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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510179868.7 (22)申请日 2015.04.15 201410650595.5 2014.11.14 CN A61K 47/18(2006.01) A61K 31/47(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开发 区昆仑山路 7 号 (72)发明人 王聪 刘凯 吴玉霞 陈爱玲 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 。
2、代理人 程伟 (54) 发明名称 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种含有喹啉衍生物或其盐的药 物组合物。具体而言， 本发明涉及一种药物组合 物， 含有 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯 氧基-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药理学上可 接受的盐， 以及碱性氨基酸或葡甲胺， 和 / 或选自 碳酸钾、 碳酸氢钾中的至少一种化合物。 本发明的 药物组合物具有溶出迅速、 稳定性良好的特点。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图8页 CN 106139。
3、156 A 2016.11.23 CN 106139156 A 1/1 页 2 1.一种药物组合物， 含有 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯氧基 -7- 甲氧 基 -6- 喹啉甲酰胺或其药理学上可接受的盐， 以及碱性物质， 所述碱性物质选自下述物质 的一种或几种 ： 1) 碱性氨基酸， 2) 葡甲胺， 3) 选自碳酸钾、 碳酸氢钾中的至少一种化合物。 2.根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中所述碱性氨基酸选自赖氨酸、 精氨酸或组 氨酸中的一种或几种。 3.根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中所述碱性物质为葡甲胺。 4.根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中所述。
4、碱性氨基酸为精氨酸。 5.根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中所述碱性物质为葡甲胺与赖氨酸、 精氨酸 或组氨酸中的至少一种化合物的混合物。 6.根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中所述碱性物质为精氨酸与碳酸钾或碳酸氢 钾中的至少一种化合物的混合物。 7.根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中所述碱性物质为葡甲胺与碳酸钾或碳酸氢 钾中的至少一种化合物的混合物。 8.根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中所述碱性物质的含量为基于组合物总重量 计 0.5 -90 ； 优选 1 -50 ； 更优选 1-35 ； 最优选 5-20。 9.根据权利要求 1 至 8 中任意一项所述的药物。
5、组合物， 其中含有崩解剂。 10.根据权利要求 9 所述的药物组合物， 其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀 粉钠、 低取代羟丙基纤维素及交联聚维酮中的一种或多种。 11.根据权利要求1至8中任意一项所述的药物组合物， 其中药理学上可接受的盐选自 盐酸盐、 氢溴酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 硫酸盐或乙磺酸盐。 12.根据权利要求 11 所述的药物组合物， 其中药理学上可接受的盐为甲磺酸盐。 13.根据权利要求1至12中任意一项所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用 途 ； 所述癌症优选甲状腺癌、 肺癌或黑色素瘤。 权 利 要 求 书 CN 106139156 A 2 1/7 页。
6、 3 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种含有喹啉衍生物4-3-氯-4-(环丙基氨 基羰基 ) 氨基苯氧基 -7- 甲氧基 -6- 喹啉甲酰胺或其盐的药物组合物， 该组合物具有溶出 迅速、 稳定性良好的特点。 背景技术 0002 WO2002032872 公开了一种喹啉衍生物 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯氧 基-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺， 已知其具有抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信 号通路相关 RTK， 还能够选择性抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体的激酶活性， 临床上可 用于甲状腺癌、 肺癌、 。
7、黑色素瘤等多种肿瘤的治疗。 0003 但是， 在将 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯氧基 -7- 甲氧基 -6- 喹啉甲 酰胺或其药学上可接受的盐制备成药物组合物时， 在湿、 热存在的条件下， 药物发生分解， 同时药物组合物吸湿， 造成药物溶出度下降。 0004 专利 CN101001629A 公开了含有 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯氧 基-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物， 采用氧化镁等碱性无机化 合物来解决药物的降解问题， 同时采用硅酸类化合物来解决药物的溶出度下降问题。但是 硅酸类化合物用量较大， 硅酸类化合物密度极小， 在生。
8、产中极易飘扬， 造成对操作人员呼吸 系统的伤害。 同时在混合过程中， 由于其密度与其他辅料相差较大， 可能会造成物料混合不 均匀的风险， 给制剂工业化大生产造成困难。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种稳定性良好同时溶出迅速的药物组合物， 并且该药物 组合物制备工艺简单， 更适合工艺化大生产。 0006 本发明提供的药物组合物包括活性药物成分和碱性物质。活性药物成分为 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯氧基 -7- 甲氧基 -6- 喹啉甲酰胺或其药理学上可 接受的盐。 0007 碱性物质包括下述物质的一种或几种 ： 0008 (1) 碱性氨基酸， 0009 (2) 葡。
9、甲胺， 0010 (3) 碳酸钾或碳酸氢钾中的至少一种化合物 ； 0011 其中， 碱性氨基酸优选选自赖氨酸、 精氨酸和组氨酸中的一种或几种。 0012 在本发明优选的实施方案中， 所述碱性物质为精氨酸或葡甲胺中的至少一种化合 物与碳酸钾或碳酸氢钾中的至少一种化合物的混合物。 0013 在本发明特别优选的实施方案中， 所述碱性物质为精氨酸或葡甲胺中的至少一种 化合物与碳酸氢钾的混合物。 0014 在本发明的另一个优选的实施方案中， 所述碱性物质为精氨酸与葡甲胺的混合 说 明 书 CN 106139156 A 3 2/7 页 4 物。 0015 当本发明的碱性物质是两种物质的混合物时， 所述两种。
10、混合物的比例没有特别限 制， 在优选的实施方案中， 它们的重量比例可以在 1 ： 0.1 至 1 ： 10 之间， 优选 1 ： 0.5 至 1 ： 2 之间， 最优选 1 ： 1。 0016 所述碱性物质的含量不受限制， 只要含少量的上述碱性物质， 即可起到提高溶出， 增加稳定性的效果。 为了制剂的方便， 在本发明优选的实施方案中， 所述碱性物质的含量范 围可以是基于组合物总重量计0.5-90； 优选1-50； 更优选1-35； 最优选5-20。 0017 本发明的药物组合物中， 所述活性成分的药理学上可接受的盐可以选自盐酸盐、 氢溴酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 硫酸盐或乙磺酸盐。 基。
11、于组合物的总重量， 所述活性成 分的含量范围可以是基于组合物总重量计 0.5 -30 ； 优选 1 -25 ； 最优选 1-15。 0018 本发明提供的药物组合物可以含有填充剂， 例如微晶纤维素、 磷酸氢钙、 甘露醇、 预胶化淀粉、 乳糖等一种或多种。基于组合物的总重量， 所述填充剂含量为约 5 80。 0019 本发明提供的药物组合物可以含有崩解剂， 其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素及交联聚维酮中的一种或多种。 基于组合物的总重量， 所述崩解剂含量为约 1 30。 0020 本发明提供药物组合物可以含有粘合剂， 所述粘合剂可选自羟丙甲纤维素、 羟丙 基纤。
12、维素、 羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素等一种或多种， 基于组合物的总 重量， 所述粘合剂含量为约 0.5 15。 0021 本发明提供的药物组合物还可包含一种或多种润滑剂， 有助于灌装胶囊或压片。 润滑剂可选自滑石粉、 硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 山嵛酸甘油酯、 月桂基硫酸钠、 氢化植物油、 胶 体二氧化硅等。基于组合物的总重量， 所述润滑剂的含量为约 0.5 5 0022 本发明的药物组合物可以采用本领域常见的方法制备， 例如高剪切湿法制粒、 干 法制粒、 一步制粒等方法制备药物组合物颗粒， 然后灌装胶囊， 制备硬胶囊剂。 附图说明 0023 图 1 显示实施例 1 至 3 的胶。
13、囊在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲线。 0024 图 2 显示实施例 4 至 6 的胶囊在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲线。 0025 图3显示实施例7至11以及比较例1的胶囊在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。 0026 图 4 显示实施例 12 至 16 以及比较例 2 的胶囊在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲 线。 0027 图 5 显示比较例 3 与比较例 4 的胶囊在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲线。 0028 图 6 显示实施例 3 的胶囊以及其放置 7 天后在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲线。 0029 图 7 显示实施例 6 的胶囊以及。
14、其放置 7 天后在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲线。 0030 图8显示实施例12的胶囊以及其放置7天后在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。 0031 图9显示实施例13的胶囊以及其放置7天后在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。 0032 图 10 显示实施例 14 的胶囊以及其放置 7 天后在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲 线。 0033 图 11 显示实施例 15 的胶囊以及其放置 7 天后在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲 线。 说 明 书 CN 106139156 A 4 3/7 页 5 0034 图 12 显示实施例 16 的胶囊以及其放置 7 天后在 。
15、0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出曲 线。 0035 图13显示比较例2的胶囊以及其放置7天后在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。 0036 图14显示比较例3的胶囊以及其放置7天后在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。 0037 图15显示比较例4的胶囊以及其放置7天后在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。 具体实施方式 0038 通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。 这些实施例和实验例仅用于说 明性目的， 而并不用于限制本发明的范围。 0039 实施例 1 3 0040 将 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯氧基 -7- 甲氧基 -6- 喹啉甲酰胺的甲 磺酸。
16、盐(以下简称为化合物A)、 精氨酸、 D-甘露醇、 微晶纤维素、 羟丙基纤维素、 低取代羟丙 基纤维素， 按表 1 中的比例， 采用高速剪切制粒机进行湿法制粒， 以纯化水为润湿剂， 对湿 软材进行湿整粒及干燥处理， 然后将干颗粒 ( 水分小于 2 ) 进行干整粒， 加入处方量的滑 石粉， 采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒灌装胶囊， 制备胶囊剂。 0041 表 1 0042 成分实施例 1实施例 2实施例 3 化合物 A2.54.914.7 精氨酸10.010.010.0 D- 甘露醇23.521.111.3 羟丙基纤维素3.03.03.0 微晶纤维素33.033.033.0 低取代羟丙。
17、基纤维素25.025.025.0 滑石粉3.03.03.0 总计100100100 0043 单位 ： 质量 0044 实施例 4 6 0045 将 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯氧基 -7- 甲氧基 -6- 喹啉甲酰胺的甲 磺酸盐(以下简称为化合物A)、 葡甲胺、 D-甘露醇、 微晶纤维素、 羟丙基纤维素、 低取代羟丙 基纤维素， 按表 1 中的比例， 采用高速剪切制粒机进行湿法制粒， 以纯化水为润湿剂， 对湿 软材进行湿整粒及干燥处理， 然后将干颗粒 ( 水分小于 2 ) 进行干整粒， 加入处方量的滑 石粉， 采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒灌装胶囊， 制备胶囊。
18、剂。 说 明 书 CN 106139156 A 5 4/7 页 6 0046 表 2 0047 成分实施例 4实施例 5实施例 6 化合物 A2.54.914.7 葡甲胺10.010.010.0 D- 甘露醇23.521.111.3 羟丙基纤维素3.03.03.0 微晶纤维素33.033.033.0 低取代羟丙基纤维素25.025.025.0 滑石粉3.03.03.0 总计100100100 0048 单位 ： 质量 0049 实施例 7 16， 比较例 1 2 0050 将 4-3- 氯 -4-( 环丙基氨基羰基 ) 氨基苯氧基 -7- 甲氧基 -6- 喹啉甲酰胺的甲 磺酸盐 ( 以下简称为。
19、化合物 A)、 精氨酸或葡甲胺、 碳酸氢钾或碳酸钾、 D- 甘露醇、 微晶纤维 素、 羟丙基纤维素、 低取代羟丙基纤维素， 按表 1 中的比例， 采用高速剪切制粒机进行湿法 制粒， 以纯化水为润湿剂， 对湿软材进行湿整粒及干燥处理， 然后将干颗粒(水分小于2) 进行干整粒， 加入处方量的滑石粉， 采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒灌装胶 囊， 制备胶囊剂。并且采用同样的方法制备不含精氨酸、 葡甲胺、 碳酸钾和碳酸氢钾的比较 例 1 2 的胶囊剂。 0051 表 3 0052 成分比较例 1实施例 7实施例 8实施例 9实施例 10实施例 11 化合物 A4.94.94.94.94.94.。
20、9 精氨酸010.010.010.000 葡甲胺010.00010.010.0 碳酸钾0010.0010.00 碳酸氢钾00010.0010.0 D- 甘露醇31.111.111.111.111.111.1 说 明 书 CN 106139156 A 6 5/7 页 7 羟丙基纤维素3.03.03.03.03.03.0 微晶纤维素33.033.033.033.033.033.0 低取代羟丙基纤维素25.025.025.025.025.025.0 滑石粉3.03.03.03.03.03.0 总计100100100100100100 0053 单位 ： 质量 0054 表 4 0055 成分比较例 。
21、2实施例 12实施例 13实施例 14实施例 15实施例 16 化合物 A14.714.714.714.714.714.7 精氨酸010.010.010.000 葡甲胺010.00010.010.0 碳酸钾0010.0010.00 碳酸氢钾00010.0010.0 D- 甘露醇31.111.111.111.111.111.1 羟丙基纤维素3.03.03.03.03.03.0 微晶纤维素23.223.223.223.223.223.2 低取代羟丙基纤维素25.025.025.025.025.025.0 0056 滑石粉3.03.03.03.03.03.0 总计100100100100100100。
22、 0057 单位 ： 质量 0058 实验例 1 ： 溶出实验 0059 根据中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法)， 对实施例116和比 较例 1 2 的胶囊剂进行溶出度测定。使用 900ml 的 0.1mol/L 盐酸溶液作为溶出介质， 并 在370.5下以50rpm的桨速进行溶出试验。 结果表明， 处方中含精氨酸与碳酸钾或碳酸 氢钾的实施例8、 9、 13、 14的胶囊剂中， 化合物A溶出迅速完全 ； 处方中含葡甲胺与碳酸钾或 碳酸氢钾的实施例10、 11、 15、 16的胶囊剂中， 化合物A溶出迅速完全 ； 处方中只含精氨酸或 说 明 书 CN 106139156 A 7 。
23、6/7 页 8 葡甲胺的实施例 1 6 以及处方中含精氨酸与葡甲胺的实施例 7、 12 的胶囊剂中， 化合物 A 溶出缓慢一些， 但溶出完全 ； 不含精氨酸、 葡甲胺、 碳酸钾及碳酸氢钾的比较例12的胶囊 剂中， 化合物 A 溶出缓慢且不完全。 0060 溶出曲线图见图 1、 图 2、 图 3 和图 4。 0061 比较例 3 4 0062 以表 5 的处方比例， 将化合物 A、 碳酸钾或碳酸氢钾、 D- 甘露醇、 微晶纤维素、 羟丙 基纤维素、 低取代羟丙基纤维素， 采用高速剪切制粒机进行湿法制粒及干燥处理， 然后将干 颗粒 ( 水分小于 2 ) 进行干整粒， 加入处方量的滑石粉， 混合， 。
24、将得到的总混颗粒灌装胶 囊， 制备比较例 3 4 的胶囊剂。 0063 表 5 0064 成分比较例 3比较例 4 化合物 A14.714.7 碳酸钾20.00 碳酸氢钾020.0 D- 甘露醇11.311.3 羟丙基纤维素3.03.0 微晶纤维素23.023.0 低取代羟丙基纤维素25.025.0 滑石粉3.03.0 总计100100 0065 单位 ： 质量 0066 实验例 2 ： 溶出实验 0067 根据中国药典 2010 版二部附录溶出度测定第二法 ( 桨法 )， 对比较例 3 4 的胶 囊剂进行溶出度测定。使用 900ml 的 0.1mol/L 盐酸溶液作为溶出介质， 并在 370。
25、.5下 以 50rpm 的桨速进行溶出试验。结果表明， 处方中含有碳酸钾或碳酸氢钾的比较例 3 4 的胶囊剂中， 化合物 A 溶出迅速完全。 0068 溶出曲线图见图 5。 0069 实验例 3 ： 稳定性研究 0070 将实施例 3、 6 和实施例 12 16 的胶囊剂和比较例 2 4 的胶囊剂， 置于温度 60、 相对湿度 75的环境下， 在开放条件中放置 7 天， 然后采用 HPLC 法测定降解物的生 成， 采用中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法)， 对放置7天后的样品测定溶 出度。 说 明 书 CN 106139156 A 8 7/7 页 9 0071 降解物测定结果表明。
26、， 实施例 3( 含精氨酸 )、 实施例 6( 含葡甲胺 )、 实施例 12( 含 精氨酸与葡甲胺 )、 实施例 13( 含精氨酸与碳酸钾 )、 实施例 14( 含精氨酸碳酸氢钾 )、 实施 例15(含葡甲胺与碳酸钾)、 实施例16(含葡甲胺与碳酸钾)的胶囊剂中， 降解物没有增加， 比较例3(含碳酸钾)、 比较例4(含碳酸氢钾)的胶囊剂中， 降解物也没有增加， 而未含有碱 性辅料的比较例 2 的胶囊剂中， 降解物明显增加。( 见表 6) 0072 溶出度结果表明， 实施例 3( 含精氨酸 )、 实施例 6( 含葡甲胺 )、 实施例 12( 含精 氨酸与葡甲胺 )、 实施例 13( 含精氨酸与碳。
27、酸钾 )、 实施例 14( 含精氨酸碳酸氢钾 )、 实施例 15( 含葡甲胺与碳酸钾 )、 实施例 16( 含葡甲胺与碳酸钾 ) 的胶囊剂中， 化合物 A 的溶出度 在放置 7 天后与初期相比仍没有明显下降， 溶出完全。比较例 2( 无碱性辅料 ) 的胶囊剂 中， 化合物A初期与放置7天后的溶出均不完全， 比较例3(含碳酸钾)、 比较例4(含碳酸氢 钾 ) 的胶囊剂中， 化合物 A 的溶出度在放置 7 天后与初期相比明显下降， 放置 7 天后溶出不 完全。( 见图 6 至 15)。 0073 表 6 0074 0075 说 明 书 CN 106139156 A 9 1/8 页 10 图 1 图。
28、 2 说 明 书 附 图 CN 106139156 A 10 2/8 页 11 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 106139156 A 11 3/8 页 12 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 106139156 A 12 4/8 页 13 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 106139156 A 13 5/8 页 14 图 9 图 10 说 明 书 附 图 CN 106139156 A 14 6/8 页 15 图 11 图 12 说 明 书 附 图 CN 106139156 A 15 7/8 页 16 图 13 图 14 说 明 书 附 图 CN 106139156 A 16 8/8 页 17 图 15 说 明 书 附 图 CN 106139156 A 17 。