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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611198606.6 (22)申请日 2016.12.22 (71)申请人 扬州大学 地址 225009 江苏省扬州市大学南路88号 (72)发明人 孙云 刘畅 刘蕴星 (74)专利代理机构 南京知识律师事务所 32207 代理人 卢亚丽 (51)Int.Cl. A61K 31/56(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (54)发明名称 冬青素A在制备抗动脉粥样硬化药物中的应 用 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 具体公开了冬青 素A在制备抗动脉。
2、粥样硬化药物中的用途。 本发 明研究发现冬青素A具有良好的抗动脉粥样硬化 作用， 在一定浓度范围内， 冬青素A可显著抑制泡 沫化细胞的形成； 整体实验： 对Apo E-/-小鼠动脉 粥样硬化血管病变具有改善作用。 与现有抗动脉 粥样硬化药物比较， 具有高效、 多靶点作用、 低毒 副作用优势。 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 106581007 A 2017.04.26 CN 106581007 A 1.冬青素A在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。 2.冬青素A与其他可配伍药物共同用于制备抗动脉粥样硬化药物。 3.冬青素A与其他药物辅料共同用于制备抗动脉粥样硬化药物。 权 利 要 求 。
3、书 1/1 页 2 CN 106581007 A 2 冬青素A在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及冬青素A(IlexgeninA)的抗动脉粥样硬化活 性以及IlexgeninA在制备抗动脉粥样硬化药物中的新用途。 背景技术 0002 在我国， 动脉粥样硬化引发的心脑血管疾病位居首位， 已成为心脑血管疾病的主 要死因。 0003 IlexgeninA为乌苏烷型三萜衍生物 ， 最早在毛冬青 (Ilexpubescens Hook .et .Arn)中发现， 在冬青属植物中含量较高， 是山绿茶的主要特征成分(Johji Yamahara等.Phot。
4、ochemistry,1987,26(7):2023-2027)。 我们前期报道其对大鼠非酒精性 脂肪肝具有较好的改善作用(Wei-xi Cui,Jing-Jing Li等.Drug Development Research, 2013,74(4):227236)； 另外我们研究发现IlexgeninA具有一定的抑菌作用(Xiao-Qing Chen等.Food Chemistry,2011,126(3):14541459)。 另有报道称IlexgeninA具有较好的抑 制心血管活性， 可抑制血栓形成(Li-Ping Lin等.Chinese Chemical Letters,2013,24 。
5、(8):723726)。 我们前期研究冬青素A具有调脂作用(CN102813938)， 提示冬青素A在心脑血 管方面的功效。 但迄今， 未有IlexgeninA在抗动脉粥样硬化方面的报道。 发明内容 0004 本发明目的是提供IlexgeninA的一种新用途。 0005 本发明研究发现IlexgeninA具有良好的抗动脉粥样硬化作用， 在一定浓度范围 内， IlexgeninA可显著抑制泡沫化细胞的形成； 整体实验： 对Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化血 管病变具有改善作用。 与现有抗动脉粥样硬化药物比较， 具有高效、 多靶点作用、 低毒副作 用优势。 见图4. 0006 本发明公开了冬青素A。
6、在制备抗动脉粥样硬化药物中的用途。 并且， 冬青素A还可 与其他可配伍药物或其他药物辅料共同用于制备抗动脉粥样硬化药物。 0007 本发明所指的抗动脉粥样硬化药物包括抗动脉粥样硬化及防治动脉粥样硬化药 物。 IlexgeninA体外可浓度依赖性地抑制巨噬细胞泡沫化、 抑制炎症细胞因子， 且冬青素A 对小鼠脏器系数等指标并无影响， 表明其安全性。 这与现有治疗动脉粥样硬化药物相比具 有显著优势。 如图4所示， 冬青素A给药与阿托伐他汀钙片相比， 对肝脏组织形态没有影响。 体内可显著缩小动脉粥样硬化模型小鼠的主动脉壁斑块面积， 揭示IlexgeninA的高效抗动 脉粥样硬化活性。 0008 本发明。
7、的药物制剂含有199的IlexgeninA和991的药用赋形剂(包括 其他可组方的药物)， 优选含3080的IlexgeninA和7020的药用赋形剂(包括其 他可组方的药物)， 最好含有6070的IlexgeninA与4030的药用赋形剂(包括其 他可组方的药物)。 0009 按药剂学方法， 拟将本发明的IlexgeninA制备成多个临床药物剂型用于抗动脉粥 说 明 书 1/3 页 3 CN 106581007 A 3 样硬化， 包括口服给予剂型。 所指的口服制剂选自片剂、 胶囊剂、 滴丸剂、 口服液体制剂中的 任意一种。 0010 本发明的抗动脉粥样硬化药物的辅料是指溶剂、 崩解剂、 矫味。
8、剂、 防腐剂、 着色剂、 粘合剂等常规赋形剂。 本发明抗动脉粥样硬化药物的其他配伍用药物， 指的是有效剂量的 IlexgeninA为一定的药物原料， 配伍其他允许合用的中药或化学药品。 0011 冬青素A具有调节血脂、 显著抑制巨噬细胞泡沫化(减慢血管粥样硬化进程)、 显著 下调炎症因子水平， 改善粥样硬化斑块的作用。 安全有效的前提下显著减轻动脉粥样硬化 引发的心脑血管事件及其所并发症、 后遗症以及由此产生的家庭负担、 社会负担与经济负 担。 冬青素A与现有抗动脉粥样硬化药物(用量大、 作用的耐受性、 因不良反应患者依从性 差)比较， 具高效、 多靶点、 低毒等优势。 迄今， 未见有将Ile。
9、xgeninA制备成抗动脉粥样硬化 药物的文献报道。 若成功上市以占领2/100医药市场份额计算、 按每个患者每年节约1000 元， 则每年节约的医疗费用可超出30亿元， 产生的经济效益、 社会效益更加可观。 附图说明 0012 图1.冬青素A(IlexgeninA)化学结构式 0013 图2.IlexgeninA在佛波酯(100nM)诱导的人THP-1单核细胞使其转化为巨噬细胞， 以及ox-LDL(20 g/ml)诱导巨噬细胞泡沫化过程中， 显著抑制炎症因子分泌。 0014 图3.IlexgeninA显著改善高脂饮食诱导的Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化主动脉病 变。 0015 图4不同给药。
10、组对对肝脏组织形态的影响照片。 具体实施方式 0016 下面通过具体实施例来对本发明作进一步的说明， 但这些实施例只是为了说明， 而不是对本发明的限制。 0017 冬青素A(IlexgeninA)的分子式C30H46O6， 化学结构如图1。 0018 冬青素A购自四川标准物质中心， 含量98。 0019 本试验所用的细胞株为人源性单核细胞株THP-1购买自中国科学院上海细胞所。 0020 动物:清洁级鼠粮购自于南京大学模式动物所； SPF/VAF级Apo E基因敲除小鼠(品 系C57BL/6J)20只, ,8周龄,体重(202)g,北京大学医学部实验动物中心提供,合格证号 SCXK(京)200。
11、6-2008。 0021 实施例一： 人源THP-1单核细胞株购自中国科学院上海细胞库。 THP-1细胞培养于 1640培养基中(含10FBS， 1青、 链霉素)， 置于37， 5CO2培养箱中培养。 取处于对数生 长期的THP-1单核细胞经传代均匀铺入六孔板内(1105/ml)培养12h。 在THP-1单核细胞中 加入含佛波酯(100nM)的培养基2ml诱导48h； 分别加入含冬青素A的培养基2ml， 设4个浓度 梯度(5,10,20,40 M)； 1h后加入含ox-LDL(20 g/ml)的培养基2ml、 诱导12h； 分离THP-1细胞 RNA， 利用实时定量PCR测定mRNA表达。 0。
12、022 结论： 如图2所示， 加Ox-LDL孵育后， THP-1细胞的IL-1， TNF- 及IL-6mRNA表达均显 著增加， 冬青素A预处理后呈剂量依赖性抑制IL-1， TNF- 水平及IL-6mRNA表达。 0023 实施例二:20只ApoE基因敲除小鼠随机分为两组(n10)。 适应喂养一周后， 喂饲 说 明 书 2/3 页 4 CN 106581007 A 4 高脂饲料。 试验组小鼠灌胃给予冬青素12mg/kg/d(冬青素A溶于0.5CMC-Na水溶液)； 模型 组小鼠灌胃给予等容积0.5CMC-Na水溶液， 持续16周。 空白组取C57BL/6J小鼠10只， 喂饲 高脂饲料， 灌胃等。
13、容积0.5CMC-Na水溶液， 持续16周。 处死小鼠取主动脉制作切片， H&E染 色， 光镜下观察主动脉斑块面积。 0024 结论： 如图3所示， 与模型组比较， 冬青素A干预组小鼠主动脉粥样硬化病变面积显 著减少。 0025 实施例三： 胶囊的制备IlexgeninA 25g， 淀粉75g， 将干燥好的淀粉与IlexgeninA 充分混合， 过120目筛， 充分混匀后制备胶囊， 每粒含IlexgeninA 50mg。 0026 实施例四： 滴丸的制备600g聚乙二醇水浴溶化， 加入IlexgeninA 20g， 充分搅拌后 置于保温管中， 后采用液体石蜡包裹， 吸干石蜡油加入少量滑石粉混匀， 制备滴丸， 每粒含 IlexgeninA 40mg。 0027 实施例五.片剂的制备IlexgeninA 100g， 淀粉800g， 糖粉200g， 适量乙醇制粒后， 经整粒机处理后， 压片分装。 说 明 书 3/3 页 5 CN 106581007 A 5 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 6 CN 106581007 A 6 图3 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 7 CN 106581007 A 7 。