的铁碳水化合物复合物具有高储存 稳定性以及合适的药代动力学半衰期。 通常， 相对于葡聚糖标准品测量的铁碳水化合物复 合物的表观分子量是400.000道尔顿以下， 诸如300.000道尔顿以下， 并且优选200.000道尔 顿以下。 通常， 铁碳水化合物复合物的表观分子量是超过20.000道尔顿， 诸如超过50.000道 尔顿， 并且优选超过100.000道尔顿。 使用葡聚糖标准品确定表观分子量的方法在Jahn MR 等人， European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 。
40、78(2011)480-491中 公开。 0034 本发明中使用的铁碳水化合物复合物通常包含一个或多个铁核以及多个碳水化 合物。 平均铁核大小是适当地不大于约15nm并且通常在至少约1nm至不大于约15nm的范围 内， 诸如至少约3nm但是不大于约10nm， 并且优选至少约5nm但是不大于约8nm。 复合物可以 含有每一个碳水化合物中任何适当数量的铁分子， 诸如1至100个铁分子/碳水化合物分子， 诸如5至50个铁分子/碳水化合物分子或优选7至20个铁分子/碳水化合物分子。 在优选的方 面， 铁碳水化合物复合物包含每一个碳水化合物约105个铁分子。 0035 通过动态光散射(DLS)测量的壳径。
41、包括铁核以及碳水化合物壳。 铃动力直径的中 说 明 书 4/9 页 9 CN 107820428 A 9 位数通常在5至50nm的范围内， 诸如在7至30nm的范围内。 在本发明的一个方面， 铃动力直径 的中位数的平均大小是约105nm。 0036在本发明的优选方面， 铁碳水化合物复合物是即表观分子量为约 150,000道尔顿、 铁核为5-8nm、 壳径为约10nm和具有约8个铁原子/碳水化合物分子的铁氢 化寡异麦芽糖苷。 碳水化合物组分具有约1,000MW的重均分子量并且包含通过 -1， 6糖苷键 连接的葡萄糖单元， 而不具有可检测的 -1， 3葡萄糖单元的分支(具有还原的末端基团)。 00。
42、37 根据本发明的实施方案， 药物组合物是任选地在适当地稀释后适于肠胃外施用 (诸如注射或输注)的液体制剂。 在本发明的另一个方面， 药物组合物是这样的粉末， 其能够 溶于合适的液体以制备待肠胃外递送至人类患者的药物。 0038 铁碳水化合物复合物可以以相当高的量静脉内施用， 这提供了在短时间内在一次 访问施用高的铁剂量(对患者和医护专业人员是有益且方便的)的可能性。 本发明中使用的 总剂量可以作为单一剂量施用或以多个剂量施用。 为了增加患者依从性以及有效治疗的一 般期望， 通常需要以单一剂量递送铁碳水化合物复合物。 虽然铁碳水化合物复合物可以以 任何合适的方法(包括消化道之外的部位)递送， 。
43、但是液体药物组合物通常作为静脉内(iv) 或肌肉内(im)注射或输注施用。 在某些方面， 药物组合物在3-30分钟期间(诸如5至25分钟， 并且优选10-20分钟)被输注到母亲中。 在本发明的另一个方面， 药物组合物在16至30分钟 期间被输注到母亲中。 0039 所附实验表明铁碳水化合物复合物可以在整个妊娠期期间进入胎儿的脑。 特别 地， 已经显示了在妊娠的孕早期和孕晚期开始时施用铁碳水化合物复合物导致铁在脑中的 积聚。 虽然在整个妊娠期期间铁的可用性对胎儿是重要的， 但是在当前额皮质发育的孕中 期和孕晚期中是尤其重要的。 0040 在本发明的某些方面， 在受孕前将铁碳水化合物复合物施用至母。
44、亲可以是有利 的。 将铁碳水化合物复合物施用至即将成为母亲的人加强了主要在肝中的铁储备， 并且确 保了循环铁对于胎儿在其早期阶段是可用的。 在本发明的方面， 在受孕前一个月或更短时 间将铁碳水化合物复合物施用至母亲。 在具体实例中， 在受孕前3周(诸如2周或1周)将铁碳 水化合物复合物施用至母亲。 0041 预计肠胃外施用至母亲的铁碳水化合物复合物或其转化物进入母乳。 因此， 根据 本发明的实施方案， 在出生后哺乳期期间将铁碳水化合物复合物施用至母亲。 0042 母乳中的铁通常比其它来源的铁更好吸收。 据信母乳中的维生素C和高乳糖水平 帮助铁吸收。 在实施方案中， 在婴儿出生后6个月内(诸如在。
45、出生后5、 4、 3、 2或1个月内)将铁 碳水化合物复合物施用至母亲。 0043 肠胃外施用的第一铁碳水化合物复合物可用于某些时段内母亲、 胎儿或婴儿肽的 吸收， 所述时段通常取决于具体铁碳水化合物复合物非人药代动力学半衰期。 在本发明的 实施方案中， 母亲在妊娠期或哺乳期期间经历另外的铁碳水化合物复合物施用。 0044 另外的施用使得另一部分的铁碳水化合物复合物可用于母亲、 胎儿或婴儿以补充 铁储备。 在本发明的一个方面， 另外的施用在之前的施用后1周至12个月进行。 0045 另外的施用能够在受孕前、 妊娠期和哺乳期期间进行一次或多次， 诸如2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、。
46、 10次或更多次。 0046 根据本发明， 施用铁碳水化合物复合物预防或治疗胎儿或婴儿的脑异常发育。 虽 说 明 书 5/9 页 10 CN 107820428 A 10 然通过在胎盘交换递送至胎儿的铁碳水化合物复合物以及通过胃肠道递送至婴儿的铁碳 水化合物复合物被系统地引入到胎儿或婴儿， 但是意想不到的是靶向脑已经是可能的， 即 来自铁碳水化合物复合物的铁在脑中积聚。 脑的某些区域似乎更容易从铁碳水化合物复合 物吸收铁。 因此， 根据本发明， 施用铁碳水化合物复合物预防或治疗黑质、 丘脑、 壳核、 中脑 腹侧或苍白球的异常发育。 0047 许多疾病或病症与脑的铁缺乏相关。 根据本发明的方面，。
47、 施用至母亲的铁碳水化 合物复合物支持胎儿或婴儿的认知、 运动、 社会情绪或神经生理的发育。 要治疗或预防的具 体疾病或病症包括不宁腿综合征(RLS)， 注意力缺陷多动症(ADHD)和注意力缺陷症(ADD)， 双相性精神障碍， 精神分裂症， 强迫症(OCD)， 自闭症和边缘型人格障碍(BPD)。 0048 将铁碳水化合物复合物施用至铁缺乏的大鼠意想不到地显示了其它金属(诸如铜 和锌)的共同摄取。 因此， 本发明可以发现在治疗由铁以外的其它金属引起的病症中的应 用。 这样的金属的实例包括锌和铜。 然而， 预计其它痕量金属也可以共同吸收。 0049 实施例1 0050 16只铁缺乏的雌性Wista。
48、r大鼠用铁含量为5.2mg/kg的低铁饮食(Altromin， Ger) 喂养6周， 其获自定期妊娠的大鼠并且被随机分为两组， 每组8只。 第1组大鼠在受孕当天用 不同剂量的包含铁碳水化合物复合物(E0)的药物组合物进行皮下注射， 并且第2组大鼠在 受孕后14天(即， 在进入孕晚期时)接受不同剂量的包含铁碳水化合物复合物(E14)的药物 组合物。 0051 第1组和第2组中的每一者被分为四个亚组(A-D)， 每亚组有两只成对的雌性大鼠， 其接受在以下方案中指明的剂量的药物组合物， 所述药物组合物包含铁碳水化合物复合物 铁异麦芽糖苷1000 0052A)0mg Fe/kg， 作为 0053B)2。
49、0mgFe/kg， 作为 0054C)40mgFe/kg， 作为 0055D)80mgFe/kg， 作为 0056 此外， 受精的雌性的对照组(K)在整个实验中保持铁含量为158mg Fe/kg的含铁饮 食(Altromin， Ger)。 0057 在出生时(P0)， 测量来自各个母亲的4只幼崽的脑中的铁水平。 皮下注射0.5ml/ 10g体重的Hypnorm/多美康(Dormicum)(与咪达唑仑(Midazolam)混合的芬太尼 (Fentanyl)/氟阿尼酮(Fluanisone)来深度麻醉大鼠。 随后， 打开胸腔并通过心脏穿刺取 得血样。 然后解剖脑干并将其用于通过具有发射光谱检测的电感耦合氩等离子体(ICP- OES)(ICAP 6300Duo View， Thermo 。