技术领域
本发明涉及一种类β-胡萝卜素微囊及其制备方法，它属药品、保健品领域。
背景技术
类β-胡萝卜素包括两类化合物，一类为胡萝卜素和黄体素，胡萝卜素包括β -胡萝卜素和蕃茄红素，黄体素包括叶黄素、虾青素、玉米黄质。类胡萝卜素广泛 存在于自然界中，是很多生物的颜色组成成分，近年研究发现，类胡萝卜素对 人体具有重要生理功能。如β-胡萝卜素是VA的前体物质，可以在人体内转化 为VA。叶黄素和玉米黄质在保护视力、预防心血管疾病和癌症及增强免疫力方 面具有独特的生理功能。蕃茄红素和虾青素在阻止自由基对生物膜的侵害、淬 灭单线态氧和捕获活性氧自由基具有较强抗氧化作用。
类β-胡萝卜素是一类脂溶性物质，难溶于水，化学、物理性质不稳定，其中 蕃茄红素、叶黄素、玉米黄质、虾青素尤其不稳定，对光、热、空气较为敏感， 尤以光影响最大，极大限制了其应用。另外，由于其难溶于水，所以在水中很 难分散，着色能力较差。因此，对其稳定性和水分散能力的研究成为类β-胡萝 卜素研究的重点。目前，已有较多类β-胡萝卜素稳定性及分散性研究文献及专 利报导，采用的方法较多，其中已证明有效的包括：微囊法、包合法、避光包 装、加抗氧剂等。主要文献有：中国新药杂志2004年13卷第5期，蕃茄红素 微囊制备及稳定性考察；干燥技术与设备杂志，2005年第3卷第1期，喷雾干 燥制蕃茄红素微胶囊；食品与生物技术学报，2005年24卷第5期，蕃茄红素水 溶性包合物的研究；专利包括，中国专利CN1252238A，稳定的含有结晶度大 于20％的蕃茄红素的粉状蕃茄红素制剂，中国专利CN1653949A，乳化蕃茄红 素及其制备方法，日本公开特许8-259829，水溶性蕃茄红素制备方法，中国专 利CN00806761.9，叶黄素的稳定水分散体和稳定的水可分散粉末及其制备和应 用，以上专利均不涉及本专利内容。
上述专利和文献及本专利未列举的文献中，采用单凝聚或复凝聚法或喷雾 干燥法制备微囊需采用交联固化剂或有机溶媒，溶解度较小，而采用二相乳化 喷雾干燥法的，由于有机溶媒对类β-胡萝卜素溶解有限，所以采用加有机溶剂 做为油相的这种方法制备较高含量的二相乳剂具有较大困难，最终产物含药量 较低，或溶解不完全。其中BASF公司的二份专利采用保护胶体法，也是一种 微囊的方法，但也需采用有机溶剂，使用异丙醇并需要在170℃高温情况下，进 行均质等操作，对设备要求较高，有一定风险，并可能存在溶媒残留。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供了一种对光、热、空气稳定的可水溶或 分散的类β-胡萝卜素微囊及其制备方法，该微囊制剂对类β-胡萝卜素具有较好 保护作用，可以屏蔽光、空气，同时具有很好的水溶性，可提高类β-胡萝卜素 生物利用度，并可具有一定速释或缓释作用。
类β-胡萝卜素是一种脂溶性物质，均具有较高的熔点，如番茄红素170℃， 玉米黄质208℃，虾青素170℃，叶黄素196℃，当加入一种较低熔点脂质物质 时，可能形成一种新的低溶点共熔物或固溶体，可以形成低于100℃的共溶混和 物或固溶体。这样以新形成的这种含类β-胡萝卜素脂质固溶体为油相，在高于 共溶点的温度下，同水相制备乳化液，满足喷雾干燥法制备微囊的条件，同时 保证类β-胡萝卜素以分子态分散。在水相中，可以溶解一些具有保护性物质的 囊材，乳化完全后，可以经过喷雾干燥或冷冻干燥得到成品微囊。
可供选择的脂质物质熔点应低于100℃，主要选择C8-C30的可食用的脂肪酸 和脂肪酸甘油酯及脂肪醇类等，水相中囊材选择水溶性明胶，鱼胶，阿拉伯胶， 黄原胶，酪蛋白，聚合物，糖类等。
为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的，类β-胡萝卜 素微囊，由下述原料按重量比组成：
类β-胡萝卜素∶脂质物质∶囊材∶乳化剂∶水＝1∶1-20∶1-20∶1-10∶80-100
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按优选重量比组成，类β-胡萝卜 素∶脂质物质∶囊材∶乳化剂∶水＝1∶3-10∶5-10∶4-8∶80-90。
所述的类β-胡萝卜素是番茄红素、叶黄素、玉米黄质、虾青素中的一种或 他们的混和物。
所述的脂质物质是C8-C30的脂肪酸类、C8-C30脂肪酸甘油脂类、C8-C30脂肪 醇类中的一种或他们的混合物。
所述的脂质物质优选C12-C22的脂肪酸甘油脂，特别优选熔点在30-90℃的。
所述的C8-C30脂肪酸类包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，为硬脂酸、棕榈 酸、山嵛酸、花生酸中的一种或他们的混合物；C8-C30脂肪酸甘油脂为单甘脂、 三硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、三肉豆 蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、混和酸甘油酯、脂肪酸聚甘油酯中的一种或他 们的混合物；C8-C30脂肪醇为十六醇、十八醇、鲸腊醇、乳腊中的一种或他们 的混合物。
所述的囊材是明胶、阿拉伯胶、黄原胶，鱼胶、酪蛋白、果胶、蔗糖、葡 萄糖、果糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、高分子聚合 物中的一种或他们的混合物。
所述的聚和物为甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、伯洛沙姆中的一种或 他们的混合物。
所述的乳化剂可是磷脂、吐温80、吐温60、吐温20、伯洛沙姆、蔗糖脂， 聚甘油酯中的一种或他们的混合物。
所述类β-胡萝卜素微囊制备方法，包括如下工艺步骤，按照上述重量比取 类β-胡萝卜素及脂质物质，混和均匀，加入到加热罐中，快速加热至80-210℃， 迅速冷却，放入控温在50-80℃的乳化罐中，做为油相，按上述重量比取乳化剂、 囊材，将其溶于上述重量比的水中，做为水相，将水相加到油相中，进行均质 混和，采用目前已知的技术进行乳化均质，如高压均质，高剪切乳化，超声乳 化，微射流乳化等，将得到的乳化液，喷雾干燥或冷冻干燥，得类β-胡萝卜素 微囊。
本发明得到的微囊可以采用以下已知的方法进行检测，采用光学显微镜观 察微囊大小，形态，或采用库尔特微粒仪测定其粒径，采用饱和溶液测定溶解 度，采用高效液相法测定其含量。高效液相法测定方法为，采用乙醇溶解，制 备供试液，液相条件为流动相甲醇∶乙腈∶二氯甲烷＝10∶6∶5，检测波长472nm， 流速1.0ml/min，柱温，室温，进样量10μl，外标法计算含量；溶解度试验，取类 β胡萝卜素约100mg，加入不同量纯水溶解，形成饱和溶液，计算最大溶解度 范围。
本发明得到的类β-胡萝卜素微囊优点效果如下：囊心为一种脂质固熔体， 即低溶点共溶物或固溶体，使类β-胡萝卜素以分子态分散到固体脂质中，对类 β-胡萝卜素具有较好的保护作用，经乳化后，形成水包油型纳米乳，连续相为 水溶性壁材，喷雾干燥后，水溶性壁材包裹含类β-胡萝卜素固溶体囊心，形成 外层保护，同时具有水溶性。使类β-胡萝卜素稳定性和水溶性得到了加强，本 发明药物具有良好的对光、热、空气稳定性，并具有较好的水溶性和着色能力。
具体实施方式
实施例1
本发明的番茄红素微囊，由下述原料按重量比组成：
玉米黄质∶单甘脂∶明胶∶磷脂∶水＝1∶3∶3∶2∶90。
其制备方法如下：
按上述重量比取玉米黄质10g及单甘脂30g，混和均匀，加热至200℃熔融， 冷却，为油相；按上述重量比取明胶30g，磷脂20g加水浸泡2小时，为水相； 将油相在70-80℃熔融并与水相混和，并在高压均质机中均质，均质压力为 100Ma循环3次，放料，喷雾干燥，得到玉米黄质微囊。
实施例2
本发明的番茄红素微囊，由下述原料按重量比组成：
番茄红素∶三棕榈酸甘油酯∶鱼胶∶蔗糖∶蔗糖脂∶水＝1∶5∶6∶2∶5∶ 80。
按上述重量比取番茄红素10g及三棕榈酸甘油酯50g，加热至100℃熔融， 迅速倾于钢板上冷却，粉碎，为油相；将鱼胶、蔗糖、蔗糖酯溶于水中，为水 相。将油相与水相在50-70℃混和，采用微射流进行均质，放料，喷雾干燥，得 成品。
实施例3
本发明的虾青素微囊，由下述原料按重量比组成：
虾青素∶三月桂酸甘油酯∶酪蛋白∶吐温20∶水＝1∶10∶15∶1∶80。
按上述重量比取虾青素10g及三月桂花酸甘油酯100g加热至180℃熔融， 迅速冷却至室温，为油相，将酪蛋白、吐温20溶于水中，为水相；将水相与油 相在70-80℃混和，并进行高剪切均质，得到物料，进行冷冻干燥，得成品。
本实施例中所述的吐温20可以由吐温80、吐温60或他们的任意混合物替 代。
实施例4
本发明叶黄素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶硬脂酸∶明胶∶蔗糖脂∶水＝1∶6∶10∶5∶80。
按上述重量比取叶黄素10g及硬脂酸60g加热至210℃熔融，冷却至室温为 油相；将明胶100g蔗糖酯50g溶于水中，为水相；将油相在70-80℃熔融，并 与水相混和，进行超声乳化5分钟，放料，进行喷雾干燥，得成品。
本实施例中所述的明胶可以由果胶、葡萄糖、果糖、半乳糖、山梨醇中的 一种或他们的任意混合物替代。
实施例5
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶山嵛酸甘油酯∶明胶∶黄原胶∶蔗糖脂∶水＝1∶3∶10∶2∶3∶80。
按实施例1制备方法进行。
本实施例所述的蔗糖脂可以由蔗糖脂与吐温的混合物替代。
实施例6
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成∶
番茄红素∶混合酸甘油酯∶阿拉伯胶∶黄原胶∶磷脂∶水＝1∶4∶6∶2∶3∶ 90。
按实施例1制备方法进行。
实施例7
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
虾青素∶三月桂酸甘油酯∶海藻糖∶黄原胶∶伯洛沙姆∶水＝1∶4∶10∶2∶ 3∶90。
按实施例1制备方法进行。
实施例8
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
虾青素∶三硬脂酸甘油酯∶鱼胶∶黄原胶∶甘露醇∶蔗糖酯∶水＝1∶6∶8∶ 2∶2∶4∶90。
按实施例1制备方法进行。
实施例9
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶棕榈酸∶单甘脂∶鱼胶∶乳糖∶蔗糖酯∶水＝1∶3∶12∶10∶2∶4∶ 90。
按实施例1制备方法进行。
实施例10
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
玉米黄质∶单甘脂∶十六醇和十八醇的任意比混合物∶明胶∶蔗糖∶蔗糖 酯∶水＝1∶4∶3∶10∶5∶4∶90。
按实施例1制备方法进行。
本实施例中的十六醇和十八醇的任意比混合物可以由鲸腊醇、乳腊或他们 的任意混合物替代。
实施例11
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶单甘脂∶羟乙基纤维素∶蔗糖∶蔗糖酯∶水＝1∶8∶13∶2∶5∶90。
按实施例1制备方法进行。
本实施例中所述的羟乙基纤维素可以由甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙 基纤维素、聚丙烯醇或伯洛沙姆替代。
实施例12
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶单甘脂∶聚乙烯醇∶木糖醇∶十聚甘油月桂酸酯∶水＝1∶8∶10∶ 2∶3∶90。
按实施例1制备方法进行。
实施例13
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶三棕榈酸甘油酯∶聚乙二醇∶木糖醇∶十聚甘油酯∶水＝1∶8∶10∶ 2∶3∶90。
按实施例2制备方法进行。
本实施例中的三棕榈酸甘油酯可以由山嵛酸或花生酸替代。
实施例14
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶五聚甘油月桂酸酯∶明胶∶葡萄糖∶十聚甘油肉豆蔻酸酯∶水＝1∶ 6∶10∶2∶3∶90。
按实施例1制备方法进行。
本实施例中的五聚甘油月桂酸酯可以由肉豆蔻酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油 酯、脂肪酸聚甘油酯中的一种或他们的混合物替代。
实施例15
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶单甘脂∶聚乙烯吡咯烷酮∶木糖醇∶蔗糖酯∶水＝1∶10∶10∶2∶ 4∶90。
按实施例1制备方法进行。
实施例16
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
虾青素∶三棕榈酸甘油酯∶五聚甘油月桂酸酯∶鱼胶∶木糖醇∶蔗糖酯∶ 水＝1∶5∶5∶12∶3∶95。
按实施例1制备方法进行。
实施例17
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
叶黄素∶玉米黄质∶单甘脂∶鱼胶∶木糖醇∶蔗糖酯∶水＝0.5∶0.5∶12∶ 15∶4∶100。
按实施例2制备方法进行。
本实施例中的叶黄素可以由虾青素或番茄红素代替。
实施例18
本发明的类β-胡萝卜素微囊，由下述原料按重量比组成：
番茄红素∶虾青素∶玉米黄质∶叶黄素∶三棕榈酸甘油酯∶明胶∶蔗糖∶ 蔗糖酯∶水＝0.2∶0.3∶0.3∶0.2∶20∶20∶4∶100。
按实施例2制备方法进行。
实施例19
稳定性试验：
取实施例1制得的玉米黄质微囊100g，及同批次的玉米黄质原料各100g， 按照光照影响因素，高温影响因素试验做稳定性考察。
光照影响因素试验，取上述样品各10g分成若干份，置于4000LX灯箱中， 分、别与0时，6时，12时，24时，3天，5天，10天取样测定吸光度下降率 结果见表1。
测定方法：取样品2mg，于10ml容量瓶中，加无水乙醇适量超声20min过 0.45mn微孔滤膜，取0.2ml-10ml定容，为供试液，在446nm波长，进行吸光度 测定，并计算吸光度下降率，得出降解率。结果见表1。
高热影响试验，取上述样品各10g，分成若干份，置于40℃恒温箱中。分别于0 时，6时，12时，24时，3天，5天，10天取样测定吸光度(448nm)下降率， 结果见表2。
表1光照(4500LX)对玉米黄质微囊稳定性影响：
表2高温(40℃)对玉米黄质微囊稳定性影响：
由表2，玉米黄质微囊对光照高温稳定性比原料稳定。 水分散试验：
取实施例1玉米黄质微囊与原料各100mg，各加入10ml双蒸馏水，摇晃10钞钟， 静置观察，结果，玉米黄质微囊组完全分散为透明深黄溶液，而玉米黄质原料漂浮 在液面，溶液无色。