技术领域
本发明属于药品领域，涉及一种药物及其制备方法，特别是涉及一种用于治疗单纯性硅肺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期、各期煤硅肺以及风湿痛、关节痛及神经痛的药物及其制备方法。
背景技术
汉防己甲素(又名粉防己碱)，分子式C38H42N2O6，为粉防己药材经提取、分离、纯化后所得的高纯度的化学药物。现代药理研究表明，汉防己甲素素是一种钙离子拮抗药，主要作用于钙离子通道，影响钙离子的跨膜转运以及在细胞内的分布利用，其具有：(1)抗肿瘤作用，可抑制癌细胞生长，促进其死亡，作用机制可能与调节BC1-2和Bax表达有关；(2)抗菌作用，可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的增长，并能影响白色念珠菌的合成和抑制白色念珠菌的糖酵解、能量代谢等环节中间产物的生成，达到协同氟康唑的增效作用；(3)有效减缓由AB引起的心肌细胞过度肥大趋势，还可减少心脏的纤维化和炎性反应；(4)抗心律失常，通过影响Na+的复位达到抗心律失常作用；(5)抑制骨质疏松，可有效抑制模型小鼠的骨质疏松；(6)可有效降低草醚诱导的膈疝。
因具有上述良好的药效，汉防己甲素被制成原料药、片剂及注射液，其中汉防己甲素片是以汉防己甲素为原料制成的化学药制剂，汉防己甲素片收载于国家食品药品监督管理局国家药品标准，标准代号为WS-10001(HD-0700)-2002，规格为20mg/片，用于治疗风湿痛、关节痛、神经痛，与小剂量放射合并用于肺癌；亦用于单纯性硅肺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及各期煤硅肺。尽管市面上已有汉防己甲素制成的口服片剂、注射剂，但由于其性质和制备技术等原因，汉防己甲素片水溶性差，存在服用后溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，直接影响治疗的效果，而单纯改变剂型无法达到增加溶出的目的。此外，风湿痛、关节痛、神经痛、单纯性硅肺、煤硅肺疾病患者需要长期治疗，如长期使用注射剂，不但十分不便，制造和医疗成本也高，加重患者经济负担。因此，有必要制备崩解速度较快、溶出较好、分散度高、易于吸收、生物利用度较高、服用方便的治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物，以满足临床治疗和家庭使用的多种需求。
分散片(Dispersible tablets)又称水分散片(Water dispersible tablets)，系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。相对于普通片剂来说，分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，能够降低药物对胃肠道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后单独服用或与果汁、牛奶同服，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者。因此，把汉防己甲素为主药的用于治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物做成分散片，克服了汉防己甲素片存在的缺点，满足临床治疗和家庭使用的多种需求。
发明内容
本发明针对现有汉防己甲素片水溶性差，服用后溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低，直接影响治疗的效果，而单纯改变剂型无法达到增加溶出的目的等问题，提供一种崩解速度快、溶出好、分散度高、易于吸收、生物利用度高、服用方便的治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物及其制备方法，解决了目前市面上的汉防己甲素片存在的上述问题。本发明治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物，提高了崩解速度和生物利用度，从而提高了疗效，本发明治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物的制备方法，工艺简单，生产成本低，耗能低，易实现工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物，由以下重量份的组分：汉防己甲素100份、β-环糊精600-800份、聚维酮200-250份、羧甲淀粉钠50-150份、十二烷基硫酸钠25-50份、羟丙基甲基纤维素350-500份、微粉硅胶13-18份。
以上所述治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物，最佳优选由以下重量份的组分：汉防己甲素100份、β-环糊精700份、聚维酮230份、羧甲淀粉钠100份、十二烷基硫酸钠40份、羟丙基甲基纤维素420份、微粉硅胶15份。
以上所述治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物制备成分散片。
一种以上所述治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：汉防己甲素100份、β-环糊精600-800份、聚维酮200-250份、羧甲淀粉钠50-150份、十二烷基硫酸钠25-50份、羟丙基甲基纤维素350-500份、微粉硅胶13-18份，过100目筛，备用；
T2：制备汉防己甲素包合物；
T3：取聚维酮溶解于800-1000份65％乙醇中制成聚维酮稀乙醇溶液；
T4：另取羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素及步骤T2项下制备所得汉防己甲素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入聚维酮稀乙醇溶液，搅拌10-15分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中干燥，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片汉防己甲素混合粉；
T7：取汉防己甲素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
以上所述步骤T2项下汉防己甲素包合物的制备方法为：
S1：将汉防己甲素溶解于300-500份无水乙醇中制成汉防己甲素无水乙醇溶液；
S2：将β-环糊精置于配料罐中，加入600-800份水，在35℃-45℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；
S3：将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，温度保持在35℃-45℃下搅拌3h-4h，放至室温后置4℃-6℃条件下放置6h-8h，过滤，弃去母液，滤渣干燥，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物。
进一步的，步骤S3项下所述搅拌速度为50rpm-100rpm，滤渣干燥温度为50℃-60℃，干燥时间为5h-8h，所得汉防己甲素包合物控制水分含量≤5％。
以上所述步骤T5项下干燥步骤的干燥温度为50℃-60℃，干燥时间为8h-10h，所得干燥颗粒控制水分含量≤5％。
本发明的有益效果是：
1.本发明克服现有汉防己甲素片存在的水溶性差，服用后溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低，直接影响治疗效果，而单纯改变剂型无法达到增加溶出的目的等问题，使产品崩解速度明显提高，吸收较快，能快速起效，有利于提高疗效。
2.本发明产品药物溶出度达到90％以上，较原剂型(糖衣片)显著提高，大大提高了药物的生物利用度，减少不良反应。
3.本发明以β-环糊精、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、微粉硅胶明胶作为辅料，不含糖份，有利于高血糖患者的长期服用，克服了原剂型(糖衣片)不利于高血糖患者长期服用等缺点。
4.本发明制备方法工艺简单、对生产设备无特殊要求、容易操作、耗能低、省时、生产成本低，容易实现工业化生产。
具体实施方式
虽然本说明书通过特别指出并清楚要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信下列说明将更好地理解本发明。
如本文所用，单词“优选”及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。
一、制剂条件筛选
1.崩解剂的选择
崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。分散片中常用的崩解剂有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。以聚维酮为粘合剂，微粉硅胶为助流剂，分别对5％羧甲基淀粉钠、5％低取代羟丙基纤维素、5％交联聚维酮、5％交联羧甲基纤维素钠4种崩解剂进行选择试验，以外观、崩解时限和分散均匀性为评价指标进行综合评价，以确定分散片中最佳的崩解剂种类。结果见表1。
表1崩解剂的优选试验结果表
从表1中的试验结果可知：以羧甲基淀粉钠为崩解剂制得的片剂表面光滑，且崩解时限和分散均匀性均较好，故本发明选择羧甲基淀粉钠为崩解剂。本发明继续优化羧甲基淀粉钠的用量，试验结果见表2。
表2羧甲基淀粉钠用量考察结果表
从表2中的试验结果可知：本发明使用3％-8％羧甲基淀粉钠为崩解剂制得的片剂表面光滑，且崩解时限和分散均匀性均较好，故本发明选择羧甲基淀粉钠做为崩解剂时用量为占处方量的3％-8％。
2.粘合剂选择
本发明对比了干法压片、湿法制粒再压片，干法压片采用普通压片机效果不好，对设备要求高，故本发明采用湿法制粒再压片。分散片采用亲水性粘合剂制成的颗粒，表面具亲水性，压片后水分易湿润，渗入，利于片剂崩解。试验中考察了水、65％乙醇溶液、25％聚维酮的65％乙醇溶液、35％聚维酮的65％乙醇溶液做粘合剂，以制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性为评价指标进行综合评价，结果见表3。
表3粘合剂考察结果表
从表3中的试验结果可知：本发明使用25％聚维酮的65％乙醇溶液制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性效果最好，故本发明粘合剂选择25％聚维酮的65％乙醇溶液。本发明继续优化聚维酮的用量，试验结果见表4。
表4粘合剂用量考察结果表
从表4中的试验结果可知：本发明使用占处方量13％-15％聚维酮做为粘合剂时制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性效果均较好，故本发明选择占处方量13％-15％聚维酮作为粘合剂。
3.溶胀辅料的选择
分散片主要为药物与至少一种崩解剂和溶胀辅料配伍而成。目前使用的溶胀辅料有瓜耳胶、苍耳胶、藻酸盐、葡聚糖、可压性淀粉、HPMC、多糖类及羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素等亲水性高分子聚合物。试验中对比了苍耳胶、海藻酸钠、葡聚糖、HPMC及羟丙基纤维素做溶胀辅料，以崩解时间为考察指标，结果见表5。
表5溶胀辅料考察结果表
从表5中的试验结果可知：以HPMC为溶胀辅料时，分散片的崩解效果最好，故本发明选择HPMC为溶胀辅料。经试验考察比较，HPMC做为溶胀辅料最适合用量为占处方量的26％。
4.表面活性剂的选择
表面活性剂在药物制剂中具有润湿和增溶的作用，在分散片的处方中添加表面活性剂可大大提高分散片的溶出速度。试验中比较了十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、洛泊沙姆和未加表面活性剂三种情况下分散片的溶出实验，结果见表6。
表6表面活性剂考察结果表
由表6中的试验结果可知：三种分散片的溶出试验结果中，以十二烷基硫酸钠做为表面活性剂时溶出效果最好，故本发明选择十二烷基硫酸钠为表面活性剂。经试验考察对比其用量为处方量的2％时片剂的溶出效果最好。
5.助流剂的选择
粉末流动性是固体药物制剂工艺中的一项重要性质。微粉硅胶、硬脂酸镁是常用的助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片时有效地改善颗粒或粉末的流动性。试验中对比了1％微粉硅胶、1％硬脂酸镁、1％硬脂酸镁-微粉硅胶(0.5∶0.5)做为助流剂，以崩解时间和硬度为考察指标，进行综合评价。结果见表7。
表7助流剂考察结果表
由表7中的试验结果可知：1％微粉硅胶做为助流剂效果最好，故本发明选用1％微粉硅胶做为助流剂。
二、治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物制备成分散片的制备方法
实施例1
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：汉防己甲素2000g、β-环糊精12000g、聚维酮4000g、羧甲淀粉钠1000g、十二烷基硫酸钠500g、羟丙基甲基纤维素7000g、微粉硅胶260g，过100目筛，备用；
T2：制备汉防己甲素包合物：取汉防己甲素溶解于6000g无水乙醇中制成汉防己甲素无水乙醇溶液；取称量好的β-环糊精置于配料罐中，加入12000g水，在35℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为50rpm，温度保持在35℃下搅拌4h，放至室温后置4℃条件下放置8h，过滤，弃去母液，滤渣50℃干燥8h，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物，测定其水分含量为4.8％；
T3：将聚维酮溶解于16000g 65％乙醇中制成聚维酮稀乙醇溶液；
T4：另取羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素及步骤T2项下制备所得汉防己甲素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入聚维酮稀乙醇溶液，搅拌10分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中50℃干燥10h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒，测定其水分含量为4.7％；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片汉防己甲素混合粉；
T7：取汉防己甲素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
实施例2
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：汉防己甲素2000g、β-环糊精16000g、聚维酮5000g、羧甲淀粉钠3000g、十二烷基硫酸钠1000g、羟丙基甲基纤维素10000g、微粉硅胶360g，过100目筛，备用；
T2：制备汉防己甲素包合物：取汉防己甲素溶解于10000g无水乙醇中制成汉防己甲素无水乙醇溶液；取称量好的β-环糊精置于配料罐中，加入16000g水，在45℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为100rpm，温度保持在45℃下搅拌3h，放至室温后置6℃条件下放置6h，过滤，弃去母液，滤渣60℃干燥5h，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物，测定其水分含量为2.5％；
T3：将聚维酮溶解于20000g 65％乙醇中制成聚维酮稀乙醇溶液；
T4：另取羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素及步骤T2项下制备所得汉防己甲素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入聚维酮稀乙醇溶液，搅拌15分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中60℃干燥8h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒，测定其水分含量为2.6％；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片汉防己甲素混合粉；
T7：取汉防己甲素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
实施例3
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：汉防己甲素2000g、β-环糊精14000g、聚维酮4600g、羧甲淀粉钠2000g、十二烷基硫酸钠800g、羟丙基甲基纤维素8400g、微粉硅胶300g，过100目筛，备用；
T2：制备汉防己甲素包合物：取汉防己甲素溶解于8000g无水乙醇中制成汉防己甲素无水乙醇溶液；取称量好的β-环糊精置于配料罐中，加入14000g水，在40℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为80rpm，温度保持在40℃下搅拌3.5h，放至室温后置5℃条件下放置7h，过滤，弃去母液，滤渣55℃干燥6.5h，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物，测定其水分含量为3.2％；
T3：将聚维酮溶解于18000g 65％乙醇中制成聚维酮稀乙醇溶液；
T4：另取羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素及步骤T2项下制备所得汉防己甲素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入聚维酮稀乙醇溶液，搅拌13分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中55℃干燥9h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒，测定其水分含量为3.3％；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片汉防己甲素混合粉；
T7：取汉防己甲素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
三、治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的药物的质量评价
1.测定崩解时限
采用中国药典2015年版“崩解时限检查法”(通则0921)，取上述制备好的实施例1-3样品以及市售汉防己甲素片进行检测，分别记录崩解时限，结果见表8。
表8崩解时限测定情况
从表8中可以看出：本发明药物制备的分散片比普通制法制成的市售糖衣片崩解时限时间缩短，表明其吸收较快，能快速起效，有利于提高疗效。
2.测定溶出度
采用中国药典2015年版“溶出度与释放度测定法”第一法(通则0931)，取上述制备好的实施例1-3样品以及市售汉防己甲素片进行检测，样品含量测定采用采用紫外分光光度法，以汉防己甲素为对照品，在280nm处测定吸光度，然后计算溶出度，结果见表9。
表9溶出度测定情况
从表9中可以看出：本发明药物制备的分散片比普通制法制成的市售糖衣片溶出度明显提高，表明其生物利用度较高。