盐酸吉西他滨冻干粉针剂.pdf

《盐酸吉西他滨冻干粉针剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《盐酸吉西他滨冻干粉针剂.pdf（8页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 101564381 B (45)授权公告日 2011.09.28 CN 101564381 B *CN101564381B* (21)申请号 200910032906.0 (22)申请日 2009.06.05 A61K 9/19(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 江苏奥赛康药业有限公司 地址 211112 江苏省南京市江宁科学园科建 路 699 号 (72)发明人 赵俊 戴建国 叶东 张启杰 (74)专利代理机构 南京君陶专利商标代理有限 公司。

2、 32215 代理人 奚胜元 (54) 发明名称 盐酸吉西他滨冻干粉针剂 (57) 摘要 本发明涉及的是一种盐酸吉西他滨冻干粉针 剂及其制备方法， 通过该方法制备的盐酸吉西他 滨冻干粉针剂可以作为中、 晚期非小细胞肺癌和 胰腺癌等的治疗药物。一种盐酸吉西他滨冻干粉 针剂， 其特征在于由盐酸吉西他滨、 甘露醇和醋酸 钠组成， 其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是 1 0.5 5， 盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是 10.010.1。 其制备方法为 ： 取甘露醇与醋酸 钠， 加注射用水溶解， 再加入盐酸吉西他滨， 搅拌 溶解调 pH 至 2.7 3.3 之间， 定容。经 0.22m 的微孔滤膜过滤， 。

3、灌装， 装盘， 冻干， 压塞， 出箱， 用 铝塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。 (51)Int.Cl. 审查员 张志聪 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 101564381 B1/1 页 2 1. 一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂， 其特征在于采用以下方法制成， 称取甘露醇与醋 酸钠， 加 80量注射用水， 溶解并搅拌均匀， 再加入盐酸吉西他滨， 溶解并搅拌均匀， 用 0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.73.3之间， 经中间体检查合格后， 加 注射用水定容至全量 ； 溶液经蠕动泵送至无菌室中， 经 。

4、0.22m 的微孔滤膜过滤至澄明， 按 每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中， 部分塞上丁基橡胶塞， 装盘 ； 将装盘待冻干样品置冻 干箱中， 关闭箱门， 开机， 打开循环泵、 压缩机和板冷阀， 利用导热油使制品温度下降， 当制 品温度达到 -30后继续冷冻， 使制品温度达到 -40时， 关闭板冷阀， 开启电加热和掺冷 阀自动设置， 保持该制品温度 2 4 小时， 而后开启冷凝器阀， 当冷凝器阀温度达到 -45 时， 开启真空系统， 当前箱真空达到 20Pa 以下时， 开始升温升华干燥， 最后的干燥温度为 30， 保持该温度 2 4 小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后， 压塞， 出箱，。

5、 用铝塑组 合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得 ； 所述的盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是10.55， 盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配 比是 1 0.01 0.1。 2. 根据权利要求 1 所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂， 其特征在于所述的盐酸吉西他滨 与甘露醇重量配比是 1 1 2。 3. 根据权利要求 1 所述的盐酸吉西他滨冻干粉针剂， 其特征在于所述的盐酸吉西他滨 与醋酸钠重量配比是 1 0.05。 权 利 要 求 书 CN 101564381 B1/6 页 3 盐酸吉西他滨冻干粉针剂 技术领域 0001 本发明涉及的是一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法， 通过该方法制备的 盐酸吉西他滨冻。

6、干粉针剂可以作为中、 晚期非小细胞肺癌和胰腺癌等的治疗药物。 背景技术 0002 原发性支气管肺癌为目前全球最常见的恶性肿瘤之一， 在发达国家和发展中国家 的发达地区肺癌已居恶性肿瘤之首 ； 从近年来资料看， 肺癌是欧美等工业发达国家死亡率 最高的恶性肿瘤， 其中几乎 80以上的肺癌是非小细胞肺癌。已经有资料表明， 我国的上 海、 北京等大中城市的肺癌发病率已居各种恶性肿瘤之首。 0003 肿瘤国际协作研究会已经把患者行为状态、 病期和体重作为明确的预后因素。特 定的预后因素可以预测非小细胞肺癌患者的生存率， 有利的预后因素包括诊断时为早期， 行为状态良好， 无显著体重下降， 以及女性。年龄和。

7、组织学亚型对预后的影响很小。 0004 盐酸吉西他滨是细胞周期特异性药物， 主要作用于 DNA 合成期的肿瘤细胞。其 在细胞内经过核苷激酶转化成具有活性的二磷酸核苷 (dFdCDP) 及三磷酸核苷 (dFd P)。 dFdCDP 抑制核糖核苷酸还原酶， 从而减少了 DNA 的合成和修复所必需的脱氧核苷酸的量， 尤其是 dCTP。dFdCTP 能与 dCTP 竞争结合进入 DNA， 引起掩蔽链终止， DNA 断裂， 细胞凋 亡。盐酸吉西他滨单药治疗非小细胞肺癌有效率为 12 45， 和顺铂联合应用有效率为 39.8 71.5t。 0005 由于盐酸吉西他滨稳定性较差， 易降解， 产生可能引发毒副。

8、作用的杂质。 现有公知 技术也没有改善以上缺陷的建议。 发明内容 0006 本发明的目的是针对以上不足之处提供一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备 方法， 通过该方法可以大大提高盐酸吉西他滨冻干粉针剂的稳定性， 使其在制备、 运输和贮 存过程中的稳定性更好， 临床使用时配伍溶液可以较长时间放置， 使临床使用变得方便， 同 时也大大减小了因杂质 ( 有关物质 ) 增加给患者用药安全带来的隐患。 0007 盐酸吉西他滨的化学名称为 ： 2 - 脱氧 -2 ， 2 - 二氟胞苷 (- 异构体 ) 盐酸盐， 结构式为 ： 0008 说 明 书 CN 101564381 B2/6 页 4 0009 分子式。

9、为 ： C9H11F2N3O4HCl 0010 分子量为 ： 299.66。 0011 一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂， 由盐酸吉西他滨、 甘露醇和醋酸钠组成， 其中盐酸 吉西他滨与甘露醇重量配比是10.55， 盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是10.01 0.1。 0012 一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂， 所述的盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是 1 1 2。 0013 一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂， 所述的盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是 1 0.05。 0014 一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂的制备方法， 其制备过程为 ： 0015 称取甘露醇与醋酸钠， 加 80量注射用水， 溶解并搅拌均匀， 再加入盐酸吉西。

10、他 滨， 溶解并搅拌均匀， 用 0.1mol/L 盐酸或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 至 2.7 3.3 之间， 经中间体检查合格后， 加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中， 经 0.22m 的 微孔滤膜过滤至澄明， 按每瓶 6ml 的装量灌装于 25ml 西林瓶中， 部分塞上丁基橡胶塞， 装 盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门， 开机， 打开循环泵、 压缩机和板冷阀， 利用导 热油使制品温度下降， 当制品温度达到 -30后继续冷冻， 使制品温度达到 -40左右时， 关闭板冷阀， 开启电加热和掺冷阀自动设置， 保持该制品温度 2 4 小时， 而后开启冷凝器 阀， 。

11、当冷凝器阀温度达到 -45时， 开启真空系统， 当前箱真空达到 20Pa 以下时， 开始升温 升华干燥， 最后的干燥温度为 30， 保持该温度 2 4 小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著 破坏后， 压塞， 出箱， 用铝塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。 0016 所述的盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是10.55， 盐酸吉西他滨与醋酸钠重 量配比是 1 0.01 0.1。 0017 本发明一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法， 通过该方法可以大大提高盐 酸吉西他滨冻干粉针剂的稳定性， 制备的盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质含量更低， 质 量均一稳定， 水分干燥彻底， 在运输和贮存过程中的稳。

12、定性更好， 临床使用时配伍溶液可以 较长时间放置， 使临床使用变得方便， 同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用 药安全带来的隐患。 本发明制备工艺简单， 方便可行， 重复性好， 生产成本较低， 很容易实现 工业化大生产， 从而可以产生可观的经济和社会效益。 具体实施方式 说 明 书 CN 101564381 B3/6 页 5 0018 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是 ： 本发明的实施例仅仅 是用于说明本发明而给出， 而不是对本发明的限制， 所以， 在本发明的方法前提下对本发明 的简单改进均属本发明要求保护的范围。 0019 实施例 1 ： 0020 处方 0021。

13、 盐酸吉西他滨 228g 0022 甘露醇 228g 0023 醋酸钠 22.8g 0024 注射用水 加至 6000ml 0025 共制成 1000 瓶 0026 称取甘露醇与醋酸钠， 加 80量注射用水， 溶解并搅拌均匀， 再加入盐酸吉西他 滨， 溶解并搅拌均匀， 用 0.1mol/L 盐酸或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 至 2.7， 经中间体检 查合格后， 加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中， 经0.22m 的微孔滤膜过 滤至澄明， 按每瓶 6ml 的装量灌装于 25ml 西林瓶中， 部分塞上丁基橡胶塞， 装盘。将装盘待 冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门， 开机， 。

14、打开循环泵、 压缩机和板冷阀， 利用导热油使制品温 度下降， 当制品温度达到 -30后继续冷冻， 使制品温度达到 -40左右时， 关闭板冷阀， 开 启电加热和掺冷阀自动设置， 保持该制品温度 3 小时， 而后开启冷凝器阀， 当冷凝器阀温度 达到 -45时， 开启真空系统， 当前箱真空达到 20Pa 以下时， 开始升温升华干燥， 最后的干 燥温度为 30， 保持该温度 3 小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后， 压塞， 出箱， 用铝 塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。 0027 实施例 2 ： 0028 处方 0029 盐酸吉西他滨 228g 0030 甘露醇 114g 0031 醋。

15、酸钠 11.4g 0032 注射用水 加至 6000ml 0033 共制成 1000 瓶 0034 称取甘露醇与醋酸钠， 加 80量注射用水， 溶解并搅拌均匀， 再加入盐酸吉西他 滨， 溶解并搅拌均匀， 用 0.1mol/L 盐酸或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 至 3.3， 经中间体检 查合格后， 加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中， 经 0.22m 的微孔滤膜过 滤至澄明， 按每瓶 6ml 的装量灌装于 25ml 西林瓶中， 部分塞上丁基橡胶塞， 装盘。将装盘待 冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门， 开机， 打开循环泵、 压缩机和板冷阀， 利用导热油使制品温 度下降， 当。

16、制品温度达到 -30后继续冷冻， 使制品温度达到 -40左右时， 关闭板冷阀， 开 启电加热和掺冷阀自动设置， 保持该制品温度 2 小时， 而后开启冷凝器阀， 当冷凝器阀温度 达到 -45时， 开启真空系统， 当前箱真空达到 20Pa 以下时， 开始升温升华干燥， 最后的干 燥温度为 30， 保持该温度 4 小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后， 压塞， 出箱， 用铝 塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。 0035 实施例 3 ： 0036 处方 说 明 书 CN 101564381 B4/6 页 6 0037 盐酸吉西他滨 228g 0038 甘露醇 1140g 0039 醋酸钠 。

17、11.4g 0040 注射用水 加至 6000ml 0041 共制成 1000 瓶 0042 称取甘露醇与醋酸钠， 加 80量注射用水， 溶解并搅拌均匀， 再加入盐酸吉西他 滨， 溶解并搅拌均匀， 用 0.1mol/L 盐酸或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 至 3.0， 经中间体检 查合格后， 加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中， 经 0.22m 的微孔滤膜过 滤至澄明， 按每瓶 6ml 的装量灌装于 25ml 西林瓶中， 部分塞上丁基橡胶塞， 装盘。将装盘待 冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门， 开机， 打开循环泵、 压缩机和板冷阀， 利用导热油使制品温 度下降， 当制品温。

18、度达到 -30后继续冷冻， 使制品温度达到 -40左右时， 关闭板冷阀， 开 启电加热和掺冷阀自动设置， 保持该制品温度 4 小时， 而后开启冷凝器阀， 当冷凝器阀温度 达到 -45时， 开启真空系统， 当前箱真空达到 20Pa 以下时， 开始升温升华干燥， 最后的干 燥温度为 30， 保持该温度 4 小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后， 压塞， 出箱， 用铝 塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。 0043 实施例 4 ： 0044 处方 0045 盐酸吉西他滨 228g 0046 甘露醇 456g 0047 醋酸钠 2.28g 0048 注射用水 加至 6000ml 0049 共。

19、制成 1000 瓶 0050 称取甘露醇与醋酸钠， 加 80量注射用水， 溶解并搅拌均匀， 再加入盐酸吉西他 滨， 溶解并搅拌均匀， 用 0.1mol/L 盐酸或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 至 3.3， 经中间体检 查合格后， 加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中， 经 0.22m 的微孔滤膜过 滤至澄明， 按每瓶 6ml 的装量灌装于 25ml 西林瓶中， 部分塞上丁基橡胶塞， 装盘。将装盘待 冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门， 开机， 打开循环泵、 压缩机和板冷阀， 利用导热油使制品温 度下降， 当制品温度达到 -30后继续冷冻， 使制品温度达到 -40左右时， 关闭。

20、板冷阀， 开 启电加热和掺冷阀自动设置， 保持该制品温度 3 小时， 而后开启冷凝器阀， 当冷凝器阀温度 达到 -45时， 开启真空系统， 当前箱真空达到 20Pa 以下时， 开始升温升华干燥， 最后的干 燥温度为 30， 保持该温度 2 小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后， 压塞， 出箱， 用铝 塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。 0051 实施例 5 ： 0052 处方 0053 盐酸吉西他滨 228g 0054 甘露醇 684g 0055 醋酸钠 11.4g 0056 注射用水 加至 6000ml 0057 共制成 1000 瓶 说 明 书 CN 101564381 B5/。

21、6 页 7 0058 称取甘露醇与醋酸钠， 加 80量注射用水， 溶解并搅拌均匀， 再加入盐酸吉西他 滨， 溶解并搅拌均匀， 用 0.1mol/L 盐酸或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 至 2.7， 经中间体检 查合格后， 加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中， 经 0.22m 的微孔滤膜过 滤至澄明， 按每瓶 6ml 的装量灌装于 25ml 西林瓶中， 部分塞上丁基橡胶塞， 装盘。将装盘待 冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门， 开机， 打开循环泵、 压缩机和板冷阀， 利用导热油使制品温 度下降， 当制品温度达到 -30后继续冷冻， 使制品温度达到 -40左右时， 关闭板冷阀，。

22、 开 启电加热和掺冷阀自动设置， 保持该制品温度 2 小时， 而后开启冷凝器阀， 当冷凝器阀温度 达到 -45时， 开启真空系统， 当前箱真空达到 20Pa 以下时， 开始升温升华干燥， 最后的干 燥温度为 30， 保持该温度 2 小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后， 压塞， 出箱， 用铝 塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。 0059 实施例 6 ： 0060 处方 0061 盐酸吉西他滨 228g 0062 甘露醇 342g 0063 醋酸钠 22.8g 0064 注射用水 加至 6000ml 0065 共制成 1000 瓶 0066 称取甘露醇与醋酸钠， 加 80量注射用水，。

23、 溶解并搅拌均匀， 再加入盐酸吉西他 滨， 溶解并搅拌均匀， 用 0.1mol/L 盐酸或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 至 3.0， 经中间体检 查合格后， 加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中， 经 0.22m 的微孔滤膜过 滤至澄明， 按每瓶 6ml 的装量灌装于 25ml 西林瓶中， 部分塞上丁基橡胶塞， 装盘。将装盘待 冻干样品置冻干箱中， 关闭箱门， 开机， 打开循环泵、 压缩机和板冷阀， 利用导热油使制品温 度下降， 当制品温度达到 -30后继续冷冻， 使制品温度达到 -40左右时， 关闭板冷阀， 开 启电加热和掺冷阀自动设置， 保持该制品温度 4 小时， 而。

24、后开启冷凝器阀， 当冷凝器阀温度 达到 -45时， 开启真空系统， 当前箱真空达到 20Pa 以下时， 开始升温升华干燥， 最后的干 燥温度为 30， 保持该温度 3 小时， 至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后， 压塞， 出箱， 用铝 塑组合盖扎口， 经质检合格后包装， 即得。 0067 实施例 7 ： 0068 盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质测定 0069 照高效液相色谱法 ( 中国药典 2005 年版二部 ) 测定 0070 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以醋酸铵缓冲 液 ( 取醋酸铵 3.85g， 加水 800ml 使溶解， 加冰醋酸调 pH 值至 5.7， 。

25、加水至 1000ml)- 甲醇 (90 10) 为流动相， 检测波长为 268nm。取盐酸吉西他滨对照品及胞嘧啶各适量， 精密称 定， 加水溶解并稀释制成每1ml含吉西他滨0.1mg、 胞嘧啶0.1mg的溶液， 精密量取20l注 入液相色谱仪， 记录色谱图， 理论板数按盐酸吉西他滨峰计应不低于 2000， 盐酸吉西他滨峰 与胞嘧啶峰的分离度应大于 2.0。 0071 取盐酸吉西他滨冻干粉针剂内容物适量， 精密称定， 加流动相溶解并稀释制成每 1ml中约含吉西他滨1mg的溶液， 作为供试品溶液 ； 精密量取适量， 用流动相稀释制成每1ml 中含 10g 的溶液， 作为对照溶液。取对照溶液 20l。

26、 注入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 说 明 书 CN 101564381 B6/6 页 8 使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 20 30， 再精密量取供试品溶液与对照溶液各 20l， 分别注入液相色谱仪， 记录供试品的色谱图至主成分峰保留时间的 3 倍。供试品溶 液色谱图中如显杂质峰， 量取除辅料峰外各杂质峰面积之和， 计算即得盐酸吉西他滨冻干 粉针剂有关物质百分含量。 0072 实施例 8 ： 0073 盐酸吉西他滨冻干粉针剂含量测定 0074 照高效液相色谱法 ( 中国药典 2005 年版二部 ) 测定 0075 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以醋酸铵缓冲 。

27、液 ( 取醋酸铵 3.85g， 加水 800ml 使溶解， 加冰醋酸调 pH 值至 5.7， 加水至 1000ml)- 甲醇 (90 10) 为流动相， 检测波长为 268nm。取盐酸吉西他滨对照品及胞嘧啶各适量， 精密称 定， 加水溶解并稀释制成每1ml含吉西他滨0.1mg、 胞嘧啶0.1mg的溶液， 精密量取20l注 入液相色谱仪， 记录色谱图， 理论板数按盐酸吉西他滨峰计应不低于 2000， 盐酸吉西他滨峰 与胞嘧啶峰的分离度应大于 2.0。 0076 取盐酸吉西他滨冻干粉针剂内容物， 混匀， 精密称取适量， 加水溶解并稀释成每 1ml 中约含吉西他滨 0.1mg 的溶液， 精密量取 2。

28、0l 注入液相色谱仪， 记录色谱图 ； 另取经 105干燥至恒重的盐酸吉西他滨对照品适量， 加水溶解并稀释成每 1ml 中约含吉西他滨 0.1mg 的溶液， 同法测定， 按外标法以峰面积计算， 即得。 0077 实施例 9 ： 0078 盐酸吉西他滨冻干粉针剂水分测定 0079 取盐酸吉西他滨冻干粉针剂内容物， 照水分测定法 ( 中国药典 2005 年版二部 ) 测 定。 0080 实施例 10 ： 0081 按实施例15各分别制备盐酸吉西他滨冻干粉针剂， 再分别检查其外观、 可见异 物、 酸度、 含量、 有关物质和水分， 其结果见表 1。 0082 表 1 盐酸吉西他滨冻干粉针剂检查结果 0083 说 明 书 。