技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
骨质疏松症(osteoporosis)是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。目前，对于骨质疏松症、以及由骨质疏松引起的骨折、骨痛、骨关节炎等疾病，西药主要以激素类药物为主，其副作用大，不宜长期服用。而中药主要以滋肝补肾、温阳补阴、行气活血的复方制剂为主。
目前，用于该类疾病治疗的方药，是由淫羊藿、续断、赤芍、川芎、知母、莪术、三棱、地黄、牡蛎(煅)9味中药材通过传统的制备工艺制备得到。这种传统的制备工艺，采用水为提取溶剂，所制得的药剂中，有效成分的提取率低、含量少，药效有进一步提升的空间。
发明内容
本发明的第一方面的目的在于提供一种药物组合物以及一种由该组合物制备的药剂，这种药剂或药物组合物中的有效成分含量高，药效好。
本发明的第二方面的目的在于提供一种上述药物组合物的制备方法，该方法通过将原配方的药材分类，分别用极性较低的醇溶液以及水对不同类别的药材进行提取，提高了药效成分的提取率，进而使得该药物组合物的药效更佳。
本发明的第三方面的目的在于提供一种上述药物组合物的医药用途，即上述药物组合物在制备治疗骨质疏松症、由骨质疏松症引起的骨折、骨痛、骨关节炎，或者预防更年期骨质疏松的药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种药物提取物，该药物提取物按重量份数计包括：
淫羊藿苷120～240份、川续断皂苷VI 40～90份、芍药苷30～70份。
一种药剂，该药剂包括上述药物提取物、和药学上可接受的载体或辅料。
一种药物组合物的制备方法，其包括：
将1600～1650重量份的淫羊藿、120～130重量份的续断、120～130重量份的川芎、120～130重量份的知母、95～105重量份的地黄混合，用25～35％(vol％)的乙醇溶液回流提取1～2次，每次0.8～1.2h，合并提取到的滤液，浓缩得第一清膏；
将120～130重量份的赤芍、120～130重量份的莪术、120～130重量份的三棱混合，用水煎煮1～3次，每次1～2h，合并煎液，浓缩得第二清膏；
将20～30重量份的牡蛎打成细粉后，将细粉与第一清膏、第二清膏混合。
一种上述药物组合物在制备治疗骨质疏松症，由骨质疏松症引起的骨折、骨痛、骨关节炎，或者预防更年期骨质疏松的药物中的应用。
与现有技术相比，本公开内容的有益效果包括：
本公开内容提供的这种药剂以及这种药物组合物中，药效成分淫羊藿苷、川续断皂苷VI、芍药苷的含量高，使得采用同样重量的原料所制备的药剂或药物组合物的药效佳，补肾活血、强筋壮骨的功效好，从而提高了该药剂的质量标准、增强了该药剂质量的可控性。
本公开内容提供的药物组合物的制备方法，通过将原配方的药材分类，分别用极性较低的醇溶液以及水对不同类别的药材进行提取，提高了药效成分的提取率，进而使得该药物组合物的药效更佳。
本公开内容提供的药物组合物的医药用途，即在制备治疗骨质疏松症、由骨质疏松症引起的骨折、骨痛、骨关节炎，或者预防更年期骨质疏松的药物中的应用。由于该药物组合物中所含的药效物质的含量高，故含有该药物组合物的药物在治疗上述疾病中的疗效好。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种药物组合物，该药物组合物按重量份数计包括：
淫羊藿苷120～240份、川续断皂苷VI 40～90份、芍药苷30～70份。
淫羊藿苷，为淫羊藿中的有效成分，其能够增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢，还具有补肾壮阳、抗衰老等功效。同时，淫羊藿苷能促进骨髓间充质干细胞扩增及定向诱导分化为成骨细胞并促进软骨细胞定向分化。
川续断皂苷VI，为续断中的有效成分，其可通过通过多种细胞机制的作用来促进成骨分化。芍药苷为芍药中的有效成分，其具有免疫调节作用。
这种药物组合物中，含有淫羊藿苷、川续断皂苷和芍药苷这三种组分的含量高，由此所得到的药物组合物在治疗骨质疏松症、由骨质疏松症引起的骨折、骨痛、骨关节炎，或者预防更年期骨质疏松的疗效更佳。
进一步的，该药物组合物按重量份数计还包括：川芎嗪1～3份、知母皂苷BII 60～170份、甘露醇20～50份、梓醇3～8份、碳酸钙600～1200份。
川芎嗪的药理作用强大且使用范围广泛，具有调节免疫、降低骨内压，促进软骨修复等作用。临床用于治疗骨性关节炎，可降低关节局部疼痛程度，提高关节功能。将川芎嗪用于骨折术后，可有效减轻骨折术后的局部肿胀、疼痛，提高愈合率，缩短愈合时间；用于颈椎病等可很好地改善椎-基底动脉供血不足；此外，对降低术后卧床患者深静脉血栓风险也有很大帮助，且具有起效快、对正常凝血功能影响小、副作用少的优点。
知母皂苷BII可抑制破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化，从而减少破骨细胞的产生。梓醇可促进成骨细胞增殖及成骨活性。碳酸钙能提高该药物组合物中的钙含量。
发明人研究发现，淫羊藿苷、川续断皂苷VI、芍药苷、川芎嗪、知母皂苷BII、梓醇这几种物质混合使用后，强筋壮骨功效作用显著，能极大的提高疗效。
进一步的，按重量份数计，淫羊藿苷150～210份，川续断皂苷VI 50～80份，芍药苷40～60份，川芎嗪1.5～2.5份，知母皂苷BII 80～120份，甘露醇20～40份，梓醇4～6份，碳酸钙800～1000份。
进一步的，按重量份数计，淫羊藿苷170～190份，川续断皂苷VI 55～60份，芍药苷45～55份，川芎嗪1.8～2.2份，知母皂苷BII 90～110份，甘露醇25～35份，梓醇4.5～6.5份，碳酸钙850～950份。
本实施方式还提供一种药剂，该药剂包括上述药物组合物、和药学上可接受的载体或辅料。
此处，术语“药学上可接受的”指当化合物给人类施用时该化合物是生理上可接受的，且不会发生胃肠道紊乱、头晕等过敏反应或者类似这些过敏反应的全身过敏反应。
在本发明中，“药学上可接受的载体或辅料”包括但不限于：粘合剂(如微晶纤维素、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(如淀粉、蔗糖、葡萄糖和无水乳酸)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、和低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠)、润湿剂(如甘油)、表面活性剂(如十六烷醇)以及吸收促进剂、矫味剂、甜味剂、稀释剂、包衣剂等。
进一步的，该药物组合物是通过采用溶剂提取法处理中药组合物所得；其中，中药组合物按重量份数计包括：淫羊藿1600～1650份、续断120～130份、赤芍120～130份、川芎120～130份、知母120～130份、莪术120～130份、三棱120～130份、地黄95～105份及牡蛎20～30份。
进一步的，该中药组合物按重量份数计包括：淫羊藿1625份、续断125份、赤芍125份、川芎125份、知母125份、莪术125份、三棱125份、地黄100份、牡蛎(煅)25份。
进一步的，为了使该药物组合物快速、连续并在很长一段时间里释放活性成分，本发明的药物组合物可以根据公开在那些本技术领域中的常规方法制造。本发明的药物组合物的给药途径为口服、鼻吸入、或肠胃外给药。该药物组合物的制剂可以是粉末、颗粒、片剂、乳剂、糖浆、气雾剂、软胶囊、硬胶囊、灭菌注射剂、和灭菌粉等。
优选的，该药剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。一个制剂单位的药物中含有：淫羊藿苷120～240份、川续断皂苷VI 40～90份、芍药苷30～70份、川芎嗪1～3份、知母皂苷BII 60～150份、甘露醇20～50份、梓醇3～8份及碳酸钙600～1200份。更为具体的，一个制剂单位的药物中含有：淫羊藿苷3-6mg，川续断皂苷VI 1-2.25mg，芍药苷0.75-1.75mg，川芎嗪0.025-0.075mg，知母皂苷BII 1.5-4.25mg，甘露醇0.5-1.25mg，梓醇0.075-0.2mg，碳酸钙15-30mg。
本实施方式中提供的这种药剂以及这种药物组合物中，药效成分淫羊藿苷、川续断皂苷VI、芍药苷的含量高，使得采用同样重量的原料所制备的药剂或药物组合物的药效佳，从而提高了该药剂的质量标准、增强了该药剂质量的可控性。
本实施方式还提供一种上述药物组合物的制备方法，其包括：
步骤S1:将1600～1650重量份的淫羊藿、120～130重量份的续断、120～130重量份的川芎、120～130重量份的知母、95～105重量份的地黄混合，用25～35％(vol％)的乙醇溶液回流提取1～2次，每次0.8～1.2h，合并提取到的滤液，浓缩得第一清膏。
进一步的，采用28～32％(vol％)的乙醇溶液回流提取1～2次，每次1h，合并提取到的滤液，浓缩至无醇味，得第一清膏。
采用25～35％(vol％)的乙醇溶液提取淫羊藿、续断、川芎、知母、以及地黄这五种药材，能够有效提高淫羊藿苷、川续断皂苷VI、川芎嗪、知母皂苷BII、梓醇的溶出率，进而提高组合物(即第一清膏)中这五种有效成分的含量。
步骤S2:将120～130重量份的赤芍、120～130重量份的莪术、120～130重量份的三棱混合，用水煎煮1～3次，每次1～2h，合并煎液，浓缩得第二清膏；
可选的，按上述重量份将赤芍、莪术和三棱混合，用水煎煮2～3次，第一次煎煮2h，第二、三次煎煮1h，合并煎液，滤过，浓缩得第二清膏。
进一步的，第二清膏的相对密度为1.10～1.15(75～85℃测)，即在75～85℃测，该第二清膏相对于水的密度为1.10～1.15。
步骤S3:将20～30重量份的牡蛎打成细粉后，将细粉与第一清膏、第二清膏混合。
牡蛎，可选的采用煅牡蛎，即将牡蛎在200～400℃下煅烧2.5～3.5h。将牡蛎打成细粉入药，保留了牡蛎中全部的药效成分且提高了所得药物组合物中的钙含量。可选的，牡蛎细粉的粒度为80～100目。
本实施方式提供的这种药物组合物的制备方法，通过将原配方的药材分类，分别用极性较低的醇溶液以及水对不同类别的药材进行提取，提高了药效成分的提取率，提高了所得药物组合物中药效成分的含量，增强了包含有该药物组合物的产品的质量可控性，改善了产品疗效。
本实施方式还提供一种上述药物组合物在制备治疗骨质疏松症，由骨质疏松症引起的骨折、骨痛、骨关节炎，或者预防更年期骨质疏松的药物中的应用。由于该药物组合物中所含的药效物质的含量增高，故含有该药物组合物的药物在治疗上述疾病中的疗效好。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种药物组合物，其包括：
淫羊藿苷6g，川续断皂苷VI 2.25g，芍药苷1.75g，川芎嗪0.075g，知母皂苷BII 4.25g，甘露醇1.25g，梓醇0.2g，碳酸钙30g。
该药物组合物的制备方法包括：
a.将1650g的淫羊藿、130g的续断、130g的川芎、120g的知母、95g的地黄混合，用35％(vol％)的乙醇溶液回流提取1次，提取1.2h，合并提取到的滤液，浓缩得第一清膏；
b.将130g的赤芍、130g的莪术、130g的三棱混合，用水煎煮1次，煎煮2h，合并煎液，浓缩至相对密度为1.10(85℃测)，得第二清膏；
c.将30g的牡蛎打成细粉后，将细粉与第一清膏、第二清膏混合，干燥即得药物组合物。
实施例2
本实施例提供一种药物组合物，其包括：
淫羊藿苷3g，川续断皂苷VI 1g，芍药苷0.75g，川芎嗪0.025g，知母皂苷BII 1.5g，甘露醇0.5g，梓醇0.075g，碳酸钙15g。
该药物组合物的制备方法包括：
a.将1600g的淫羊藿、120g的续断、120g的川芎、120g的知母、105g的地黄混合，用25％(vol％)的乙醇溶液回流提取2次，每次0.8h，合并提取到的滤液，浓缩得第一清膏；
b.将120g的赤芍、120g的莪术、120g的三棱混合，用水煎煮2次，第一次2小时，第二次1h，合并煎液，浓缩至相对密度为1.15(75℃测)，得第二清膏；
c.将20g的牡蛎打成细粉后，将细粉与第一清膏、第二清膏混合，干燥即得药物组合物。
实施例3
本实施例提供一种药物组合物，其包括：
淫羊藿苷5.02g，川续断皂苷VI 1.5g，芍药苷1.25g，川芎嗪0.05g，知母皂苷BII 2.5g，甘露醇0.75g，梓醇0.125g，碳酸钙23.9g。
该药物组合物的制备方法包括：
a.将1625g的淫羊藿、125g的续断、125g的川芎、125g的知母、100g的地黄混合，用30％(vol％)的乙醇溶液回流提取2次，每次1h，合并提取到的滤液，浓缩得第一清膏；
b.将125g的赤芍、125g的莪术、125g的三棱混合，用水煎煮3次，第一次2h，第二、三次各1h，合并煎液，浓缩至相对密度为1.12(80℃测)，得第二清膏；
c.将25g的牡蛎打成细粉后，将细粉与第一清膏、第二清膏混合，干燥即得药物组合物。
实施例4
本实施例提供一种片剂，该片剂中每片含有：
淫羊藿苷5.31mg，川续断皂苷VI 1.76mg，芍药苷1.02mg，川芎嗪0.039mg，知母皂苷BII 4.18mg，甘露醇0.7mg，梓醇0.13mg，碳酸钙23.9mg。
该片剂的制备方法包括：
a.将1625g的淫羊藿、125g的续断、125g的川芎、125g的知母、100g的地黄混合，用32％(vol％)的乙醇溶液回流提取2次，每次1h，合并提取到的滤液，浓缩得第一清膏。
b.将125g的赤芍、125g的莪术、135g的三棱混合，用水煎煮3次，第一次2h，第二、三次各1h，合并煎液，浓缩至相对密度为1.12(80℃测)，得第二清膏。
c.将25g的牡蛎打成细粉后，将细粉与第一清膏、第二清膏混合，干燥即得药物组合物。
d.将药物组合物粉碎成细粉，加入适量淀粉、糊精，混匀，制成颗粒，压片，包薄膜衣，即得1000片药剂。
实施例5
本实施例提供一种胶囊剂，该胶囊剂中每粒含有：
淫羊藿苷4.8mg，川续断皂苷VI 1.6mg，芍药苷1.12mg，川芎嗪0.037mg，知母皂苷BII 2.8mg，甘露醇1.01mg，梓醇0.113mg，碳酸钙19mg。
该胶囊剂的制备方法包括：
a.将1615g的淫羊藿、123g的续断、128g的川芎、123g的知母、103g的地黄混合，用28％(vol％)的乙醇溶液回流提取2次，每次1h，合并提取到的滤液，浓缩得第一清膏。
b.将120g的赤芍、125g的莪术、130g的三棱混合，用水煎煮3次，第一次2h，第二、三次各1h，合并煎液，浓缩至相对密度为1.12(80℃测)，得第二清膏。
c.将20g的牡蛎打成细粉后，将细粉与第一清膏、第二清膏混合，干燥即得药物组合物。
d.将药物组合物粉碎成细粉，加入适量淀粉、糊精，混匀，制成颗粒，装入硬胶囊，即得1000粒胶囊。
实施例6
本实施例提供一种颗粒剂，该颗粒剂中每袋含有：
淫羊藿苷5.09mg，川续断皂苷VI 1.5mg，芍药苷1.21mg，川芎嗪0.05mg，知母皂苷BII 2.8mg，甘露醇0.79mg，梓醇0.121mg，碳酸钙22.5mg。
该颗粒剂的制备方法包括：
a.将1625g的淫羊藿、125g的续断、125g的川芎、123g的知母、100g的地黄混合，用28％(vol％)的乙醇溶液回流提取2次，每次1h，合并提取到的滤液，浓缩得第一清膏。
b.将125g的赤芍、125g的莪术、125g的三棱混合，用水煎煮3次，第一次2h，第二、三次各1h，合并煎液，浓缩至相对密度为1.12(80℃测)，得第二清膏。
c.将23g的牡蛎打成细粉后，将细粉与第一清膏、第二清膏混合，干燥即得药物组合物。
d.将药物组合物粉碎成细粉，加入适量淀粉、糊精，混匀，湿法制粒，干燥后整粒，包装，即得1000袋颗粒剂。
对比例1
本对比例提供一种片剂，其药物处方为：
淫羊藿1625g，续断125g，赤芍125g，川芎125g，知母125g，莪术125g，三棱125g，地黄100g，牡蛎(煅)25g。
该片剂的制备方法为：
处方中的九味药材，牡蛎粉碎成细粉，备用；其余淫羊藿等八味药材加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，加水量分别为16、14、14倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.14(80℃测)的清膏，加入上述细粉，混匀，喷雾干燥，加入淀粉、糊精制成颗粒，压片，压制成1000片，包薄膜衣，即得片剂。
实验例
下面对本发明实施例4和对比例1中提供的片剂中有效成分的含量进行测定：
一、测定方法：
1、淫羊藿苷、川续断皂苷VI、芍药苷含量测定方法
照2015版药典高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛为流动相A，以0.1％磷酸溶液为流动相B,梯度洗脱(0-5min，10％A；5-35min，10％-20％A；35-52min,20％-30％A；52-67min,30％-50％A；67-82min,50％-60％A)；体积流量1mL/min；柱温30℃；淫羊藿苷检测波长为270nm川续断皂苷VI、芍药苷检测波长为230nm，理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备：取淫羊藿苷、川续断皂苷VI、芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1mL分别含0.3,0.1,0.1mg/mL的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备：取样品适量，研细，取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇50ml，密塞，称定质量，加热回流30min，放冷，再称定质量，用50％甲醇补足减失的质量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得
2.川芎嗪含量测定方法
照2015版药典高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％磷酸溶液(40：60)为流动相；检测波长为281nm。理论板数按川芎嗪峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备：取川芎嗪对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加70％甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取样品适量，研细，取约3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％甲醇50m1,密塞，称定重量，加热回流30分钟，放冷，再称定重量，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，静置，取上清液，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
3.知母皂苷BII含量测定方法
照2015版药典高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-水(25:75)为流动相；蒸发光散射检测器检测。理论板数按知母皂苷BII峰计算应不低于10000。
对照品溶液的制备：取知母皂苷BII对照品适量，精密称定，加30％丙酮制成每1ml含0.20mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取样品适量，研细，取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入30％丙酮50m1，称定重量，超声处理(功率400W，频率40kHz)30分钟，取出，放冷，再称定重量，用30％丙酮补足减失的重量，摇匀。滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得。
4.甘露醇含量测定方法
取样品适量，研细，取约5g，精密称定，用80％乙醇50ml，索氏提取器回流16h，回收乙醇至干，用蒸馏水溶解过滤至25ml容量瓶中，定容。精密吸取5ml溶液置250ml三角瓶中，加入碘酸钾溶液50ml[取浓硫酸90ml与高碘酸钾液(1-1000)110ml混合]，置水浴上加热15min，放至室温，加碘化钾溶液5ml，放置5min，用0.01mol/L硫代硫酸钠溶液滴定，将至终点时加淀粉指示剂液1ml，继续滴定至蓝色消失，滴定结果用空白试验校正，每毫升0.01mol/L硫代硫酸钠溶液相当于0.3643mg甘露醇。
5.梓醇含量测定方法
照2015版药典高效液相色谱法(通则0510)测定。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-0.1％磷酸溶液(1：99)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按梓醇峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备：取梓醇对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取样品适量，研细，取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50m1,称定重量，加热回流提取1.5小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10m1浓缩至近干，残渣用流动相溶解，转移至10m1量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
6.碳酸钙含量测定方法
取样品适量，研细，取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加稀盐酸10ml，加热使溶解，加水20ml与甲基红指示液1滴，滴加10％氢氧化钾溶液至溶液显黄色，继续多加10ml,再加钙黄绿素指示剂少量，用乙撰胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液黄绿色荧光消失而显橙色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于5.004mg的碳酸钙。
二.测定结果
实施例4与对比例1中提供的片剂中，每片中各药效成分的含量，如表1所示：
表1.单位片剂中各药效成分的含量
药效成分 实施例4(mg) 对比例1(mg) 淫羊藿苷 5.31 3.58 川续断皂苷VI 1.76 0.61 芍药苷 1.02 0.57 川芎嗪 0.039 0.02 知母皂苷BII 4.18 1.2 甘露醇 0.7 0.21 梓醇 0.13 0.036 碳酸钙 23.9 23.6
由表1可知，相比于对比例1中提供的片剂，本发明实施例4中的片剂所含的各药效成分的含量均高于对比例1，由此说明，采用本发明实施例中提供的制备方法所制得的药剂中有效成分含量高，药效好、品质可控。
另外，将其它实施例提供的药物组合物、胶囊剂、或颗粒剂用于进行上述实验，试验结果与实验例1相似，故不逐一赘述。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。