一种治疗高血压的药物应用制剂.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101836963 B (45)授权公告日 2012.03.07 CN 101836963 B *CN101836963B* (21)申请号 200910127579.7 (22)申请日 2009.03.16 A61K 9/20(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61K 31/41(2006.01) A61K 31/4178(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) (73)专利权人 鲁南制药集团股份有限。

2、公司 地址 276005 山东省临沂市红旗路 209 号 (72)发明人 赵志全 (54) 发明名称 一种治疗高血压的药物应用制剂 (57) 摘要 本发明提供了一种治疗高血压的药物组合物 的缓控释制剂， 本缓控释制剂组合物含有特定比 例的左旋氨氯地平和血管紧张素 II 受体阻断剂。 本发明提供的缓控释制剂中， 将沙坦类药物缓控 释后， 和普通制剂相比较， 不仅可增强降压效果， 更为平稳的降压， 还可更为有效的改善患者的胰 岛素抵抗， 更好的防止高血压引起的各种器官损 伤。 (51)Int.Cl. 审查员 张志聪 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书。

3、 14 页 CN 101836963 B1/1 页 2 1. 一种含有血管紧张素 II 受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的药物应用缓释制 剂或控释制剂， 其特征在于， 该缓释制剂或控释制剂中缓释或控释组分的活性成分仅为血 管紧张素 II 受体阻断剂， 且所述制剂中的左旋氨氯地平与血管紧张素 II 受体阻断剂的重 量比为 1:0.2 500。 2. 如权利要求 1 所述的含有血管紧张素 II 受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的 药物应用缓释制剂或控释制剂， 其特征在于， 所述的该缓释制剂或控释制剂中缓释或控释 组分的活性成分血管紧张素 II 受体阻断剂包括氯沙坦、 缬沙坦、 替米沙坦、 坎地。

4、沙坦、 他索 沙坦、 依普罗沙坦、 厄贝沙坦、 奥美沙坦或其可药用盐。 3. 如权利要求 1 所述的含有血管紧张素 II 受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的 药物应用缓释制剂或控释制剂， 其特征在于， 所述的左旋氨氯地平包括其苯磺酸盐、 马来酸 盐、 酒石酸盐、 硫酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 氢溴酸盐。 4. 如权利要求 1 所述的含有血管紧张素 II 受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的 药物应用缓释制剂或控释制剂， 其特征在于， 所述的左旋氨氯地平与该缓释制剂或控释制 剂中缓释或控释组分的活性成分血管紧张素 II 受体阻断剂的重量比为 1:1 500。 5. 如权利要求 1-4 任一所述。

5、的含有血管紧张素 II 受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高 血压的药物应用缓释制剂或控释制剂， 其特征在于， 所述的缓释制剂或控释制剂是缓释片、 控释片、 缓释胶囊或控释胶囊。 6. 如权利要求 5 所述的含有血管紧张素 II 受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的 药物应用缓释制剂或控释制剂， 其特征在于， 所述的控释片是渗透泵控释片。 权 利 要 求 书 CN 101836963 B1/14 页 3 一种治疗高血压的药物应用制剂 技术领域 ： 0001 本发明属于医药制剂领域， 涉及含有两种药物活性成分的治疗高血压的药物应用 制剂， 特别涉及一种含有血管紧张素 II 受体阻断剂和左旋氨氯地平的药。

6、物应用制剂。 背景技术 0002 高血压是最常见的心血管疾病， 已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国 卫生部门统计资料显示， 到2006年底， 我国高血压病患者人群已达到1.6亿人， 且每年新增 病人 300 万以上。 0003 高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症， 一经确诊， 即需终身用药。 随着 现代医学的不断发展， 高血压治疗的理念也在不断的发展变化， 对于高血压的治疗不仅仅 局限在降压治疗上。国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应 用。 根据美国预防、 检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告， 这些抗高血压的小剂量 固定的复方制剂不仅可作为二线药物，。

7、 也可作为一线药物用于高血压的治疗， 尤其是患者 同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国 2004 年修订的 2004 年中国高血压防 治指南 ( 实用本 ) 认为， 采用固定配比复方， 其优点是方便， 有利于提高患者的依从性。 0004 中国专利 CN1312715、 CN1733307 公开了一种治疗或预防糖尿病、 高血压伴随糖尿 病、 糖尿病肾病的药物组合物， 包含缬沙坦和钙通道阻断剂， 然而该发明仅仅提及用现有技 术将这种药物组合物制成片剂、 胶囊、 栓剂。 0005 中国专利 CN1883478 公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物， 包含左旋 氨氯地平和氯沙坦、 厄贝沙。

8、坦、 缬沙坦、 依普罗沙坦、 坎地沙坦或他索沙坦中的一种， 并公开 了该药物组合物可以制成片剂、 颗粒剂、 胶囊、 注射剂、 缓释剂， 然而并没有公开缓释制剂， 更没有公开沙坦类药物制备成缓释制剂的必要性和缓释剂制备的具体技术方案。 发明内容 0006 本发明的目的在于通过一系列科学的处方设计， 提供一种治疗高血压的药物组合 物的缓控释制剂， 从而达到更加平稳的降压效果， 能够更好的预防高血压患者的各种并发 症。 0007 本缓控释制剂组合物含有特定比例的血管紧张素 II 受体阻断剂和左旋氨氯 地平， 其中血管紧张素 II 受体阻断剂包括氯沙坦 (Losartan)、 缬沙坦 (Valsart。

9、n)、 替 米沙坦 (Telmisartan)、 坎地沙坦 (Candesartan)、 他索沙坦 (tasosartan)、 依普罗沙坦 (Eprosartan)、 厄贝沙坦 (Irbesartan)、 奥美沙坦 (Olmesartan) 或其可药用盐。左旋氨氯 地平包括其苯磺酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 天冬酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 氢 溴酸盐。左旋氨氯地平与血管紧张素 II 受体阻断剂的重量比为 1 0.2 500， 优选的重 量比是 1 1 500。 0008 本发明涉及的药物组合物是通过如下技术方案制备成缓控释制剂的 ： 0009 1)血管紧张素II受体阻断剂。

10、作为缓释部分， 左旋氨氯地平作为普通释放部分。 具 说 明 书 CN 101836963 B2/14 页 4 体地 ： 0010 将血管紧张素 II 受体阻断剂设计缓释片处方 ； 左旋氨氯地平设计普通片处方， 然 后研制双层片， 即得。 0011 或将血管紧张素 II 受体阻断剂设计缓释胶囊微丸处方 ； 左旋氨氯地平设计普通 微丸处方， 分别制成缓释微丸和普通微丸， 将微丸混合均匀后装填胶囊壳， 即得。 0012 2)血管紧张素II受体阻断剂作为控释部分， 左旋氨氯地平作为普通释放部分。 具 体地 ： 0013 将血管紧张素 II 受体阻断剂设计控释片处方 ； 左旋氨氯地平设计普通片处方， 然。

11、 后研制双层片， 即得。 0014 或将血管紧张素 II 受体阻断剂设计控释胶囊微丸处方 ； 左旋氨氯地平设计普通 微丸处方， 分别制成控释微丸和普通微丸， 将微丸混合均匀后装填胶囊壳， 即得。 0015 主要处方组成 0016 控释部分 0017 丸芯处方 0018 空白丸芯 0019 血管紧张素 II 受体阻断剂 0020 稀释剂 0021 润滑剂 0022 黏合剂 0023 包衣处方 0024 含药微丸 0025 包衣辅料 0026 普通微丸部分 0027 左旋氨氯地平 0028 稀释剂 0029 黏合剂 0030 将血管紧张素 II 受体阻断剂以及辅料粉碎， 加入润滑剂混合均匀， 过 。

12、200 目筛。 将空白丸芯加入包衣机中， 调节风速、 转速以及温度等机器参数， 使之处于恰当的状态， 后 将黏合剂缓慢均匀喷入， 待丸芯润湿后， 将混粉均匀加入分布空白丸芯上。 然后经干燥后过 筛， 即得微丸。 0031 然后将所得的微丸加入到包衣机中， 调节风速、 转速以及温度等机器参数， 使之处 于恰当的状态， 将包衣辅料均匀加入， 干燥， 即得控释微丸。 0032 普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备， 然后将处方量的两种微丸混合均匀， 装填胶 囊壳， 即得。 0033 本发明组合物的优势体现在下列几个方面 ： 0034 (1) 在治疗过程中， 合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果。

13、， 同时 照顾到高血压发病机制中的不同环节， 使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制， 更有利 于高血压靶器官结构和功能的保护， 进一步降低心血管事件的发生率。 0035 (2) 由于在组成固定复方时， 各单药的剂量均有减少， 因而药物副作用的发生率降 说 明 书 CN 101836963 B3/14 页 5 低 ； 关于治疗费用， 由于所用药物剂量比单独使用时降低， 且生产和包装成本降低， 因此， 治 疗费用不仅不会增加， 反而会有下降， 使得治疗的效益 / 费用比有明显提高。因此患者的治 疗依从性大大增加， 生活质量也就明显改善。 0036 (3)每日服用一次。 用本发明所制备的药物组合物缓。

14、控释制剂， 只需每天清晨醒后 服用 1 次， 可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化， 使血压处于比较平衡状态。对于患者 来说， 解决了高血压患者服用降压药物后24小时血压不平稳的问题， 可以实现24小时平稳 降压的目的。 0037 (4) 克服了现有技术的偏见。现在在临床上使用的沙坦类药物， 例如氯沙坦、 缬沙 坦、 替米沙坦、 坎地沙坦、 他索沙坦、 依普罗沙坦、 厄贝沙坦、 奥美沙坦等， 均是每天一次给药 的， 然而， 本发明通过一系列药效学试验发现， 缓控释制剂不仅在降压效果上比普通片剂和 胶囊效果更好， 而且在改善高血压大鼠的胰岛素抵抗和糖耐量， 抑制高血压大鼠应激后血 液中白细胞动员。

15、和中性粒细胞的升高， 这表明， 沙坦类药物制作成缓控释制剂以后， 可以更 好的预防高血压患者各种心脑血管疾病的发生。 0038 (5) 由于本发明提供的缓控释制剂能保证患者有一个平稳的血药浓度， 从而保证 患者的血压在 24h 内保持比较平稳， 降低卒中导致的死亡率。 0039 该复方制剂如能应用于临床， 可增加高血压病人的用药选择范围， 简化治疗方法， 增加患者的治疗依从性， 提高我国高血压病人的血压控制率， 降低高血压时也降低卒中导 致的死亡率。 0040 具体实施例 0041 在以下各实施例中， 血管紧张素 II 受体阻断剂以游离酸计， 左旋氨氯地平以游离 碱计。 0042 实施例 1 。

16、缓释片的制备 0043 缓释部分 0044 氯沙坦 50g 0045 羟丙基甲基纤维素 8g 0046 乳糖 12g 0047 80乙醇溶液 适量 0048 普通部分 0049 苯磺酸左旋氨氯地平 5g 0050 微晶纤维素 15g 0051 糊精 3g 0052 3 PVPk30 的 70的乙醇溶液 适量 0053 硬脂酸镁 0.6g 0054 制备工艺 ： 0055 先将苯磺酸左旋氨氯地平、 氯沙坦过 100 目筛 ； 羟丙基甲基纤维素、 微晶纤维素、 乳糖、 糊精过 80 目筛。 0056 按处方量称取氯沙坦、 羟丙基甲基纤维素及乳糖， 将其混匀， 加 80乙醇溶液制软 材， 过 18 。

17、目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥， 干颗粒经 16 目筛整粒， 加硬脂酸镁， 混匀。 0057 按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、 微晶纤维素及糊精， 将其混匀， 加 3 PVPk30 说 明 书 CN 101836963 B4/14 页 6 的 70的乙醇溶液制软材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥， 干颗粒经 16 目筛整 粒， 加硬脂酸镁， 混匀， 双层压片机压片， 即得。 0058 实施例 2 缓释片的制备 0059 缓释部分 0060 缬沙坦 250g 0061 羟丙基甲基纤维素 8g 0062 乳糖 12g 0063 80乙醇溶液 适量 0064 普通部分 006。

18、5 苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g 0066 微晶纤维素 15g 0067 淀粉 3g 0068 3 PVPk30 的 70的乙醇溶液 适量 0069 硬脂酸镁 0.5g 0070 制备工艺 ： 0071 先将苯磺酸左旋氨氯地平、 缬沙坦过 100 目筛 ； 羟丙基甲基纤维素、 微晶纤维素、 乳糖、 淀粉过 80 目筛。 0072 按处方量称取缬沙坦、 羟丙基甲基纤维素及乳糖， 将其混匀， 加 80乙醇溶液制软 材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥， 干颗粒经 16 目筛整粒， 加硬脂酸镁， 混匀。 0073 按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、 微晶纤维素及淀粉， 将其混匀， 加 。

19、3 PVPk30 的 70的乙醇溶液制软材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥， 干颗粒经 16 目筛整 粒， 加硬脂酸镁， 混匀， 双层压片机压片， 即得。 0074 实施例 3 缓释片的制备 0075 缓释部分 0076 坎地沙坦 100g 0077 羟丙基甲基纤维素 750g 0078 乳糖 120g 0079 80乙醇溶液 适量 0080 普通部分 0081 苯磺酸左旋氨氯地平 5g 0082 微晶纤维素 450g 0083 淀粉 300g 0084 3 PVPk30 的 70的乙醇溶液 适量 0085 硬脂酸镁 5g 0086 制备工艺 ： 0087 先将苯磺酸左旋氨氯。

20、地平、 坎地沙坦酯过 100 目筛 ； 羟丙基甲基纤维素、 微晶纤维 素、 乳糖、 淀粉过 80 目筛。 0088 按处方量称取坎地沙坦酯、 羟丙基甲基纤维素及乳糖， 将主药苯磺酸左旋氨氯地 平采用等量递增法和辅料混匀， 加 80乙醇溶液制软材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 说 明 书 CN 101836963 B5/14 页 7 60干燥， 干颗粒经 16 目筛整粒， 加硬脂酸镁， 混匀。 0089 按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、 微晶纤维素及淀粉， 将其混匀， 加 3 PVPk30 的 70的乙醇溶液制软材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥， 干颗粒经 16 目。

21、筛整 粒， 加硬脂酸镁， 混匀， 双层压片机压片， 即得。 0090 实施例 4 缓释片的制备 0091 缓释部分 0092 依普罗沙坦 125g 0093 羟丙基甲基纤维素 35g 0094 乳糖 12g 0095 80乙醇溶液 适量 0096 普通部分 0097 马来酸左旋氨氯地平 5g 0098 微晶纤维素 45g 0099 淀粉 9g 0100 3 PVPk30 的 70的乙醇溶液 适量 0101 硬脂酸镁 1g 0102 制备工艺 ： 0103 先将马来酸左旋氨氯地平、 依普罗沙坦过 100 目筛 ； 羟丙基甲基纤维素、 微晶纤维 素、 乳糖、 淀粉过 80 目筛。 0104 按处方。

22、量称取依普罗沙坦、 羟丙基甲基纤维素及乳糖， 将其混匀， 加 80乙醇溶液 制软材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥， 干颗粒经 16 目筛整粒， 加硬脂酸镁， 混 匀。 0105 按处方量称马来酸左旋氨氯地平、 微晶纤维素及淀粉， 将其混匀， 加 3 PVPk30 的 70的乙醇溶液制软材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥， 干颗粒经 16 目筛整粒， 加硬脂酸镁， 混匀， 双层压片机压片， 即得。 0106 实施例 5 缓释胶囊的制备 0107 缓释部分 0108 厄贝沙坦 80g 0109 微晶纤维素 16g 0110 乙基纤维素 15g 0111 羟丙甲。

23、纤维素 13g 0112 60乙醇 适量 0113 普通部分 0114 酒石酸左旋氨氯地平 5g 0115 微晶纤维素 95g 0116 乳糖 60g 0117 25乙醇 适量 0118 制备工艺 ： 0119 采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将厄贝沙坦与辅料粉碎， 过 100 目筛。称 说 明 书 CN 101836963 B6/14 页 8 取处方量厄贝沙坦及乙基纤维素、 羟丙甲纤维素， 混合均匀， 加 60乙醇适量制成软材， 经 挤出筛板 ( 孔径 0.8mm) 挤成直径相当的细条状， 然后使条状物料进滚圆机滚圆后， 取出微 丸， 于 50 60烘干 3h 左右， 使水分含量控制在 1。

24、 3。 0120 同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将酒石酸左旋氨氯地平与微晶纤维 素、 乳糖粉碎， 过 100 目筛。称取处方量酒石酸左旋氨氯地平及微晶纤维素、 乳糖， 混合均 匀， 加 25乙醇适量制成软材， 经挤出筛板 ( 孔径 0.8mm) 挤成直径相当的细条状， 然后使 条状物料进滚圆机滚圆后， 取出微丸， 于 50 60烘干 3h 左右， 使水分含量控制在 1 3。 0121 然后取1824目的缓释微丸和普通微丸混合均匀， 确定胶囊的装量， 用充填机进 行胶囊充填， 即得。 0122 实施例 6 缓释胶囊的制备 0123 缓释部分 0124 氯沙坦 100g 0125 微晶纤维。

25、素 20g 0126 乙基纤维素 18g 0127 羟丙甲纤维素 14g 0128 60乙醇 适量 0129 普通部分 0130 硫酸左旋氨氯地平 5g 0131 微晶纤维素 105g 0132 乳糖 50g 0133 25乙醇 适量 0134 制备工艺 ： 0135 采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将氯沙坦与辅料粉碎， 过 100 目筛。称取 处方量氯沙坦及乙基纤维素、 羟丙甲纤维素， 混合均匀， 加 60乙醇适量制成软材， 经挤出 筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状， 然后使条状物料进滚圆机滚圆后， 取出微丸， 于 50 60烘干 3h 左右， 使水分含量控制在 1 3。 013。

26、6 同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将硫酸左旋氨氯地平与微晶纤维素、 乳糖粉碎， 过 100 目筛。称取处方量硫酸左旋氨氯地平及微晶纤维素、 乳糖， 混合均匀， 加 25乙醇适量制成软材， 经挤出筛板 ( 孔径 0.8mm) 挤成直径相当的细条状， 然后使条状物 料进滚圆机滚圆后， 取出微丸， 于 50 60烘干 3h 左右， 使水分含量控制在 1 3。 0137 然后取1824目的缓释微丸和普通微丸混合均匀， 确定胶囊的装量， 用充填机进 行胶囊充填， 即得。 0138 实施例 7 缓释片的制备 0139 缓释部分 0140 替米沙坦 40g 0141 羟丙基甲基纤维素 8g 0142。

27、 乳糖 12g 0143 80乙醇溶液 适量 说 明 书 CN 101836963 B7/14 页 9 0144 普通部分 0145 马来酸左旋氨氯地平 5g 0146 微晶纤维素 20g 0147 淀粉 35g 0148 3 PVPk30 的 70的乙醇溶液 适量 0149 硬脂酸镁 1g 0150 制备工艺 ： 0151 先将马来酸酸左旋氨氯地平、 替米沙坦过 100 目筛 ； 羟丙基甲基纤维素、 微晶纤维 素、 乳糖、 淀粉过 80 目筛。 0152 按处方量称取替米沙坦、 羟丙基甲基纤维素及乳糖， 将其混匀， 加 80乙醇溶液制 软材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥，。

28、 干颗粒经 16 目筛整粒， 加硬脂酸镁， 混匀。 0153 按处方量称取马来酸左旋氨氯地平、 微晶纤维素及淀粉， 将其混匀， 加 3 PVPk30 的 70的乙醇溶液制软材， 过 18 目筛制粒， 湿颗粒在 50 60干燥， 干颗粒经 16 目筛整 粒， 加硬脂酸镁， 混匀， 双层压片机压片， 即得。 0154 实施例 8 缓释胶囊的制备 0155 缓释部分 0156 奥美沙坦酯 5g 0157 微晶纤维素 20g 0158 乙基纤维素 18g 0159 羟丙甲纤维素 14g 0160 60乙醇 适量 0161 普通部分 0162 甲酸左旋氨氯地平 5g 0163 微晶纤维素 35g 016。

29、4 乳糖 20g 0165 25乙醇 适量 0166 制备工艺 ： 0167 采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。 先将奥美沙坦酯与辅料粉碎， 过100目筛。 称 取处方量奥美沙坦酯及乙基纤维素、 羟丙甲纤维素， 混合均匀， 加 60乙醇适量制成软材， 经挤出筛板 ( 孔径 0.8mm) 挤成直径相当的细条状， 然后使条状物料进滚圆机滚圆后， 取出 微丸， 于 50 60烘干 3h 左右， 使水分含量控制在 1 3。 0168 同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将甲酸左旋氨氯地平与微晶纤维素、 乳糖粉碎， 过 100 目筛。称取处方量甲酸左旋氨氯地平及微晶纤维素、 乳糖， 混合均匀， 加 25。

30、乙醇适量制成软材， 经挤出筛板 ( 孔径 0.8mm) 挤成直径相当的细条状， 然后使条状物 料进滚圆机滚圆后， 取出微丸， 于 50 60烘干 3h 左右， 使水分含量控制在 1 3。 0169 然后取1824目的缓释微丸和普通微丸混合均匀， 确定胶囊的装量， 用充填机进 行胶囊充填， 即得。 0170 实施例 9 缓释胶囊的制备 0171 缓释部分 说 明 书 CN 101836963 B8/14 页 10 0172 他索沙坦 200g 0173 微晶纤维素 20g 0174 乙基纤维素 18g 0175 羟丙甲纤维素 14g 0176 60乙醇 适量 0177 普通部分 0178 氢溴酸。

31、左旋氨氯地平 5g 0179 微晶纤维素 110g 0180 乳糖 55g 0181 25乙醇 适量 0182 制备工艺 ： 0183 采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将他索沙坦与辅料粉碎， 过 100 目筛。称 取处方他索沙坦及乙基纤维素、 羟丙甲纤维素， 混合均匀， 加 60乙醇适量制成软材， 经挤 出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状， 然后使条状物料进滚圆机滚圆后， 取出微丸， 于 50 60烘干 3h 左右， 使水分含量控制在 1 3。 0184 同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。将氢溴酸左旋氨氯地平与微晶纤维素、 乳糖粉碎， 过 100 目筛。称取处方量氢溴酸左旋氨氯地。

32、平及微晶纤维素、 乳糖， 混合均匀， 加 25乙醇适量制成软材， 经挤出筛板 ( 孔径 0.8mm) 挤成直径相当的细条状， 然后使条状物 料进滚圆机滚圆后， 取出微丸， 于 50 60烘干 3h 左右， 使水分含量控制在 1 3。 0185 然后取1824目的缓释微丸和普通微丸混合均匀， 确定胶囊的装量， 用充填机进 行胶囊充填， 即得。 0186 实施例 10 控释胶囊的制备 0187 控释部分 0188 丸芯处方 0189 空白丸芯 15g 0190 氯沙坦 50g 0191 淀粉 3g 0192 乳糖 2.5g 0193 25糖浆 适量 0194 包衣处方 0195 含药微丸 25g 。

33、0196 丙烯酸树脂 0.6g 0197 聚乙二醇 0.2g 0198 80乙醇溶液 20g 0199 滑石粉 0.3g 0200 普通微丸部分 0201 苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g 0202 微晶纤维素 50g 0203 乳糖 10g 说 明 书 CN 101836963 B9/14 页 11 0204 25乙醇溶液 适量 0205 制备工艺 ： 0206 将氯沙坦钾、 淀粉、 乳糖粉碎， 混合均匀， 过 100 目筛。将空白丸芯加入包衣机中， 调节风速、 转速以及温度等机器参数， 使之处于恰当的状态， 后将 25糖浆缓慢均匀喷入， 待丸芯润湿后， 将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥。

34、后过筛， 即得微丸。 0207 然后将丙烯酸树脂、 聚乙二醇用 80乙醇溶液溶解， 将所得的微丸加入到包衣机 中， 调节风速、 转速以及温度等机器参数， 使之处于恰当的状态， 将包衣液体均匀加入， 干 燥， 即得控释微丸。 0208 普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备， 然后将处方量的两种微丸混合均匀， 装填胶 囊壳， 即得。 0209 实施例 11 控释胶囊的制备 0210 控释部分 0211 丸芯处方 0212 空白丸芯 15g 0213 缬沙坦 250g 0214 微晶纤维素 3g 0215 乳糖 2.5g 0216 2.5 PVP 适量 0217 包衣处方 0218 含药微丸 25g 02。

35、19 丙烯酸树脂 0.3g 0220 羟丙基甲基纤维素 0.3g 0221 聚乙二醇 0.2g 0222 80乙醇溶液 20g 0223 滑石粉 0.3g 0224 普通微丸部分 0225 苯磺酸左旋氨氯地平 0.5g 0226 微晶纤维素 100g 0227 乳糖 15g 0228 25乙醇溶液 适量 0229 制备工艺 ： 0230 将缬沙坦、 微晶纤维素、 乳糖粉碎， 混合均匀， 过 100 目筛。将空白丸芯加入包衣机 中， 调节风速、 转速以及温度等机器参数， 使之处于恰当的状态， 后将 25糖浆缓慢均匀喷 入， 待丸芯润湿后， 将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛， 即得微。

36、丸。 0231 然后将丙烯酸树脂、 羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇用 80乙醇溶液溶解， 将所得的 微丸加入到包衣机中， 调节风速、 转速以及温度等机器参数， 使之处于恰当的状态， 将包衣 液体均匀加入， 干燥， 即得控释微丸。 0232 普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备， 然后将处方量的两种微丸混合均匀， 装填胶 囊壳， 即得。 说 明 书 CN 101836963 B10/14 页 12 0233 实施例 12 控释胶囊的制备 0234 控释部分 0235 丸芯处方 0236 空白丸芯 15g 0237 替米沙坦 50g 0238 微晶纤维素 3g 0239 乳糖 2.5g 0240 2.5 。

37、PVP 适量 0241 包衣处方 0242 含药微丸 25g 0243 丙烯酸树脂 0.3g 0244 羟丙基甲基纤维素 0.3g 0245 聚乙二醇 0.2g 0246 80乙醇溶液 20g 0247 滑石粉 0.3g 0248 普通微丸部分 0249 苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g 0250 微晶纤维素 60g 0251 乳糖 10g 0252 25乙醇溶液 适量 0253 制备工艺 ： 0254 将替米沙坦、 微晶纤维素、 乳糖粉碎， 混合均匀， 过 100 目筛。将空白丸芯加入包衣 机中， 调节风速、 转速以及温度等机器参数， 使之处于恰当的状态， 后将 25糖浆缓慢均匀 喷入， 待丸芯。

38、润湿后， 将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛， 即得微丸。 0255 然后将丙烯酸树脂、 羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇用 80乙醇溶液溶解， 将所得的 微丸加入到包衣机中， 调节风速、 转速以及温度等机器参数， 使之处于恰当的状态， 将包衣 液体均匀加入， 干燥， 即得控释微丸。 0256 普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸， 然后将处方量的两种微丸混合均 匀， 装填胶囊壳， 即得。 0257 实施例 13 渗透泵片的制备 0258 片芯组成 ： 0259 氯沙坦 100g 0260 NaCl 55g 0261 PVPk30 2g 0262 硬脂酸镁 3g 0263 包衣膜组成。

39、 ： 0264 醋酸纤维素 7g 0265 聚乙二醇 4000 2.0g 0266 邻苯二甲酸二乙酯 1g 说 明 书 CN 101836963 B11/14 页 13 0267 速释药物层组成 ： 0268 苯磺酸左旋氨氯地平 5g 0269 HPMC 9g 0270 滑石粉 1.0g 0271 隔离薄膜衣层 ： 0272 欧巴代 II 0273 制备工艺 ： 0274 (1) 片芯制备取氯化钠粉碎， 过 100 目筛， 与氯沙坦混合均匀， 以含 8 PVPk30 的 70乙醇溶液为润湿剂， 制软材， 过 20 目筛制粒， 45烘干 2h， 整粒， 加入硬脂酸镁， 混匀， 压片， 采用常规压。

40、片技术压制 1000 片。 0275 (2) 片芯包衣 ： 取醋酸纤维素， 加丙酮 280ml， 搅拌使溶解 ； 另取聚乙二醇置 500ml 的量瓶中， 加 20ml 水使其溶解后再加 100ml 乙醇， 混合均匀， 加入到上述 280ml 醋酸纤维素 丙酮溶液中， 边加边搅拌， 使聚乙二醇全部溶解， 加入邻苯二甲酸二乙酯摇匀， 制得包衣液。 将上述制得的片芯置包衣机中， 通热风， 保持温度在 35 45之间， 喷入半透膜包衣液。 平均包衣增重 5， 包衣完成后， 放置于 40的环境中热处理 12h， 并挥干残留溶剂， 采用激 光打孔机对制得的渗透泵片进行单面打孔， 释药孔数为 1， 孔径为 。

41、0.5mm。将打好孔的渗透 泵片进行速释药物层包衣， 将上述制得的渗透泵片置包衣机中， 通热风， 保持温度在 35 45之间， 喷入速释药物层包衣液。 按苯磺酸左旋氨氯地平含量计算包衣增重， 再以相同的 操作包隔离衣层， 平均增重 2即得。 0276 实施例 14 左旋氨氯地平沙坦缓释制剂复方对 SHR 大鼠血压的影响 0277 1. 分组 0278 10周龄原发性高血压大鼠(SHR)共130只， 随机分为模型组、 左旋氨氯地平氯沙坦 普通制剂组 ( 氨氯普组 )、 左旋氨氯地平氯沙坦缓释制剂组 ( 氨氯缓组 )、 左旋氨氯地平厄 贝沙坦普通制剂组 ( 氨厄普组 )、 左旋氨氯地平厄贝沙坦缓释。

42、制剂组 ( 氨厄缓组 )、 左旋氨 氯地平奥美沙坦普通制剂组 ( 氨奥普组 )、 左旋氨氯地平奥美沙坦缓释制剂组 ( 氨奥缓组 ) 0279 2 给药方法 0280 将左旋氨氯地平、 氯沙坦、 厄贝沙坦、 奥美沙坦用适量羧甲基纤维素配成溶液或者 混悬液， 各组大鼠均灌胃给药 ( 按 5ml/kg 灌胃给药 )， 持续 6 周， 剂量分别如下 ： 0281 模型组 ： 同体积和浓度的羧甲基纤维素溶液 ； 3 次 / 天 ； 0282 氨氯普组 ： 0.25mg/(kg.d) 左旋氨氯地平 +5mg/(kg.d) 氯沙坦 ； 下午一次性给药， 早晚给同体积纯化水 ； 0283 氨氯缓组 ： 将0.。

43、25mg/(kg.d)左旋氨氯地平(下午一次性给药)+5mg/(kg.d)氯沙 坦 ( 分三次给药， 用来模拟缓释给药 ) ； 0284 氨厄普组 ： 0.25mg/(kg.d) 左旋氨氯地平 +75mg/(kg.d) 厄贝沙坦 ； 下午一次性给 药， 早晚给同体积纯化水 ； 0285 氨厄缓组 ： 将 0.25mg/(kg.d) 左旋氨氯地平 ( 下午一次性给药 )+75mg/(kg.d) 厄 贝沙坦 ( 分三次给药， 用来模拟缓释给药 ) ； 0286 氨奥普组 ： 0.25mg/(kg.d) 左旋氨氯地平 +40mg/(kg.d) 奥美沙坦 ； 下午一次性给 药， 早晚给同体积纯化水 ；。

44、 说 明 书 CN 101836963 B12/14 页 14 0287 氨奥缓组 ： 将 0.25mg/(kg.d) 左旋氨氯地平 ( 下午一次性给药 )+40mg/(kg.d) 奥 美沙坦 ( 分三次给药， 用来模拟缓释给药 ) ； 0288 每天灌胃 3 次， 早上 6:00， 下午 14:00， 晚上 22:00 给药， 灌胃的药物以左旋氨氯地 平、 沙坦计。 0289 3 检测指标 0290 3.1 高血压复方对 SHR 大鼠血压的影响 0291 给药开始后第 1 周、 2 周、 6 周分别进行一次尾动脉收缩压测定， 实验数据用 Excel 系统进行统计学分析。 0292 由表 1 。

45、可以看出， 自给药 1 周起， 氨氯缓组、 氨厄缓组、 氨奥缓组与模型组相比具 有显著性差异或极显著性差异， 这说明复方左旋氨氯地平沙坦缓释给药具有很好的降压作 用 ； 在给药达到 6 周时， 氨氯缓组、 氨厄缓组、 氨奥缓组与各自相应的普通制剂组相比， 已经 具有显著性差异， 这说明复方缓释给药优于普通给药的效果， 氨氯缓组与氨厄缓组、 氨奥缓 组比较， 虽没显著性差异， 但氨氯缓组降压效果表现出更好的趋势。 0293 表1左旋氨氯地平与沙坦类药物速释和缓控释制剂对SHR大鼠血压的影响(mmHg) 0294 0295 与模型组比较， #p 0.05，#p 0.01 0296 与氨氯普组比较， *p 0.05 。