技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种白藜芦醇注射溶液及其静脉注射剂。
背景技术
白藜芦醇是蒽醌萜类化合物，原名3，5，4″-三羟基芪；芪三酚；Trans-3-4′-trihydroxystilbene，无味，白色晶体粉末，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。
白藜芦醇具有较强的抗癌、抗菌、抗氧化、抗炎、抗过敏、降血脂等方面的药理作用。广泛地应用在药品、保健品、食品及化妆品等领域。1998年美国艾尔·敏德尔编撰《抗衰老圣典》时，将白藜芦醇列为“100种最热门有效抗衰老物质”之一。20世纪90年代，我国科技工作者对白藜芦醇的研究不断深入，并揭示其药理作用：抑制血小板非正常凝聚，预防心肌硬塞、脑栓塞，对缺氧心脏有保护作用，对烧伤或失血性休克引起的心输出量下降能有效恢复，并能够扩张动脉血管及改善微循环。
目前美国已将白藜芦醇开发成保健品上市，有片剂、胶囊剂、口服液等。国内也出现了一些白藜芦醇产品，也都是保健食品类。白藜芦醇还没有医药产品上市，这和白藜芦醇本身水溶性差、生物利用度低、稳定性差等性质有关。为了解决上述问题，有人将白藜芦醇制成脂质体、纳米乳、环糊精包合物、纳米粒等注射剂，以提高白藜芦醇的生物利用度和药物稳定性。但是，这些注射剂仍然存在以下不足：
1.白藜芦醇的脂质体，许汉林等(白藜芦醇脂质体的制备工艺研究[J].湖北中医杂志，2009，31(2)：55-56)，在制备过程中使用有机溶剂乙醚，具有严重的安全隐患，如车间爆炸，员工吸入毒性等，还需要水浴恒温、旋转蒸发、超声等，不仅工序繁琐，而且包封率受超声时间长短影响，因此可操作性差；
2.白藜芦醇的纳米乳，杨保平等(白藜芦醇纳米乳的制备及其质量评价[J].西北农业学报，2008，17(2)：20-23)，制备过程中使用聚氧乙烯氢化蓖麻油作为表面活性剂，乙醇作为助表面活性剂，该表面活性剂具有严重的过敏性和溶血性，乙醇具有严重的安全隐患，而且纳米乳中白藜芦醇含量仅为6.184±0.110mg/L，载药量太低，若达到临床的白藜芦醇用量需要30L左右，注射量远远超过了临床的注射剂用量，而且何卉等(药物转运体在反式白藜芦醇肠道吸收中的作用[J].中国药科大学学报，2008，9(4)：324-328)报道，白藜芦醇的药效学活性需要在较高的浓度时才能发挥。因此载药量也同时成为了白藜芦醇做成注射剂的一个重要的衡量标准；
3.白藜芦醇的包合物，安伟娟等(白藜芦醇-羟丙基-β-环糊精包合物的制备及鉴定[J].河北农业大学学报，2009，32(1)：103-106)，白藜芦醇的包合物平均包合率仅为63.29％，包合率很低，成药性差，还需要冷冻处理，真空冻干，操作时间长，而且制备过程中使用的羟丙基-β-环糊精具有很强的溶血性，特别是肾毒性；
4.白藜芦醇白蛋白纳米粒，郭莉媛等(白藜芦醇白蛋白纳米粒的制备及其抗卵巢癌细胞增殖作用的研究[J].高等高校化学学报，2009，，30(3)：474-477)，白藜芦醇白蛋白纳米粒粒径为400-500nm，粒径比较大，容易体外凝聚及体内易被网状内皮细胞吞噬，导致体内外稳定性差，另外，包封率比较低，仅为33.97％，成药性差。
由于上述注射剂存在的种种不足，所以至今未见白藜芦醇注射剂应用于临床。
发明内容
本发明提供一种制备方法简单、稳定性好、载药量大、毒副作用小的白藜芦醇注射溶液，以及由其制备成白藜芦醇静脉注射剂，本发明所说的白藜芦醇静脉注射剂由白藜芦醇注射溶液和乳剂组成。
本发明白藜芦醇注射溶液组分和配比如下：
所说的pH值调节剂选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种；优选柠檬酸；
所说的注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、无水乙醇、二甲基乙酰胺中的一种或一种以上的混合物；优选聚乙二醇400。
所说的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠；所说的抗氧剂为生育酚。
本发明注射溶液的制备方法如下：
按配比取白藜芦醇至适量注射用溶剂中，在20～100℃下搅拌溶解，按配比加入抗氧剂和螯合剂，再用注射用溶剂定容至足量，用pH调节剂调节pH值；然后加入针用活性炭，加入量为0.02％～1％克/毫升，在25～100℃的加热温度下吸附15～60分钟后过滤，将滤液分装、封口、消毒即可。
本发明所说的白藜芦醇静脉注射剂的制备方法如下：
将上述白藜芦醇注射溶液和乳剂在临用前按体积比为1∶5～250的比例混合，优选的混合比例为1∶10～100，即成白藜芦醇静脉注射剂。白藜芦醇注射溶液和乳剂混合后，白藜芦醇药物在静脉注射剂中载药量可高达1.5mg/ml，且在18小时内不会结晶析出，表现出很强的稳定性。所说乳剂可为市售乳剂，也可通过现有技术自制，可为中/长链脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或结构脂肪乳注射液等乳剂。
本发明白藜芦醇注射溶液可以单独包装，也可和乳剂组合包装。组合包装是根据白藜芦醇注射溶液与乳剂混合时体积比的不同，将白藜芦醇注射溶液与乳剂分别包装后，再组合包装在一起，可以为一个包装单位乳剂与一个包装单位白藜芦醇注射溶液组合包装在一起，如一大瓶乳剂与一小瓶白藜芦醇注射溶液组合包装在一起，也可以是多个包装单位的白藜芦醇注射溶液与一个或多个包装单位的乳剂组合包装在一起。临用时再按所需比例混合，以防混合后白藜芦醇在储存过程中析出。组合包装时，以一次使用量进行包装为宜。
本发明所说自制乳剂，其组分和配比如下：
其中，注射用油选自辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二脂、辛酸甘油三脂、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二脂、癸酸甘油三脂、结构型甘油三酯(STG)、鱼油、大豆油、玉米油、灵芝孢子油、薏苡仁油、鸦胆子油、青蒿油、亚麻子油、葵花籽油、月见草油、沙棘油、莪术油、红花籽油、芝麻油、榄香稀油中的一种或多种，优选辛癸酸甘油三酯、大豆油；
乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、油酸、泊洛沙姆188、胆酸钠中的一种或多种，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂；
等渗调节剂选自葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、甘露醇中的一种或多种，优选甘油；
pH调节剂选自柠檬酸、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种，优选氢氧化钠、盐酸。
乳剂的制备方法为：
1.制备油相：
按配比将注射用油和适量的乳化剂混合，加热至50～90℃，搅拌或剪切使乳化剂溶解，得油相；
2.制备水相：
按配比将适量等渗调节剂和适量的乳化剂加入注射用水中，加热至50～90℃搅拌溶解，得水相；
3.制备乳剂：
将油相和水相在50～90℃下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5～60分钟，转速为5000～30000转/分钟，得初乳；将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH，用微孔滤膜过滤，将滤液分装后充氮、压盖、消毒即可。
一般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解在水中。其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000～25000psi。乳剂的制备步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌锅、流通蒸汽等灭菌消毒，其中高温灭菌温度100～121℃，时间25～60分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或囊式过滤器。乳剂为白色或类白色乳状液体，平均粒径为50～500nm，pH为4.0～9.0。
实验表明，本发明白藜芦醇静脉注射剂完全符合临床用药要求，其优点为：
1、载药量高：白藜芦醇注射溶液直接加入到乳剂中载药量可以达到1.5mg/ml；
2、操作简便：制备工艺简单，本制剂在配制过程中，特别是白藜芦醇注射溶液的配制，处方工艺简单，完全可实现工业化生产；
3、可作营养剂：脂肪乳剂不仅作为药物载体具有靶向作用，同时为肿瘤患者提供营养补充，从而更好地达到治疗效果；
4、安全性好：本发明白藜芦醇注射溶液中不含有任何的表面活性剂，静脉注射不会出现过敏、溶血现象，为病人的用药安全提供了保证。
本发明白藜芦醇注射溶液制备方法简单安全，溶液稳定性好，便于储存和运输，白藜芦醇静脉注射剂以乳剂为载体溶媒，稳定性好，且无毒副作用，本发明解决了长期以来白藜芦醇无法制备成静脉注射剂应用于临床的难题。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作详细描述。
实施例1制备白藜芦醇静脉注射剂
1.制备白藜芦醇注射溶液：
取白藜芦醇5克，加入到90毫升聚乙二醇400溶剂中，75℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为4.5，加入0.48克针用活性炭，70℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装，压盖，然后用高压蒸汽105℃灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.制备乳剂：
(1)制备油相：将注射用大豆油100克和辛癸酸甘油三酯100克置于水浴中加热至80℃，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水650毫升，加入注射用大豆磷脂12克，甘油22.5克，置于水浴中加热至80℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化5分钟，转速为8000转/分，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.71；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，用高压蒸汽121℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为236nm，pH为7.58。
将1个包装单位的白藜芦醇注射溶液和1个包装单位的乳剂组合包装在一起。
给药时，将白藜芦醇注射溶液与乳剂混匀，即可静脉滴注。下同。
实施例2制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇5克，加入到90毫升的聚乙二醇300中，80℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，加入0.02克乙二胺四乙酸二钠，用醋酸调节pH为4.5，加入0.35克的针用活性炭，65℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装，压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备
(1)油相制备：将注射用辛癸酸甘油三酯100克，大豆油50克，揽香烯油10克，亚麻子油10克，沙棘油15克，莪术油5克，月见香油10克，混合，置于水浴中加热至68℃，搅拌使溶解，得油相；
(2)水相制备：取注射用水450毫升，加入蛋黄磷脂12克，置于水浴中加热至68℃，搅拌使溶解，加入山梨醇30克、甘露醇20克，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相68℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速5000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.3，注射用水定容至1000毫升，经0.45μm微孔滤膜过滤、将滤液按每瓶250毫升分装后充氮，压盖，高压蒸汽115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为214nm，pH为8.10。
将5个包装单位的白藜芦醇注射溶液和1个包装单位的乳剂组合包装在一起。
实施例3制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇0.1克，加入到58毫升的聚乙二醇400和2毫升的无水乙醇和25毫升的二甲基乙酰胺的混合溶液中，加生育酚0.05克，20℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用盐酸和氢氧化钠调节pH为5.5，加入0.26克的针用活性炭，100℃下吸附15分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶5毫升分装，压盖，然后用高压蒸汽105℃灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用大豆油100克，辛癸酸甘油三酯100克，置于水浴中加热至85℃，加注射用大豆磷脂10克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水800毫升，加泊洛沙姆2克，甘油22.5克，置于水浴中加热至85℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相90℃下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速4000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.50；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力11000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜105℃灭菌60分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为275nm，pH为8.25。
组合包装同实施例2。
实施例4制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇22克，加入到75毫升的丙二醇、甘油10毫升的混合溶液中，100℃下搅拌溶解，放冷，然后用丙二醇定容至100毫升，用乳酸和碳酸钠、碳酸氢钠调节pH为5.9，加入1克的针用活性炭，45℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶1毫升分装，压盖，然后高压蒸汽121℃灭菌30分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用大豆油100克，辛癸酸甘油三酯100克，置于水浴中加热至78℃，加注射用大豆磷脂8克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水750毫升，加泊洛沙姆4克，胆酸钠0.2克，氯化钠9克，置于水浴中加热至78℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相78℃下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速5000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.5；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力16000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶250毫升分装后充氮，压盖，旋转式高压蒸汽灭菌釜105℃，灭菌60分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为304nm，pH为8.43。
组合包装同实施例1。
实施例5制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇18.75克，加入到95毫升的聚乙二醇200中，70℃下搅拌使溶解，加0.05克生育酚、0.02克乙二胺四乙酸二钠，然后用聚乙二醇200定容至100毫升，用磷酸、酒石酸调节pH为2.5，加入0.7克的针用活性炭，60℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装，压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备
(1)油相的制备：将注射用大豆油200克，置于水浴中加热至58℃，加注射用蛋黄磷脂45克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水580毫升，加泊洛沙姆5克，甘油22.5克，置于水浴中加热至58℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相58℃下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速5500转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.65；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶250毫升分装后充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为50nm，pH为7.43。
组合包装同实施例1。
实施例6制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备
取白藜芦醇2.5克，加入到60毫升的聚乙二醇400、25毫升丙二醇的混合溶液中，85℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0.02克的针用活性炭，35℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶4毫升分装，压盖，然后用105℃高压蒸汽灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用大豆油150克，芝麻油30克，鸦胆子油15克，莪术油5克，置于水浴中加热至85℃，加入注射用蛋黄磷脂7克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水400ml，加甘油23.5克，2克泊洛沙姆188，置于水浴中加热至85℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相85℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速6500转/分)，得初乳，用氢氧化钠调节其pH为9.35；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，用旋转式蒸汽灭菌釜100℃灭菌60分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为350nm，pH为9.0。
组合包装同实施例1。
实施例7制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇1克，加入到75毫升的聚乙二醇300和20毫升聚乙二醇200混合液中，70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用苹果酸调节pH为3.0，加入0.32克的针用活性炭，85℃下吸附20分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装、压盖，然后用115℃高压蒸汽灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用大豆油100克，葵花籽油100克，置于水浴中加热至50℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水640毫升，加入葡萄糖50克，置于水浴中加热至50℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相50℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速5500转/分)，得初乳，用氢氧化钠和盐酸溶液调节其pH为4.58；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力13500psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为287nm，pH为4.0。
组合包装同实施例1。
实施例8制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇3.75克，加入到90毫升的丙二醇混合溶剂中，72℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用适量苹果酸和三乙醇胺共同调节pH为4，加入0.30克的针用活性炭，60℃下吸附20分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶4毫升分装，压盖，然后用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将灵芝孢子油25克、玉米油25克、辛酸甘油单酯90克、辛酸甘油二酯30克、亚麻子油30克，混合，置于水浴中加热至72℃，搅拌混匀，得油相；
(2)制备水相：取注射用水400毫升，加大豆磷脂5克，葡萄糖50克，置于水浴中加热至72℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相72℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速7200转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力5000psi)，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.63，注射用水定容至1000毫升，用垂溶式漏斗过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，高压蒸汽115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为500nm，pH为8.59。
组合包装同实施例1。
实施例9制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇2.5克，加入到70毫升的聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，40℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为4.5，加入0.2克的针用活性炭，55℃下吸附55分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶5毫升分装，压盖，然后用高压蒸汽121℃灭菌25分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用大豆油100克，辛癸酸甘油酯100克，辛癸酸甘油二酯100克，蛋黄磷脂5克，置于水浴中加热至70℃，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水600毫升，泊洛沙姆1克，甘油22.5克，置于水浴中加热至70℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相70℃下混合，用剪切乳化器乳化15分钟(转速6500/转)，得初乳，用氢氧化钠和盐酸溶液调节pH为6.86；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力7000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌35分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为320nm，pH为6.6。
组合包装同实施例1。
实施例10制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇6克，加入到70毫升的聚乙二醇400、20毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，50℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为5.6，加入0.5克的针用活性炭，60℃下吸附50分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶4毫升分装、压盖，然后用120℃高压蒸汽灭菌40分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备
(1)制备油相：将注射用辛癸酸甘油三酯35克，月见草油10克，沙棘油10克，大豆油145克，置于水浴中加热至50℃，加入注射用大豆磷脂25克，搅拌溶解混匀，得油相；
(2)制备水相：取注射用水650毫升，加氯化钠5克，置于水浴中加热至50℃下搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相50℃下混合，用剪切乳化器乳化25分钟(转速1800转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定容至1000毫升，用适量氢氧化钠溶液调节其pH为7.86，经0.22μm微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶250毫升分装后充氮，压盖，得乳剂。经鉴定，该乳剂微粒的平均粒径为186nm，pH为7.5。
组合包装同实施例1。
实施例11制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇8克，加入到70ml的聚乙二醇400、20ml丙二醇的混合溶剂中，85℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为3.5，加入0.18克的针用活性炭50℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装，压盖，然后用高压蒸汽110℃灭菌50分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将鸦胆子油14克、薏苡仁油7克、癸酸甘油三酯5克、红花籽油15克、鱼油3克、玉米油16克，混合，置于水浴中加热至60℃，搅拌至溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水685毫升，加大豆磷脂12克，甘油22.5克，置于水浴中加热至60℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相60℃下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速1800转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力13000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠溶液调节其pH为6.65，经垂溶漏斗过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，旋转式高压蒸汽灭菌釜117℃灭菌40分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为198nm，pH为6.4。
将1个包装单位的白藜芦醇注射溶液和2个包装单位的乳剂组合包装在一起。
实施例12制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇0.5克，加入到65毫升的聚乙二醇400与20毫升丙二醇的混合溶剂中，30℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用苹果酸和三乙醇胺调节pH为6.98，加入0.40克的针用活性炭，在25℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶10毫升分装，压盖，然后用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用芝麻油5克、灵芝孢子油5克、油酸1.2克，混合，置于水浴中加热至65℃，加蛋黄磷脂12克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水840ml，加入甘油22.5克，置于水浴中加热至65℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相65℃下混合，然后搅拌乳化60分钟(转速800转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用柠檬酸和氢氧化钠溶液调节其pH为7.69，用垂溶漏斗过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，旋转式高压蒸汽灭菌釜115℃灭菌50分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为240nm，调节pH为7.40。
组合包装同实施例1。
实施例13制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇9克，加入到90毫升的聚乙二醇400中，55℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为4.5，加入0.12克针用活性炭，65℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，滤液按每瓶2毫升无菌分装，压盖，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用青蒿油40克、癸酸甘油单酯75克、癸酸甘油二酯75克、癸酸甘油三脂20克、葵花籽油50克混合，置于水浴中加热至80℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水530毫升，加入甘露醇60克，置于水浴中加热至75℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速2000转/分)，得初乳；用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH为8.50，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水量至1000毫升，用垂溶漏斗过滤，将滤液按每瓶250毫升分装后充氮，压盖，高压121℃灭菌35分钟，得乳剂。经鉴定，该乳剂微粒的平均粒径为234nm，pH为8.30.
组合包装同实施例1。
实施例14制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇5克，加入到75ml的聚乙二醇400、20毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，65℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用乳酸调节pH为3.0，加入0.25克的针用活性炭，50℃下吸附50分钟，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装，压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌40分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用辛癸酸甘油二酯10克、辛酸甘油单酯10克、辛酸甘油二酯10克、辛酸甘油三酯10克、鱼油10克、葵花籽油30克、莪术油20克，置于水浴中加热至75℃，加入注射用大豆磷脂12克、油酸0.1克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水450毫升、加入甘油24克，置于水浴中加热至70℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相75℃下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速1300转/分)，得初乳，用氢氧化钠和碳酸钠溶液调节其pH值为6.4；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为269nm，pH为5.88。
组合包装同实施例1。
实施例15制备白藜芦醇静脉注射剂
1.白藜芦醇注射溶液的制备：
取白藜芦醇3克，加入到60毫升的聚乙二醇400和25毫升的二甲基乙酰胺的混合溶液中，60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用醋酸调节pH为4，加入0.48克的针用活性炭，30℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶4毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用结构型甘油三酯(STG)置于水浴中加热至70℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水740毫升、甘油22.3g混合，置于水浴中加热至70℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相70℃下混合，用剪切乳化器乳化15分钟(转速1500转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为6.0；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为220nm，pH为5.60。
组合包装同实施例1。
实施例16制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇5克，加入到90毫升聚乙二醇400溶剂中，75℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为4，加入0.3克针用活性炭，70℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用高压蒸汽105℃灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：[规格]：100毫升，20％中/长链脂肪乳注射液，[批号]：GM1010005，[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
可将白藜芦醇注射溶液单独包装，也可与市售乳剂组合包装。给药时，将白藜芦醇注射溶液与市售乳剂按所需体积比混匀，即可静脉滴注。下同。
实施例17制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇4克，加入到92毫升的聚乙二醇300中，80℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为4，加入0.35克的针用活性炭，65℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用流通蒸汽115℃灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：[规格]：250毫升，20％中/长链脂肪乳注射液，[批号]：GM0906034，[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
实施例18制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇10克，加入到80毫升的聚乙二醇400和10毫升的无水乙醇的混合溶液中，加生育酚0.05克，60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用盐酸调节pH为2.8，加入0.26克的针用活性炭，100℃下吸附15分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用高压蒸汽105℃灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：[规格]：250毫升，20％中/长链脂肪乳注射液，[批号]：0104A182，[生产厂家]：德国贝朗医疗股份公司
实施例19制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇8克，加入到55毫升的丙二醇、20毫升的二甲基乙酰胺和5毫升甘油的混合溶液中，65℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用乳酸调节pH为3.5，加入0.1克的针用活性炭，45℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用高压蒸汽121℃灭菌30分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：同实施例17。
实施例20制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇7克，加入到85毫升的聚乙二醇200中，70℃下搅拌使溶解，然后用聚乙二醇200定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为3.5，加入0.45克的针用活性炭，75℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：[规格]：100毫升，20％脂肪乳注射液，[批号]：F090615A1，[生产厂家]：四川科伦药业股份有限公司
实施例21制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇6克，加入到25毫升的丙二醇和70毫升的聚乙二醇400的混合液中，85℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0.5克的针用活性炭，35℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用105℃高压蒸汽灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：[规格]：100毫升，30％脂肪乳注射液，[批号]：0812033，[生产厂家]：西安立邦制药有限公司
实施例22制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇5克，加入到70毫升的聚乙二醇300和20毫升聚乙二醇200混合液中，70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用苹果酸调节pH为3.0，加入0.32克的针用活性炭，75℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用115℃高压蒸汽灭菌，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：同实施例17。
实施例23制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇5克，加入到90毫升的丙二醇中，72℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用适量苹果酸和三乙醇胺共同调节pH为4，加入0.30克的针用活性炭，90℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：同实施例16。
实施例24制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇4克，加入到60毫升聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶剂中，90℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0.2克的针用活性炭，35℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用高压蒸汽121℃灭菌35分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：同实施例17。
实施例25制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇2.5克，加入到65毫升聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，50℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为5.6，加入0.5克的针用活性炭，30℃下吸附50分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用121℃高压蒸汽灭菌20分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：同实施例21。
实施例26制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇4.5克，加入到60ml的聚乙二醇400和25毫升丙二醇的混合溶剂中，85℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为3.5，加入0.18克的针用活性炭80℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用高压蒸汽110℃灭菌40分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：同实施例18。
实施例27制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇6克，加入到70毫升的聚乙二醇400和25毫升丙二醇的混合溶剂中，95℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用苹果酸调节pH为4，加入0.40克的针用活性炭，在25℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装，压盖，然后用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：同实施例16。
实施例28制备白藜芦醇静脉注射剂
取白藜芦醇5克，加入到95毫升的聚乙二醇400中，55℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为4.5，加入0.12克针用活性炭，65℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌分装，即得白藜芦醇注射溶液。
市售乳剂：同实施例16。
实施例29制备白藜芦醇注射溶液
取白藜芦醇3克，加入到75毫升聚乙二醇400和15毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，75℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为4.5，加入0.48克针用活性炭，70℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装后用高压蒸汽105℃灭菌60分钟，即得白藜芦醇注射溶液，储存待用。
实施例30制备白藜芦醇注射溶液
取白藜芦醇4克，加入到65毫升聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，80℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用醋酸调节pH为4.5，加入0.35克的针用活性炭，65℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装后用流通蒸汽115℃灭菌45分钟，即得白藜芦醇注射溶液，储存待用。
白藜芦醇静脉注射剂稳定性考察实验：
1.使用实施例1所制备的白藜芦醇静脉注射剂，将白藜芦醇注射溶液与乳剂按体积比1∶50混合摇匀，检测静脉注射剂在不同时间的药物含量、乳剂微粒粒径以及pH变化情况。
考察方法为：取白藜芦醇注射溶液2毫升，将其加入100毫升的乳剂中混匀成静脉注射剂；分别按常规用高效液相色谱、粒径测定仪、pH测定仪测定该静脉注射剂在不同时间点的药物含量、粒径和pH值；以混合后0时间点药物含量为100％，其他时间点药物含量为注射剂过滤后含量与0时间含量比较的百分比。测定药物含量时，每个时间点都要测定静脉注射剂过滤前后的药物含量，即在测定过滤前静脉注射剂的药物含量后，将静脉注射剂经0.22μm的微孔滤膜过滤，以去除析出的药物结晶，再测定滤液中的药物含量，每个时间点至少重复测定2次，以测得两次静脉注射剂中药物含量的变化来评价药物是否析出，若滤后和滤前静脉注射剂中药物含量的比值低于98％，则超过系统误差范围视为药物析出，检测结果平均值见表1和表2。
表1.白藜芦醇静脉注射剂稳定性考察结果
表2.白藜芦醇静脉注射剂稳定性考察结果
2.使用实施例16所制备的白藜芦醇静脉注射剂，将白藜芦醇注射溶液与乳剂按体积比1∶50混合摇匀，检测制剂在不同时间点的药物含量、乳剂微粒平均粒径以及pH变化情况。
考察方法同上，结果见表3和表4。
表3.白藜芦醇静脉注射剂稳定性考察结果
表4.白藜芦醇静脉注射剂稳定性考察结果
从表1、2、3、4看出，白藜芦醇静脉注射剂在18小时内滤液中药物含量几乎没有变化，说明没有白藜芦醇结晶析出；乳剂微粒粒径也没有明显变化；pH值基本上维持恒定，说明白藜芦醇静脉注射剂在18小时内稳定性好。因此，临床使用前将白藜芦醇注射溶液与乳剂混合，其稳定性、载药量等完全满足临床用药要求。