【技术领域】
本发明涉及西地碘制品领域，具体地说是西地碘含片的制备 方法及西地碘含片。
【背景技术】
口腔疾病(口腔溃疡、口腔炎、牙龈炎、牙周炎、冠周炎等)、 咽喉部疾病(急慢性咽喉炎、扁桃腺炎等)是口腔科、耳鼻咽喉科 临床常见病和多发病。碘(I2)作为消毒杀菌剂已有100多年历史， 它对细菌、真菌、病毒均有无选择性的杀灭作用，堪称广谱高效 杀菌剂。但由于碘本身的物理、化学性质的稳定性差，臭味大， 对皮肤及口腔、咽喉粘膜的刺激性大，因此，限制了碘在临床上 的应用。过去临床上使用最多的一种普通剂型是“含碘喉症片”， 但经广泛的临床使用和大量的实验研究证明，“含碘喉症片”没有 解决制剂的稳定性问题，制剂中不但碘用量少，由于其制剂的不 稳定性，在制剂中，碘含量极微，而且该药是以碘离子形式发挥 作用，因而杀菌作用极微，甚至基本无杀菌作用。因此，研究开 发碘的新剂型药物，一直受到国内外学者的重视。
自二十世纪70年代起，国内外研究人员利用分子分散技术， 选择β-环糊精(β-Cyclodextrin，简称β-CD)作为载体，使β-CD 与I2形成包合物(β-CD-I2)，成为分子态碘——西地碘(β -Cyclodextrin Inclusion Compound of Iodine，简称CDiodine ——西地碘，CDI)。这种I2的包合物(西地碘)不仅物理、化学性 质稳定，而且没有I2的臭味及刺激性，可以作为消毒剂、防腐剂、 除臭剂、嗽口剂、洁齿剂等，也可以作为人用的药品，扩大了I2的应用范围。1976年，日本专利.Japan.Kokai 76 88625(1976)： 76 101123(1976)：76 101124(1976)分别报道了β-环糊精.碘包 合物(β-CD-I2，西地碘)的制备方法和用途。这些专利的西地碘 的制备方法是：12g I2，8gKI，加水200ml，使I2溶解后，加入 50g β-CD，搅拌，在50-80℃加热2-3hrs后，放置一天，产生咖 啡色的β-CD-I2包合物沉淀，过滤，水洗数次，干燥，得粉末状 的β-CD-I2包合物。这种β-CD-I2包合物主要用于食品的防腐剂， 以及消毒杀菌剂、除臭杀菌剂。1983年，日本专利.Jpn.Kokai ‘rokkyo Koho JP83 152808(1983)，使用上述相似的方法制备β -CD-I2，用其制备成抗菌的嗽口剂、洁齿剂。我国军事医学科学院 毒物药物研究所于1990年8月16日申请了“复方西地碘含片的 制备方法”的专利，并于1995年3月31日授于专利权，专利号 90106682.6。该项专利制备西地碘(β-CD-I2)的方法与日本专利方 法比较，基本是一致的，但将西地碘与其他辅料配伍，制备成人 用的治疗口腔、咽喉疾病的“复方西地碘含片”(华素片)。该专 利制备β-CD-I2的方法是：12gKI用40ml水溶解后，再加入18g I2， 制成碘液；75g β-CD加水300ml，60-90℃溶解：碘液滴入β-CD 水溶液中，60-90℃搅拌2小时，室温静置后，过滤，水洗，60-70 ℃干燥，得β-CD-I2。所得西地碘再加入薄荷脑、枸橼酸等辅料制 成口含片。2003年北京大学医学部陈文政申请了名为“复方西地 碘含片”的专利，专利号ZL 03149507.9，其中主要将碘溶于50-100 ％乙醇中制成碘酊，而后再制成β-CD-I2包合物，得性质稳定的 分子态西地碘，配以蔗糖、柠檬酸、薄荷脑和硬脂酸镁制备成复 方西地碘含片。
从以上专利可以看出，在制备β-CD-I2包合物的过程当中， 大部分工艺均采用了水为介质进行β-CD和碘的包合，由于水不能 将未包结或包结松散的I2溶解，虽然β-CD-I2的碘含量为18-20 ％，但其中包括包结碘和未包结或包结松散的I2，而后者会以吸 附或其它方式附着在β-CD周围，而未被包结在分子空腔中，只要 条件适宜，未包结上的碘便会脱离β-CD，以分子形式释放出来， 从而影响西地碘的稳定性，并进一步影响口含片的稳定性。另外， 两种“复方西地碘含片”的处方中，均采用薄荷脑为清凉剂，薄 荷脑为结晶固体，不易粉碎，有强刺激性气味，在大生产工艺中 不易实施，且对生产环境污染严重，不利于环保同时不利于生产 人员的健康，由于薄荷脑直接裸露在外，极易升华，容易导致口 含片储存期间清凉度下降，影响口感。“复方西地碘含片”处方中 的柠檬酸(枸橼酸)为酸性物质，在处方中影响片剂pH值，也非 常容易造成含量的下降。
【发明内容】
本发明的一个目的是为解决现有技术西地碘含片稳定性差， 工业生产不易实施，环境污染严重等问题，向人们提供一种稳定、 容易实施、不会造成环境污染的西地碘含片的制备方法及西地碘 含片。
为实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种制备西 地碘含片的制备方法，该方法步骤如下：
(1)西地碘的制备；
(2)口味改善剂的制备；
(3)制片；
西地碘的制备所使用的溶剂为制备过程中可以去除，并适于
口服的溶剂，如乙醇溶液或水，乙醇溶液浓度为10％～100％，优
选范围为40％～75％最优选范围为50％～60％。
西地碘的制备按照如下方法：将水或—定浓度的乙醇溶液放 入反应罐中，加入KI、I2搅拌使其全部溶解，每5kg I2需要溶剂 120～180L。然后加入β-CD升至60～90℃，回流1～5小时，充分 冷却后将物料从反应罐中放出，静置2～24小时，经三足式离心 机甩滤，得到咖啡色固体，干燥粉碎后得西地碘备用。
所述的口味改善剂指现有技术中能改善口味的物质，如各种 食用香精或香料，尤其是口感清凉的物质，优选西地脑。
西地脑的制备按照如下方法：反应罐中加入水或一定浓度的 乙醇溶液，加热，然后加入β-CD，60-80℃恒温使其全部溶解， 加入一定量薄荷脑，每公斤薄荷脑需溶剂20～80L，60-80℃恒温 搅拌1-3小时，充分冷却后将物料从反应罐中放出，静置2～24 小时，经三足式离心机甩滤，得到白色固体，干燥粉碎后得西地 脑备用。
制片可以用现有技术中的方法，也可以用如下方法：按处方 量称取西地碘、糖粉，混匀后，加入1-3％的羟丙甲基纤维素制成 软材，制粒，50-80℃干燥，整粒，外加入硬脂酸镁和西地脑混匀， 压片、包装，即得西地碘含片。
本发明的另一个技术方案提供了一种西地碘含片，其中各物 质的重量百分含量如下所示
西地碘1-3％碘12-18％碘化钾8-12％β-环糊精70-80％西地脑2-10％薄荷脑5-15％β-环糊精85-95％蔗糖余量羟丙甲基纤维 素1-3％ 硬脂酸镁0.5-2％
本发明的有益效果在于：本发明涉及一种西地碘含片的制备 方法，在环糊精包结的过程中，选择对I2、具有一定溶解性 的乙醇或乙醇水溶液代替水做溶媒进行，使未包结上的碘溶解在 母液中除去，得到稳定性较好的西地碘制剂。同时采用环糊精包 结薄荷脑，使结晶状的薄荷脑分散成为白色粉末，便利生产并产 生缓释的清凉效果。去掉了原处方中的枸橼酸，调整处方pH值， 提高了产品的稳定性。西地碘片处方中的主药是西地碘，它为广 谱杀菌剂，属低毒物质，对口腔溃疡创面刺激性小，以含片剂型 用药能溶于唾液，释放出活性碘，发挥其高效广谱杀菌作用。所 用西地脑是调味剂，蔗糖作为填充剂，同时又是甜味剂，羟丙基 甲基纤维素水溶液为粘合剂，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂， 便于压片。
更进一步地说，经实验研究证明，采用本方法所制得的西地 碘和西地碘含片，具有以下优点：
1.本含片中西地碘是以碘分子态形式均匀地分散于制剂中，提高 了碘的分散度，改善了溶出度，同时碘分子大部分以分子的形式 被包裹在环糊精分子中，克服了碘分子容易升华的缺点，增强了 碘的物理化学性质的稳定性，长期实验和生产证明，有效期足以 达2年甚至更长的时间。
A：西地碘的制备和稳定性考察
a.将30L不同浓度的乙醇溶液或水放入反应罐中，按照KI:I2: β-CD＝1:1:1(摩尔比)加入，每5kg I2需要溶剂120～180L。 KI、I2搅拌使其全部溶解，然后加入β-CD升至60-90℃，回流1～ 5小时，冷却后放料，过夜，甩滤，得到咖啡色固体，凉干备用。 将以上不同浓度乙醇溶液中包结的西地碘，分别做拉曼光谱及碘 含量测定。(见下表1)
表1不同浓度乙醇包结西地碘及结果一览
通过上表也可以看出，在西地碘的制备中，乙醇溶液，即使 是浓度很小的乙醇溶液，作为溶剂产生的效果也优于水作为溶剂 所产生的效果。
b.拉曼光谱分析
拉曼光谱和红外光谱同属分子振动光谱，拉曼是散射光谱， 而红外是吸收光谱。西地碘的分子振动能一般在100-400cm-1范围 内，而这些振动往往具有Raman活性，因此，用Raman光谱可对 西地碘进行定性分析。由于Raman谱线的强度与样品的浓度呈简 单的线性关系，故可对西地碘进行定量或半定量分析。
拉曼光谱各峰的指认：
178cm-1为碘分子中I-I伸缩振动γ(I2)
166cm-1为五碘离子中I-I对称伸缩振动γ(线性)
138cm-1可能为五碘离子中I-I不对称伸缩振动γ 非线性)
110cm-1为三碘离子中I-I对称伸缩振动γ
水包CDI较醇包CDI的Ramam光谱图有很大区别(见图)，水 包CDI以β-CD包结为主，同时还包结及I2分子，正因为碘分 子峰和遇水极易分解成2 I2的峰的存在，使得水包结CDI的制剂 稳定性差，含量下降得快。醇包结CDI以β-CD包结为主(见图)， 同时还包结有少量几乎没有碘分子峰。随着乙醇浓度的增大， 振动峰增强，50％乙醇包结的CDI 振动峰强度与对称伸缩振 动峰强度相当。因为醇包CDI以β-CD包结为主，几乎没有碘 分子峰，而较更稳定，因此，从图谱上分析，醇包CDI的制剂 较水包CDI的制剂稳定性将会有所改善。
B：不同包结条件下的西地碘制剂稳定性
将无水乙醇，50％乙醇以及水溶液包结的西地碘经上述方法压 片后，以市售包装，然后进行加速及室温稳定性观察，结果如表2、 3
表2不同CDI包结工艺加速试验(RH75％，40℃)含量下降率(单 位：％)
表3不同CDI包结工艺常温放置含量下降率(单位：％)
由上表结果看出，无水乙醇与50％乙醇包结CDI的制剂3个 月加速含量下降率均比水包CDI低，两者平均4.53％，而水包CDI 制剂的下降率为24.38％，是醇包CDI制剂的5.4倍，又经t检验， P<0.05，说明醇包CDI与水包CDI的制剂稳定性有显著性差别。 室温稳定性结果告诉我们，醇包CDI制剂放置30个月，其含量平 均下降1.3％，而水包结CDI制剂则下降5.9％。以上稳定性实 验结果说明，醇包CDI制剂不仅可保证二年有效期，而且还可能 使有效期延长。
将表3中无水乙醇和50％乙醇包结CDI的制剂含量下降率进行 比较，经t检验，P>0.05，说明二者无显著性差异。
2.采用环糊精包结薄荷脑，使晶体状的薄荷脑成为易于分散的白 色粉末，同时延缓和薄荷脑的升华，大大减低了刺激性，改善生 产环境，便利大生产。
3.调整了片剂的pH值，使其稳定性大大提高。
4.本含片是以碘分子形式发挥作用，因而提高和保证了本复方口 含片制剂中碘对细菌、真菌、病毒的广谱高效杀菌效力。
5.用途广泛。不但用于治疗口腔溃疡、口腔炎、牙龈炎、牙周炎、 冠周炎等口腔疾病，还能用于治疗急慢性咽喉炎、扁桃腺炎等咽 喉疾病。对这二类疾病均有确切和良好的疗效。，
6.本含片口感好，由于薄荷脑被包裹于环糊精分子中，起到延缓 释放的效果，清凉感持久，无刺激性，无臭味，患者乐于接受。
【具体实施方式】
下面结合实施例来进一步说明本发明，但并不作为对本发明 的限定。
实施例1 西地碘的制备
将30L55％乙醇溶液或水放入反应罐中，加入I21kg，其余辅 料按照KI:I2:β-CD＝1:1:1(摩尔比)加入，KI、I2搅拌使 其全部溶解，然后加入β-CD升至85℃，回流2小时，充分冷却 后将混合溶液放出至不锈钢桶中，用离心机甩滤，得到咖啡色固 体，将固体从离心机滤袋上取出，晾干粉碎备用。
实施例2 西地脑的制备
将30L 55％乙醇溶液或水放入反应罐中，加热，加入β-环糊 精5.0Kg，搅拌下加入薄荷脑2kg，恒温60℃搅拌1小时，出料， 用离心机甩滤，得白色固体，将固体从离心机滤袋上取出，干燥， 密封保存待用。
实施例3 西地碘含片的制备
1、西地碘含片处方
原辅料名称规格用量(％)西地碘药用3西地脑药用10蔗糖食用82羟丙基甲基纤维 素药用 3 硬脂酸镁药用2
2、向湿混制粒机中加入处方量的糖粉、西地碘干混50秒， 加入羟丙基甲基纤维素水溶液，湿混50秒后出料得软材。将制好 的软材过20目筛网制粒后，干燥。
3、将干颗粒与处方量的硬脂酸镁、西地脑一并加混合料桶中， 混合2分钟。
4、将上述颗粒压片，得西地碘含片。
实施例4-9
按照实施例1所述的方法制备西地碘，所用原料及生产过程 中的参数如下表所示：
实施例10-15
按照实施例2所述的方法制备西地脑，所用原料及生产过程 中的参数如下表所示：
实施例16-21
按照实施例3所述的方法制备西地碘含片，所用原料及生产 过程中的参数如下：
实施例 16实施例 17实施例 18实施例 19实施例 20实施例 21西地碘 (kg)1 2 3 1.5 2.5 2.8 西地脑 (kg)8 5 10 2 4 6 蔗糖 (kg)88.7 90 83.5 93.5 89.6 87.2 羟丙基 甲基纤 维素 (kg)1.5 1 3 2 2.5 2.2 硬脂酸 镁(kg)0.8 2 0.5 1 1.4 1.8