技术领域
本发明涉及能够用于局部麻醉的贴剂。
背景技术
为了减轻静脉留置针穿刺、皮肤小手术等医疗处置时产生的疼痛，作为经皮吸收制剂的一种的局部麻醉制剂得到广泛应用。作为这样的局部麻醉制剂，在日本已有利多卡因的胶带剂(PENLESS(注册商标))在市售。该胶带剂是在丙烯酸类粘合剂中含有利多卡因结晶的制剂(60％浓度)，根据该胶带剂的附带文件，记载了在用于缓和静脉留置针穿刺时的疼痛的情况下，在预定穿刺部位粘贴约30分钟。然而，为了获得充分的缓和疼痛效果，也有需要平均100分钟的粘贴时间的报告(非专利文献1)，在实际的医疗中，鉴于给药管理、增加对患者的负担的问题，要求缩短表现出麻醉效果的时间。
另一方面已知，作为以局部麻醉为药效的经皮吸收制剂，提出了利多卡因与丙胺卡因的混合物、利多卡因与丁卡因的混合物等配合有2种局部麻醉药的组合剂，与以单剂给药时相比，显示出优异的局部麻醉作用。实际上，使利多卡因与丙胺卡因的混合物进行水包油型乳化而成的乳膏制剂(EMLA Cream)已在市售，确认了与单独含有利多卡因或单独含有丙胺卡因的乳膏制剂相比，具有强麻醉作用(专利文献1)。然而，为了使用本乳膏剂获得足够的缓和疼痛效果，需要在皮肤上铺展乳膏，厚厚地涂抹，以及使用了膜等的密封敷裹(ODT)，存在处置繁琐的问题。
因此，也提出了以利多卡因和丙胺卡因的混合物作为药物的简便的胶带剂(专利文献2)。专利文献2中公开了使用了交联型丙烯酸粘合剂的配方，与先前的利多卡因胶带剂(PENLESS(注册商标))相比，确认了麻醉的速效性。然而，通过本发明人等的研究可知，作为药效表现指标的药物的皮肤透过性(体外试验)不及先前的乳膏剂，且相对于PENLESS(注册商标)约为2倍左右。
另外，作为局部麻醉药，提出了由利多卡因与丙胺卡因的混合物、利多卡因与丁卡因的混合物等制成的水溶性贴剂(专利文献3)，但水溶性贴剂与非水溶性胶带剂相比，通常粘合性低，存在容易从皮肤上脱落等的问题。
带状疱疹是由水痘/带状疱疹病毒的感染引起、且沿着神经控制区域的皮肤分节发生皮疹、并伴有因该皮疹所导致的疼痛的疾病。大部分带状疱疹患者随着皮疹治愈而疼痛消失，但一部分患者会转变为即使皮疹治愈疼痛也残留的带状疱疹后神经痛。带状疱疹后神经痛是感染的水痘/带状疱疹病毒导致的末梢神经纤维损伤/变性所引起的，被分类为神经性疼痛。由于持续地发生日常生活中未曾经历过的电击痛、异常性疼痛(allodynia)等难以忍受的疼痛症状，带状疱疹后神经痛患者的QOL显著降低。关于上述的水溶性贴剂，作为带状疱疹后神经痛治疗药，在美国已有Lidoderm(利多卡因5％巴布剂、Endo Pharmaceuticals公司)上市，在国际疼痛学会的指南中，Lidoderm是对浅表性局部神经性疼痛的第1选择药。但是，考虑到粘贴12小时这样长时间的敷用时间，存在因粘合力弱而经常脱落的危险性，可以充分认为由于脱落而无法获得原本的治疗效果。另外，由于Lidoderm的治疗效果未必高(非专利文献2)，因此要求具有更高的带状疱疹后神经痛治疗效果的贴剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭54-101414号公报
专利文献2：日本特开2010-222312号公报
专利文献3：日本特开2013-116861号公报
非专利文献
非专利文献1：YAKUGAKU ZASSHI 127(11)1797-1799(2007)
非专利文献2：PAIN 150(3)，573-581(2010)
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供一种作为医药品具有实用的粘合力、凝聚力、且显示出速效性的麻醉作用的贴剂。
解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，通过使增粘剂为10重量％以下的橡胶类粘合层中含有“利多卡因和其它局部麻醉药”作为药物，可以实现药物的皮肤透过性极为优异的贴剂。通常，在使用了橡胶类粘合剂的情况下，如果增粘剂的含量少，则难以实现具有足够粘合力的制剂作为医药品。然而，令人惊讶的是本发明人等发现，“利多卡因和其它局部麻醉药的混合物”有助于粘合力的保持、提高，因此制剂的粘合力、凝聚力足够高，从而完成了速效性的局部麻醉制剂。即，发明的主旨如下。
(1)一种贴剂，其是由以5重量％以上且低于20重量％含有利多卡因与其它局部麻醉药的混合物的粘合层所形成的，其中，所述粘合层中至少含有橡胶类粘合剂及液体石蜡，且所述粘合层中增粘剂的含量为10重量％以下。
(2)根据(1)所述的贴剂，其中，相对于橡胶类粘合剂，液体石蜡为0.5重量倍以上且2.6重量倍以下。
(3)根据(1)所述的贴剂，其中，相对于橡胶类粘合剂，液体石蜡为0.6重量倍以上且2.0重量倍以下。
(4)根据(1)所述的贴剂，其中，相对于橡胶类粘合剂，液体石蜡为0.7重量倍以上且1.5重量倍以下。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的贴剂，其中，橡胶类粘合剂为苯乙烯类嵌段共聚物。
(6)根据(5)所述的贴剂，其中，橡胶类粘合剂为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。
(7)根据(6)所述的贴剂，其中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物中的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的含量为15重量％以上且60重量％以下。
(8)根据(6)所述的贴剂，其中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物中的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的含量为20重量％以上且50重量％以下。
(9)根据(1)所述的贴剂，其中，相对于橡胶类粘合剂，液体石蜡为2.0重量倍以上且6.0重量倍以下。
(10)根据(1)所述的贴剂，其中，相对于橡胶类粘合剂，液体石蜡为2.3重量倍以上且5.5重量倍以下。
(11)根据(1)所述的贴剂，其中，相对于橡胶类粘合剂，液体石蜡为2.6重量倍以上且5.0重量倍以下。
(12)根据(9)～(11)中任一项所述的贴剂，其中，橡胶类粘合剂为苯乙烯类嵌段共聚物。
(13)根据(12)所述的贴剂，其中，橡胶类粘合剂为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。
(14)根据(13)所述的贴剂，其中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物中的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的含量为60重量％以上且95重量％以下。
(15)根据(13)所述的贴剂，其中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物中的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的含量为70重量％以上且90重量％以下。
(16)根据(1)所述的贴剂，其中，橡胶类粘合剂为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物，将液体石蜡的重量相对于橡胶类粘合剂的重量设为y、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的重量％设为x、自然对数的底设为e时，以0.48e0.022x-0.4≤y≤e0.021x+0.4的指数函数表示。
(17)根据(1)所述的贴剂，其中，橡胶类粘合剂为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物，将液体石蜡的重量相对于橡胶类粘合剂的重量设为y、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的重量％设为x、自然对数的底设为e时，以0.48e0.022x-0.2≤y≤e0.021x+0.2的指数函数表示。
(18)根据(1)所述的贴剂，其中，橡胶类粘合剂为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物，将液体石蜡的重量相对于橡胶类粘合剂的重量设为y、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的重量％设为x、自然对数的底设为e时，以0.48e0.022x≤y≤e0.021x的指数函数表示。
(19)根据(1)～(18)中任一项所述的贴剂，其中，其它局部麻醉药为丙胺卡因、丁卡因或苯佐卡因。
(20)根据(19)所述的贴剂，其中，利多卡因与其它局部麻醉药的混合物中利多卡因含量为30重量％以上且70重量％以下。
(21)根据(19)所述的贴剂，其中，利多卡因与其它局部麻醉药的混合物中利多卡因含量为40重量％以上且60重量％以下。
(22)根据(19)所述的贴剂，其中，利多卡因与其它局部麻醉药的混合物中的利多卡因含量为45重量％以上且55重量％以下。
(23)根据(19)所述的贴剂，其中，利多卡因与其它局部麻醉药的混合物的重量比为50/50。
(24)根据(19)～(23)中任一项所述的贴剂，其中，相对于粘合剂成分总量，利多卡因与其它局部麻醉药的混合物的含量为5重量％以上且低于15重量％。
(25)根据(1)～(24)中任一项所述的贴剂，其中，粘合层中不含增粘剂。
(26)根据(1)～(25)中任一项所述的贴剂，其作为局部麻醉剂使用。
(27)根据(1)～(26)中任一项所述的贴剂，其作为镇痛剂或疼痛治疗剂使用。
(28)根据(27)所述的贴剂，其作为神经性疼痛治疗剂使用。
(29)根据(27)所述的贴剂，其作为带状疱疹后神经痛治疗剂使用。
(30)一种局部麻醉方法，该方法包括将(1)～(29)中任一项所述的贴剂粘贴于需要局部麻醉的患者的患部的工序。
(31)一种用于镇痛或疼痛治疗的方法，该方法包括将(1)～(29)中任一项所述的贴剂粘贴于需要镇痛或疼痛治疗的患者的患部。
(32)根据(31)所述的方法，其中，疼痛为神经性疼痛。
(33)根据(31)所述的方法，其中，疼痛为带状疱疹后神经痛。
(34)(1)～(29)中任一项所述的贴剂的用途，其用于局部麻醉剂的制造。
(35)(1)～(29)中任一项所述的贴剂的用途，其用于镇痛剂或疼痛治疗剂的制造。
(36)根据(35)所述的用途，其中，疼痛治疗剂为神经性疼痛治疗剂。
(37)根据(35)所述的用途，其中，疼痛治疗剂为带状疱疹后神经痛治疗剂。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种能够实现速效性麻醉效果的用于局部麻醉的贴剂。
附图说明
图1示出了体外大鼠皮肤透过性评价中的累积药物皮肤透过量的测定结果。
图2示出了体外大鼠皮肤透过性评价中的药物皮肤透过速度的测定结果。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。本发明的贴剂优选具有支撑体、及设置在该支撑体上的至少1层粘合剂层。
本发明中的粘合剂层含有利多卡因与其它局部麻醉药的混合物作为(a)药物，且至少还含有(b)橡胶类粘合剂及(c)液体石蜡。
(a)利多卡因与其它局部麻醉药的混合物
可以用于本发明的利多卡因可以是游离形式的利多卡因，也可以是药学上允许的利多卡因的盐。药学上允许的盐没有特别限定，可以是无机盐，也可以是有机盐。作为利多卡因的无机盐，可以列举例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐，可以列举：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐等。从容易获得的观点考虑，优选使用游离形式的利多卡因或利多卡因盐酸盐，从在粘合剂中的分散性的观点考虑，特别优选使用游离形式的利多卡因。
可以用于本发明的其它局部麻醉药只要是具有由芳香环、烷基链、氨基形成的基本骨架、且芳香环和烷基链通过酯键或酰胺键连结而成的结构即可，没有特别限定。作为这样的其它局部麻醉药，例如有丙胺卡因、丁卡因、苯佐卡因、布比卡因、甲哌卡因(mepivacaine)等。上述的其它局部麻醉药在室温下以固体形式存在，通过与同样是固体的利多卡因混合，熔点降低，可以优选使用常温下液化的局部麻醉药。
作为利多卡因与其它局部麻醉药的混合物，优选为利多卡因-丙胺卡因的混合物、利多卡因-丁卡因的混合物、利多卡因-苯佐卡因的混合物，更优选为利多卡因-丙胺卡因的混合物、利多卡因-丁卡因的混合物。
作为利多卡因与其它局部麻醉药的混合物中的利多卡因含量，优选为30重量％以上且70重量％以下，更优选为40重量％以上且60重量％以下，进一步优选为45重量％以上且55重量％以下，最优选利多卡因与其它局部麻醉药的混合物的重量比为50/50。
作为利多卡因-丙胺卡因的混合物中的利多卡因含量，优选为30重量％以上且70重量％以下，更优选为40重量％以上且60重量％以下，进一步优选为45重量％以上且55重量％以下。特别是由于通过以相同重量比进行混合，熔点降低最多，因此最优选为利多卡因/丙胺卡因＝50/50(重量比)的混合物。
作为利多卡因-丁卡因的混合物中的利多卡因含量，优选为30重量％以上且70重量％以下，更优选为40重量％以上且60重量％以下，进一步优选为45重量％以上且55重量％以下。最优选为利多卡因/丁卡因＝50/50(重量比)的混合物。
作为利多卡因-苯佐卡因的混合物中的利多卡因含量，优选为20重量％以上且70重量％以下，更优选为30重量％以上且70重量％以下，可以为40重量％以上且60重量％以下，也可以为45重量％以上且55重量％以下。最优选为利多卡因/苯佐卡因＝30/70(重量比)的混合物。
可以用于本发明的丙胺卡因可以是游离形式的丙胺卡因，也可以是药学上允许的丙胺卡因的盐。药学上允许的盐没有特别限定，可以举出上述利多卡因中记载的盐。从容易获得的观点考虑，优选使用游离形式的丙胺卡因或丙胺卡因盐酸盐，从在粘合剂中的分散性的观点考虑，特别优选使用游离形式的丙胺卡因。
可以用于本发明的丁卡因可以是游离形式的丁卡因，也可以是药学上允许的丁卡因的盐。药学上允许的盐没有特别限定，可以举出上述利多卡因中记载的盐。从容易获得的观点考虑，优选使用游离形式的丁卡因或丁卡因盐酸盐，从在粘合剂中的分散性的观点考虑，特别优选使用游离形式的丁卡因。
可以用于本发明的苯佐卡因可以是游离形式的苯佐卡因，也可以是药学上允许的苯佐卡因的盐。药学上允许的盐没有特别限定，可以举出上述利多卡因中记载的盐。从容易获得的观点考虑，优选使用游离形式的苯佐卡因或苯佐卡因盐酸盐，从在粘合剂中的分散性的观点考虑，特别优选使用游离形式的苯佐卡因。
通过将利多卡因与其它局部麻醉药的混合物配合于橡胶类粘合剂，即使增粘剂的含量少，也能够获得作为医药品的足够的粘合性。
为了获得足够的药效，利多卡因与其它局部麻醉药的混合物的配合量优选相对于粘合剂成分总量为5重量％以上，进一步优选为7重量％以上。另一方面，从用于确保凝聚力的观点考虑，作为上限，优选为低于20重量％，更优选为低于15重量％，进一步优选为低于12重量％，最优选为10重量％以下。需要说明的是，本说明书中的“粘合剂成分”是指构成粘合剂层的成分。粘合剂成分总量是指从制剂总体中除去支撑体和衬垫后的量。
在上述当中，利多卡因与其它局部麻醉药的混合物的配合量优选为5重量％以上且低于20重量％，进一步优选为5重量％以上且低于15重量％，特别优选为5重量％以上且低于12重量％，最优选为7重量％以上且低于12重量％。
(b)橡胶类粘合剂
可以用于本发明的贴剂的橡胶类粘合剂没有特别限定，可以列举例如：苯乙烯类嵌段共聚物、聚异丁烯、天然橡胶、丁基橡胶、聚异戊二烯及聚丁烯等。
特别是从作为本发明的目的的满足足够的药物释放性、凝聚性及粘合性的观点考虑，特别优选为苯乙烯类嵌段共聚物。作为苯乙烯类嵌段共聚物，具体可以列举：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等。需要说明的是，在上述中，“乙烯/丁烯”表示乙烯及丁烯的共聚物嵌段，“乙烯/丙烯”表示乙烯及丙烯的共聚物嵌段。这些苯乙烯类嵌段共聚物可以仅使用1种，也可以组合使用2种以上。
从获得性的观点考虑，在上述苯乙烯类嵌段共聚物中，优选使用选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物中的1种或2种。特别优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。
在本发明的一个例子中有时发生以下不良情况：苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物相对于苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的混合比率低时，具有皮肤粘合性降低的倾向；混合比率高时，具有粘合剂层的形状保持性降低的倾向等。
在本发明的一个例子中，对于苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物而言，作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的上限，优选为95重量％以下，更优选为90重量％以下，可以为80重量％以下，可以为60重量％以下，也可以为50重量％以下。作为下限，优选为10重量％以上，可以为15重量％以上，可以为20重量％以上，可以为50重量％以上，可以为60重量％以上，也可以为70重量％以上。
在本发明的一个例中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯共聚物的混合物中的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物含量优选为10重量％以上且90重量％以下，进一步优选为15重量％以上且60重量％以下，最优选为20重量％以上且50重量％以下。
在本发明的另外的例子中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯共聚物的混合物中的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物含量优选为50重量％以上且95重量％以下，进一步优选为60重量％以上且95重量％以下，最优选为70重量％以上且90重量％以下。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯共聚物中的苯乙烯含量没有特别限定，作为苯乙烯含量的下限，优选为5重量％以上，特别优选为10重量％以上。作为苯乙烯含量的上限，优选为50重量％以下，进一步优选为30重量％以下，最优选为20重量％以下。
在上述当中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯共聚物中的苯乙烯含量优选为5重量％以上且50重量％以下，进一步优选为10重量％以上且30重量％以下，最优选为10重量％以上且20重量％以下。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物可以分别使用通过公知的方法制造的共聚物，也可以使用满足上述特性的市售产品。另外，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物也有市售，可以列举例如：KRATON POLYMERS公司制造的“KRATON D1161”、“KRATON D1163”、“KRATON D1113”、“KRATON D1119”、JSR公司制造的“JSR 5229”、“JSR 5403”、“JSR 5505”、日本瑞翁株式会社制造的“Quinac 3620”、“Quintac 3421”、“Quintac 3520”等。
橡胶类粘合剂的含量只要为不损害作为本发明的目的的足够的药物释放性、凝聚性及粘合性的范围即可，没有特别限定。在本发明的一个例子中，相对于粘合剂成分总量，作为橡胶类粘合剂的下限，优选为15重量％以上，进一步优选为25重量％以上，特别优选为30重量％以上，最优选为35重量％以上。另外，相对于粘合剂成分总量，作为橡胶类粘合剂的上限，优选为60重量％以下，进一步优选为55重量％以下，最优选为50重量％以下。
在本发明的一个例子中，在上述当中，橡胶类粘合剂的含量优选为30重量％以上且55重量％以下的范围，进一步优选为35重量％以上且50重量％以下。
(c)液体石蜡
本发明中可以使用的液体石蜡没有特别限定，可以优选使用市售的产品。
本发明中使用的液体石蜡含量只要为不损害粘合剂的粘合性、药物释放性等本发明的效果的范围即可，没有特别限定，作为液体石蜡的下限，优选相对于橡胶类粘合剂为0.5重量倍以上，可以为0.6重量倍以上，可以为0.7重量倍以上，可以为0.8重量倍以上，可以为0.9重量倍以上，可以为1.0重量倍以上，可以为1.5重量倍以上，可以为2.0重量倍以上，可以为2.3重量倍以上，也可以为2.6重量倍以上。另外，作为液体石蜡的上限，优选相对于橡胶类粘合剂为7.0重量倍以下，可以为6.0重量倍以下，可以为5.5重量倍以下，可以为5.0重量倍以下，可以为3.0重量倍以下，可以为2.6重量倍以下，可以为2.0重量倍以下，可以为1.7重量倍以下，可以为1.6重量倍以下，也可以为1.5重量倍以下。
在一个例子中，优选液体石蜡含量相对于橡胶类粘合剂为0.5重量倍以上且2.6重量倍以下，更优选为0.6重量倍以上且2.0重量倍以下，进一步优选为0.7重量倍以上且1.7重量倍以下，特别优选为0.7重量倍以上且1.6重量倍以下，最优选为0.7重量倍以上且1.5重量倍以下。
在另外的例子中，优选液体石蜡含量相对于橡胶类粘合剂为2.0重量倍以上且6.0重量倍以下，更优选为2.3重量倍以上且5.5重量倍以下，进一步优选为2.6重量倍以上且5.0重量倍以下。
在本发明的一个例子中，作为液体石蜡含量相对于粘合剂成分总量的下限，优选相对于粘合剂成分总量为30重量％以上，进一步优选为35重量％以上，最优选为40重量％以上。另外，作为液体石蜡含量相对于粘合剂成分总量的上限，优选相对于粘合剂成分总量为70重量％以下，进一步优选为65重量％以下，特别优选为60重量％以下，最优选为55重量％以下。
在本发明的一个例子中，在上述当中，液体石蜡含量相对于粘合剂成分总量优选为30重量％以上且65重量％以下，进一步优选为35重量％以上且60重量％以下，最优选为40重量％以上且55重量％以下。
另外，在橡胶类粘合剂为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物的情况下，将液体石蜡的重量相对于橡胶类粘合剂的重量设为y、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物中的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的重量％设为x、自然对数的底设为时，优选以0.48e0.022x-0.4≤y≤e0.021x+0.4的指数函数表示，更优选以0.48e0.022x-0.2≤y≤e0.021x+0.2的指数函数表示，进一步优选以0.48e0.022x≤y≤e0.021x的指数函数表示。
需要说明的是，后述的实施例1～17的贴剂满足0.48e0.022x≤y≤e0.021x的指数函数。
(d)增粘剂
在上述粘合剂层中可以添加增粘剂。“增粘剂”是指在通常贴剂领域中通用的增粘剂，可以列举例如：松香类树脂、聚萜烯类树脂、香豆酮-茚树脂、石油系树脂、萜烯-酚醛树脂、脂环族饱和烃树脂等。由于在大量添加增粘剂时药物的释放性降低，因此，相对于粘合剂成分总量，增粘剂的含量优选为10重量％以下，更优选为5重量％以下，最优选完全不含增粘剂。
(e)其它成分
在本发明的贴剂中，可以根据需要含有(e1)表面活性剂、(e2)酯类、(e3)醇类、(e4)抗氧化剂、(e5)填充剂等。
(e1)表面活性剂
作为表面活性剂，可以列举：非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂。
作为非离子型表面活性剂，可以列举例如：山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、十聚甘油单月桂酸酯、六甘油聚蓖麻醇酸酯、聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(2)月桂基醚、聚氧乙烯(4,2)月桂基醚、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(7,5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(10)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、聚氧乙烯(10)辛基苯基醚、聚氧乙烯(10)油胺、聚氧(5)油胺、聚氧(5)油酸酰胺、聚氧乙烯(2)单月桂酸酯、硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油(固化蓖麻油)等。
作为阴离子型表面活性剂，例如，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾、月桂基硫酸三乙醇胺、鲸蜡基硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、二-2-乙基己基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(10)月桂基醚磷酸钠、聚氧乙烯(4)月桂基醚磷酸钠、聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚磷酸钠、聚氧乙烯(6)油烯基醚磷酸钠等。
作为阳离子型表面活性剂，可以列举例如：硬脂基三甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、苯扎氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵等。
作为两性表面活性剂，可以列举例如：月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱、2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉甜菜碱等。作为上述以外的两性表面活性剂，也可以使用月桂酰基二乙醇酰胺。其中，优选为非离子型表面活性剂，进一步优选为山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯。
表面活性剂可以单独使用，也可以混合使用2种以上。
表面活性剂的含量没有特别限定，可以在能够保持高皮肤透过性及作为贴剂的足够的凝聚力、粘合力的范围含有。优选相对于粘合剂成分总量为5重量％以下，进一步优选为3重量％以下。
在使用表面活性剂的情况下，也可以替换构成粘合剂层的橡胶类粘合剂和/或液体石蜡而含有。
(e2)酯类
作为酯类，有例如：异硬脂酸异丙酯、硬脂酸甲酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、橄榄油酸乙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、异辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸鲸蜡酯、棕榈酸松香油酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、己酸甲酯、棕榈酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二乙酯等脂肪酸一元醇酯；例如：单油酸甘油酯、单癸酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、十油酸十甘油酯等脂肪酸多元醇酯；例如：单硬脂酸山梨糖醇酐酯、单月桂酸山梨糖醇酐酯、单油酸山梨糖醇酐酯、三油酸山梨糖醇酐酯、棕榈酸抗坏血酸酯等脂肪酸环状多元醇酯；例如：乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯等乳酸酯；例如：碳酸丙烯酯等碳酸酯；例如：N-甲基-2-吡咯烷酮等吡咯烷酮衍生物。
酯类可以单独使用，也可以混合使用2种以上。
酯类的含量没有特别限定，可以在能够保持高皮肤透过性及作为贴剂的足够的凝聚力、粘合力的范围含有。其中，优选相对于粘合剂成分总量为55重量％以下，更优选为45重量％以下，进一步优选为35重量％以下，特别优选为25重量％以下，最优选为15重量％以下。
在使用酯类的情况下，可以替换构成粘合剂层的橡胶类粘合剂和/或液体石蜡而含有。从确保制剂的凝聚性的观点考虑，优选与液体石蜡替换。可以将全部液体石蜡替换为酯类，也可以替换一部分。
(e3)醇类
作为醇类，可以列举例如：乙醇、异丙醇、月桂醇、2-辛基十二烷醇、2-己基癸醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油等脂肪族醇；例如：水杨酸乙二醇酯、苄醇等芳香族醇。作为优选的醇，可以举出脂肪族醇，进一步优选为月桂醇、2-辛基十二烷醇、2-己基癸醇、丙二醇、1,3-丁二醇等。醇类可以单独使用，也可以混合使用2种以上。
醇类的含量没有特别限定，可以在能够保持高皮肤透过性及作为贴剂的足够的凝聚力、粘合力的范围含有。其中，优选相对于粘合剂成分总量为55重量％以下，更优选为45重量％以下，进一步优选为35重量％以下，特别优选为25重量％以下，最优选为15重量％以下。
在使用醇类的情况下，可以替换构成粘合剂层的橡胶类粘合剂和/或液体石蜡而含有。从确保制剂的凝聚性的观点考虑，优选与液体石蜡替换。可以将全部液体石蜡替换为醇类，也可以替换一部分。
(e4)抗氧化剂
作为抗氧化剂，可以列举例如：二丁基羟基甲苯、4-二羟基苯酚、EDTA-2Na等。其中，优选为二丁基羟基甲苯。抗氧化剂可以单独使用，也可以混合使用2种以上。
抗氧化剂的含量没有特别限定，可以在能够保持高皮肤透过性及作为贴剂的足够的凝聚力、粘合力的范围含有。其中，优选相对于粘合剂成分总量为10重量％以下，进一步优选为5重量％以下，最优选为2重量％以下。
在使用抗氧化剂的情况下，可以替换构成粘合剂层的橡胶类粘合剂和/或液体石蜡而含有。
(e5)填充剂
为了控制粘合剂层的柔软性，可以含有填充剂。
作为填充剂，可以列举例如：高岭土、氧化钛、滑石、碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐、硅酸、铝水合物、硫酸钡、硫酸钙等。填充剂可以单独使用，也可以混合使用2种以上。
填充剂的含量没有特别限定，可以在能够保持高皮肤透过性及作为贴剂的足够的凝聚力、粘合力的范围含有。其中，优选相对于粘合剂成分总量为10重量％以下，进一步优选为5重量％以下，最优选为2重量％以下。
在使用填充剂的情况下，可以替换构成粘合剂层的橡胶类粘合剂和/或液体石蜡而含有。
〔支撑体〕
本发明中使用的支撑体没有特别限定，可以使用通常使用的支撑体。可以列举例如：聚酯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚氯乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚氨酯膜及玻璃纸膜等塑料膜、发泡体、由聚酯纤维、聚乙烯纤维及聚丙烯纤维等形成的无纺布、织布及编织布等布基支撑体、它们的叠层体等。其中，优选为由聚酯形成的材质的支撑体，从伸缩性的观点考虑，优选为无纺布、织布及编织布，从使用性方面考虑，优选为具有透明性的膜。
〔贴剂的制造中使用的粘合剂组合物的制备方法〕
本发明的贴剂可以使用以下说明的粘合剂组合物来制备。粘合剂组合物可以通过混合搅拌粘合剂的成分而制备。即，可以通过混合搅拌(a)利多卡因及其它局部麻醉药、(b)橡胶类粘合剂、(c)液体石蜡，得到粘合剂组合物。混合的顺序例如可以依次投入上述(a)～上述(c)，也可以在预先混合上述(b)和上述(c)后，再混合上述(a)。
从易于均匀混合的观点考虑，优选在混合搅拌时加热。作为加热温度，优选为50℃以上，进一步优选为70℃以上，最优选为90℃以上。为了防止粘合剂组合物的成分的变质、挥发，作为温度的上限，优选为170℃以下，进一步优选为150℃以下。
在上述当中，加热温度优选为40℃以上且170℃以下，进一步优选为70℃以上且170℃以下，特别优选为70℃以上且150℃以下，最优选为90℃以上且150℃以下。
另外，可以在粘合剂成分中进一步添加溶剂，制备粘合剂溶液，供于贴剂的制作。
作为可以用于本发明的溶剂，只要是能够溶解粘合剂成分的溶剂即可，没有特别限定，可以优选使用甲苯、己烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯及N-甲基-2-吡咯烷酮等等有机溶剂。从溶解性、易于干燥的观点考虑，可以优选使用甲苯、己烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，特别优选为甲苯。
在混合搅拌时使用了溶剂的情况下，可以不特别加热而均匀混合，但为了快速均匀混合，也可以加热。作为加热温度，优选为30℃以上，进一步优选为40℃以上。温度过高时，溶剂容易挥发，因此优选为120℃以下，进一步优选为100℃以下，最优选为90℃以下。
在上述当中，加热温度优选为30℃以上且120℃以下，进一步优选为40℃以上且100℃以下，最优选为40℃以上且90℃以下。
〔贴剂的制作方法〕
本发明的贴剂的制作方法可以优选使用在支撑体上涂敷粘合剂层的方法。
作为制作本发明的贴剂的方法，可以采用与粘合胶带相同的方法，可以列举例如：将粘合剂组合物加热熔融而涂敷在支撑体上的热熔融涂敷法、将使粘合剂组合物溶解于有机溶剂而得到的粘合剂溶液涂敷在支撑体上并干燥的溶剂涂敷法等。
另外，作为本发明的贴剂的制作方法，也可以使用在将粘合剂组合物暂时涂敷在剥离纸上后，从剥离纸上剥离，转移至支撑体并使其密合的方法，或者不剥离而将涂敷面转移至支撑体并使其密合的方法。
剥离纸是为了保护粘合剂层而使用的，考虑到易于从粘合剂层上剥离的性质、透气性、透水性及柔软性等，可以根据目的而适当选择。优选使用由聚乙烯、聚丙烯及聚酯等高分子材料形成的膜，为了提高剥离性，可以对膜表面进行有机硅处理或碳氟化合物处理而使用。
在本发明的贴剂中，粘合剂层可以为1层，也可以为2层以上的多层，在多层的情况下，只要至少1层含有利多卡因及其它局部麻醉药的混合物即可。
在本发明的贴剂中，粘合剂层的厚度优选为20μm以上且2000μm以下，进一步优选为50μm以上且1500μm以下，特别优选为100μm以上且1000μm以下，最优选为120μm以上且600μm以下。
〔贴剂的用途〕
本发明的贴剂可以用作经皮吸收制剂。
本发明的贴剂含有利多卡因和其它局部麻醉药，因此可以用作局部麻醉剂。
另外，本发明的贴剂含有利多卡因和其它局部麻醉药，因此可以用作镇痛剂或疼痛治疗剂，可以优选用作神经性疼痛治疗剂，例如可以用作带状疱疹后神经痛治疗剂。
实施例
以下，通过实施例及试验例更具体地对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些例子。需要说明的是，表1至表9中的各成分的数值表示质量份。
(评价方法)皮肤透过性的评价
将脱毛后的雄性Wister系大鼠(5周龄)的腹部提取皮肤置于纵型Franz扩散池(Vidrex公司制造、型号：TP-8s)，将实施例及比较例中制作的贴剂冲裁成直径1.3cm的圆形，并粘贴在Franz扩散池的大鼠皮肤上。作为缓冲液，使用含有5％乙醇的0.01mol/L磷酸缓冲生理盐水(pH 7.2～7.4)，在缓冲液温度32℃下进行了试验。在试验开始后，于1小时后抽取缓冲液的一部分，用HPLC对缓冲液中透过了大鼠皮肤的利多卡因量及丙胺卡因量进行了定量。将利多卡因与丙胺卡因的透过量之和作为药物透过量，相对于使用了现有的利多卡因贴剂(佑德药品工业株式会社制造、品名：YOUPATCH(R)Tape)的情况下的药物透过量，评价了其为多少倍的透过量。
(评价方法)凝聚力
按照以下的观点评价了贴剂的凝聚力。
○：未确认到残胶。
△：凝聚力稍有不足，但为没有问题的范围。
×：确认到残胶、不成形等，凝聚力明显不足。
(评价方法)粘合性
按照以下的观点评价了贴剂的粘合性。
○：与现有的局部麻醉贴剂(利多卡因胶带剂)相比，显示出高粘合性。
△：与现有的局部麻醉贴剂(利多卡因胶带剂)相比，显示出稍低的粘合性。
×：明显剥离。
(实施例1)
在5.40g的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯共聚物的混合物(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-异戊二烯共聚物的重量混合比＝50/50)和8.10g的液体石蜡中加入9.45g的甲苯并混合后，在内温50℃下加热搅拌120分钟，使其完全溶解，冷却至20～30℃。接着，依次添加0.75g的利多卡因和0.75g的丙胺卡因，在该温度下混合搅拌15小时以上，得到了均匀的粘合剂溶液。使用涂布器将粘合剂溶液涂敷于对表面进行了有机硅处理的80μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，在热风烘箱中以60℃干燥120分钟以上，除去甲苯，在形成了干燥后厚度为350～450μm厚的粘合剂层后，将60μm厚的PET膜层压于粘合剂层的表面，制作了目标贴剂(经皮吸收制剂)。将粘合剂的成分及其重量比(％)示于表1。
(实施例2及3)
除了以表1所示的比率混合了利多卡因、丙胺卡因、SIS共聚物、液体石蜡以外，用与实施例1相同的方法制作了贴剂。
(实施例4)
在1.60g的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-异戊二烯共聚物的重量混合比＝50/50)和1.60g的液体石蜡中加入2.24g的甲苯并混合后，在内温50℃下加热搅拌120分钟，使其完全溶解，冷却至20～30℃。接着，依次添加0.40g的增粘剂、0.20g的利多卡因和0.20g的丙胺卡因，在该温度下混合搅拌15小时以上，得到了均匀的粘合剂溶液。使用涂布器将粘合剂溶液涂敷于对表面进行了有机硅处理的80μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，在热风烘箱中以60℃干燥120分钟以上，除去甲苯，在形成了干燥后厚度为350～450μm厚的粘合剂层后，将60μm厚的PET膜层压于粘合剂层的表面，制作了目标贴剂。将粘合剂的成分及其重量比(％)示于表1。
(SIS)
SIS-A：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-异戊二烯共聚物的重量混合比＝80/20
SIS-B：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-异戊二烯共聚物的重量混合比＝50/50
SIS-C：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-异戊二烯共聚物的重量混合比＝22/78
SIS-D：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-异戊二烯共聚物的重量混合比＝88/12
SIS-E：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-异戊二烯共聚物的重量混合比＝74/26
表1
实施例1～4的贴剂均显示出良好的凝聚力及粘合性。而且，实施例1～4的贴剂的皮肤透过性为现有利多卡因胶带剂的皮肤透过性的3.4～8.6倍的极高的结果。
(比较例1～6)
除了以表2所示的比率混合了利多卡因、SIS共聚物、液体石蜡以外，用与实施例1相同的方法制作了贴剂。
表2
在单独将利多卡因、单独将丙胺卡因以药物的形式制剂化的情况下，比较例1～6的贴剂的粘合性低，未达到作为医药品的实用水平。
(比较例7及8)
除了以表3所示的比率混合了利多卡因、丙胺卡因、SIS共聚物、液体石蜡以外，用与实施例4相同的方法制作了贴剂。
表3
对于比较例7及8的贴剂而言，虽然由于增粘剂的添加而使粘合力、凝聚力极其良好，但与实施例1～4相比，药物的皮肤透过性不足。
(比较例9)
对于7.76g的交联型丙烯酸类共聚物(Durotak87-901A、44重量％溶液)，依次添加0.20g的利多卡因和0.20g的丙胺卡因，在室温下混合搅拌15小时，得到了均匀的粘合剂溶液。使用涂布器将粘合剂溶液涂敷于对表面进行了有机硅处理的80μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，在热风烘箱中以60℃干燥120分钟以上，除去甲苯，在形成了干燥后厚度为350～450μm厚的粘合剂层后，将60μm厚的PET膜层压于粘合剂层的表面，制作了目标贴剂。将粘合剂的成分及其重量比(％)示于表4。
表4
对于使用了丙烯酸类粘合基剂的比较例9的贴剂而言，虽然凝聚力及粘合力良好，但与实施例1～4相比，皮肤透过性大幅降低。
(实施例5及6)
除了以表5所示的种类及比率混合了利多卡因、丙胺卡因、SIS共聚物、液体石蜡以外，用与实施例1相同的方法制作了贴剂。
表5
变更了药物浓度的实施例5及6的贴剂显示出实用上没有问题的凝聚力及粘合性，皮肤透过性也足够高。
(实施例7～17)
除了以表6所示的种类及比率混合了利多卡因、丙胺卡因、SIS共聚物、液体石蜡以外，用与实施例1相同的方法制作了贴剂。
表6
变更了液体石蜡与SIS共聚物的比率、SIS共聚物的种类的实施例7～17的贴剂显示出实用上没有问题的凝聚力及粘合性，皮肤透过性也足够高。
(实施例18及19)
除了以表7所示的种类及比率混合了利多卡因、丙胺卡因、SIS共聚物、液体石蜡以外，用与实施例1相同的方法制作了贴剂。
表7
变更了液体石蜡与SIS共聚物的比率、SIS共聚物的种类的实施例18及19的贴剂显示出实用上没有问题的凝聚力及粘合性，皮肤透过性也足够高。
(实施例20及21)
除了以表8所示的种类及比率混合了原料药、SIS共聚物、液体石蜡以外，用与实施例1相同的方法制作了贴剂。
表8
变更了原料药的种类的实施例20及21的贴剂显示出实用上没有问题的凝聚力及粘合性，皮肤透过性也足够高。
(实施例22及23)
除了以表9所示的种类及比率混合了原料药、SIS共聚物、液体石蜡以外，用与实施例1相同的方法制作了贴剂。
表9
变更了原料药的混合比率的实施例22及23的贴剂显示出良好的凝聚力及粘合性，皮肤透过性也足够高。
[关于镇痛或疼痛治疗的效果]
(试验例1)体外大鼠皮肤透过性的评价
将实施例2中制作的贴剂及现有的利多卡因贴剂Lidoderm(帝国制药株式会社制造)冲裁成直径1.3cm的圆形，粘贴在HWY/Slc系雄性无毛大鼠(5周龄)的腹部提取皮肤上。将该皮肤置于垂直型扩散池，用经皮吸收试验自动取样装置(CosMED Pharmaceutical公司制造)开始试验。作为缓冲液，使用0.01mol/L磷酸缓冲生理盐水(pH 7.2～7.4)，缓冲液温度设为32℃。在试验开始后，于3、6、9、12、18、24小时后抽选缓冲液的一部分，用HPLC对缓冲液中透过了大鼠皮肤的利多卡因量及丙胺卡因量进行了定量。将利多卡因与丙胺卡因的透过量之和作为药物透过量，相对于使用了Lidoderm的情况下的药物透过量，评价了其为多少倍的透过量。将累积药物皮肤透过量的测定结果示于图1，将药物皮肤透过速度的测定结果示于图2。
(试验例2)大鼠Chung模型的镇痛作用的评价
使用作为神经性疼痛模型的Chung模型进行了镇痛作用的评价。大鼠Chung模型按照Kim及Chung的方法(Pain 50(3),355-363(1992))制备。具体而言，使用6周龄的Crl：CD(SD)系雄性大鼠(1组8只)，在异氟烷麻醉下使L5及L6脊髓神经露出，用丝线(5-0)牢固结扎其中枢侧。在缝合伤口并饲养1周后，使用动态足底触觉仪(dynamic plantar aesthesiometer)(Ugo Basile公司制造)测定了作为对照制剂的现有的利多卡因贴剂Lidoderm、作为受试物质的实施例2的贴剂的疼痛阈值。贴剂粘贴在左腿足底12小时，测定时间设为制剂刚刚剥离后(0小时)及2小时后。疼痛阈值以各组平均值±标准误差表示，将试验结果示于表10。需要说明的是，在Lidoderm给药组与实施例2给药组的多组间比较中，显著性差异的检验使用Dunnett多重比较检验来进行，以P＜0.05作为具有显著性差异(表10中的＊为P＜0.05)。
表10
实施了镇痛作用的评价的结果表明，在将贴剂粘贴12小时刚刚剥离后及剥离2小时后，与Lidoderm给药组相比，敷用了实施例2的贴剂的组的疼痛阈值显示出显著性高值，而且镇痛作用比Lidoderm保持更长时间。即可知，在带状疱疹后神经痛的治疗中，本发明的贴剂具有比Lidoderm明显更好的治疗效果，而且作为用于治疗浅表性且局部的神经性疼痛的制剂是有用的。