技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用注射用油溶解莪术醇制 备的注射用莪术醇脂肪乳剂及其制备方法。
背景技术
莪术醇(Curcumol)又名姜黄环奥醇、姜黄醇，属萜类化合物，是莪术 挥发油中的重要成分。分子式为C15H24O2，分子量236.34。近年来研究 表明，莪术醇具有抗肿瘤、抗早孕、抗病毒、抗突变、保肝、活血化 瘀等药理作用，其中莪术醇在抗肿瘤方面的作用吸引了众多研究者的目 光。据文献报道(刘志敏，徐立春，中国基层医药，2005，12(7)：938.)， 莪术醇对小鼠肉瘤S37，75mg/kg剂量的抑制率为53.47％～61.96％；75 mg/kg剂量时，对小鼠宫颈癌U14抑制率为45.7％～77.13％；对小鼠艾 氏腹水癌(EAC)，75mg/kg剂量时，其抑制率为65.8％～78.9％。小鼠急性 毒性的LD为250mg/kg，亚急性毒性的LD为163.4mg/kg。有学者选用 HBL-100、BT-20、SK-BR-3、ZR-75-1、Hela、OV-MZ -2a、OV-MZ-12、OV-MZ-32、OV-MZ-38、OV-UL-2、 Mcf7、MM231、MM453、Mcf12a、Mcf10a等15种妇科肿瘤细胞做莪 术醇对妇科肿瘤抑制的研究，结果显示莪术醇对Hela、Mcf7、MM231、 OV-ul-2，细胞抑制作用明显，50μg/ml剂量对四种肿瘤细胞生长的抑 制率分别是Hela为80.00％、Mcf7为74.57％、MM231为75.00％、OV -UL-2为68.25％。进一步实验表明，莪术醇显著抑制Hela、Mcf7、 MM231的RNA合成，对正常人乳腺细胞Mcf10a、Mcf12a的生长无抑 制效应。据扬州大学医学院中西医结合研究所研究表明，以莪术醇对 胃癌SGC-7901细胞、肝癌HePG细胞进行体外研究，发现莪术醇对胃 癌SGC-7901，肝癌HePG细胞，50μg/ml剂量的抑制率可达到60％以 上。莪术醇对正常细胞生长无影响，长期应用，对主要脏器无损害。莪术 醇提取物给大鼠，狗灌胃7天，动物体重、血象、心电、肝肾功能及组织 镜检均无明显影响，由此可见，莪术醇作为抗肿瘤药物具有高效低毒 的特点。
莪术醇在临床应用方面具有广阔的前景，但由于其几乎不溶于水，在 水中的溶解度仅为0.3％(邓嵘，陈济民，姚崇舜，等.，辽宁药物与临床， 2001，4(1)：37.)，使得实验研究和临床使用受到了极大限制。因此，如 能够突破莪术醇水溶性低的缺点，莪术醇的应用将更加广泛，必将会成为 一种新型的有效抗肿瘤药物，发挥具大的社会和市场潜力，更适合在临 床和研究中应用。故开发一种载药量大、无毒副作用的莪术醇静脉制 剂的意义极其重大，将为莪术醇的实验研究和临床应用奠定基础。
发明内容
本发明提供一种注射用莪术醇脂肪乳剂及其制备方法，以临床常用 的静脉脂肪乳剂注射液为莪术醇的载体，即将莪术醇溶解于注射用油 中，结合适当的乳化剂等药用辅料，将其制备成注射用莪术醇脂肪乳 剂。
本发明注射用莪术醇脂肪乳剂是由下列组分组成：
组成 克/毫升％含量
莪术醇 0.01-10
注射用油 1-30
乳化剂 0.5-10
等渗调节剂 0.1-15
生育酚 0.01-0.5
稳定剂 0-5
pH调节剂 调节pH为4.0-9.0
注射用水 余量
其中注射用油包括但不限于辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸 甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油 三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、 葵花子油、月见草油、沙棘油、红花籽油、芝麻油或玉米油等，选用 一种或一种以上的混合物。
乳化剂包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188 (F68)、甘油单油酸酯、吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油等，选用一种或 一种以上的混合物。
等渗调节剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖 醇、葡萄糖或氯化钠等，选用一种或一种以上的混合物，调节到与体 液等渗。
生育酚用作为抗氧剂。
稳定剂包括但不限于油酸、油酸钠、胆酸或胆酸钠等。选用一种或 一种以上的混合物。
pH调节剂选自于氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸或盐酸，调节pH值 为4-9。
本发明注射用莪术醇脂肪乳剂的制备方法包括下列步骤：
(1)油相的制备 按配方量将乳化剂加入注射用油中，加热40-90 ℃，搅拌使乳化剂溶解，再加入莪术醇和生育酚，搅拌或超声使之溶 解，得油相。
(2)水相的制备 将等渗调节剂、稳定剂加入注射用水中，加热搅拌 溶解，加热温度为40-90℃，得水相。
(3)乳剂的制备 将油相和水相在40-90℃温度下混合，用剪切乳化 器乳化或搅拌乳化5-300分钟，转速为300-8000转/分钟，得初乳， 将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH为4.0 -9.0，过滤，分装，充氮，消毒，得注射用莪术醇脂肪乳剂。
在步骤(1)中把乳化剂溶解在注射用油中，也可以把乳化剂溶解在水 相中。
在步骤(1)中把稳定剂溶解在水相中，也可以把稳定剂溶解在油相 中。
在步骤(3)中初乳进一步乳化是采用包括但不限于高压均质机乳化、 机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化等，较佳为高压均质机乳化， 压力为5000-25000磅/平方英寸(psi)。
在步骤(3)中的消毒是采用包括但不限于高压蒸汽、流通蒸汽或过微 孔滤膜等消毒。较佳为高压蒸汽消毒，温度100-121℃，时间20-120 分钟。
在步骤(3)中的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂溶 漏斗或板框压滤器等，采用一种单独使用或一种以上共同使用。 本发明制备的注射用莪术醇脂肪乳剂，为白色或类白色乳状液体，微 有乳光，莪术醇载药量为0.1-100mg/ml，平均粒径为100-500nm，pH为 4.0-9.0，其它指标均符合注射乳剂要求。本发明注射用莪术醇脂肪乳剂 可方便地直接用于静脉注射。该药物可用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒、 抗突变、保肝等方面疾病的治疗。
本发明提供一种载药量大、无毒副作用的注射用莪术醇脂肪乳剂。 其具有良好的稳定性和水溶性，克服了由于莪术醇水溶性差、制剂载 药量低的不足。该乳剂具有高效低毒的特点，还具有一定的靶向作用， 在发挥治疗作用的同时，又可为病人提供能量补充。本发明是莪术醇 静脉给药的理想制剂，也将为今后莪术醇的实验研究和临床应用奠定 了基础。该乳剂制备工艺方法简单易行，可适用于大量制备和工业化 生产。
具体实施方式
实施例1 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml
称取注射用辛癸酸甘油三酯18克，水浴加热至48℃，加入注射用 大豆磷脂7克，搅拌使溶解，加入莪术醇0.5克，搅拌至溶解，加生育 酚0.5克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水950毫升，加入氯化钠5 克，搅拌使溶解，加热至48℃得水相；将油相和水相在48℃温度下混 合，用剪切乳化器乳化8分钟(转速375转/分)，得初乳，将初乳用超声 进一步乳化，注射用水定容，用盐酸溶液调节其pH为4.5，用0.22μm 微孔滤膜过滤，分装，充氮，压盖，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，得 注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径453.8nm，pH为4.43， 莪术醇含量为标示量的101.1％。
实施例2 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml
称取注射用大豆油30克、油酸1.5克，混合，水浴加热至55℃， 加入注射用蛋黄磷脂10克，搅拌使溶解，加入莪术醇2克，搅拌至溶 解，加生育酚1克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水920毫升，加入 丙二醇18克、泊洛沙姆188 2克，搅拌使溶解，加热至55℃得水相； 将油相和水相在55℃温度下混合，用剪切乳化器乳化17分钟(转速820 转/分)，得初乳，将初乳用胶体磨进一步乳化，注射用水定量，用柠檬 酸溶液调节其pH为5.6，用砂滤棒过滤，分装，充氮，压盖，105℃流 通蒸汽灭菌110分钟，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均 粒径350.4nm，pH为5.51，莪术醇含量为标示量的99.91％。
实施例3 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml
称取鱼油42克、芝麻油60克、癸酸甘油三酯2克、红花籽油18 克、辛癸酸甘油单酯5克、辛癸酸甘油二酯23克，混合，水浴加热至 60℃，加入莪术醇20克，搅拌至溶解，加生育酚2.1克，搅拌混匀， 得油相；量取注射用水700毫升，加入吐温-80 25克、聚氧乙烯蓖麻 油25克、甘油22.5克，胆酸钠7克，油酸钠3克，搅拌使均匀分散， 加热至60℃得水相。将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器 乳化80分钟(转速1600转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳 化(压力10000psi)，注射用水定量，用碳酸钠溶液调节其pH为6.7，用 垂溶漏斗过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤并除菌，分装，充氮，压盖， 得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径190.0nm，pH为 6.53，莪术醇含量为标示量的103.2％。
实施例4 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml
称取辛酸甘油三酯23克、癸酸甘油单酯32克、癸酸甘油二酯58 克、葵花子油40克、月见草油27克，混合，水浴加热至75℃，加入 注射用大豆磷脂70克，胆酸3克，搅拌使溶解，加入莪术醇50克，搅 拌至溶解，加生育酚3.0克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水590毫 升，加入聚乙二醇85克、胆酸钠17克，搅拌使溶解，加热至75℃得 水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化170分钟(转 速2500转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力 15000psi)，注射用水定量，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.1，用垂溶 漏斗过滤，分装，充氮，压盖，流通蒸汽120℃灭菌20分钟，得注射 用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径220.8nm，pH为6.48， 莪术醇含量为标示量的100.4％。
实施例5 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml
亚麻子油120克、沙棘油130克，混合，水浴加热至80℃，加入 莪术醇80克，搅拌至溶解，加生育酚3.5克，胆酸35克，搅拌混匀， 得油相；量取注射用水550毫升，加入注射用泊洛沙姆(F68)30克、吐 温-80 50克，搅拌使溶解，加入山梨醇35克、木糖醇75克，搅拌使 溶解，加热至80℃得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切 乳化器乳化200分钟(转速6000转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机 进一步乳化(压力20000psi)，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为 8.5，注射用水定量，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，充氮，压盖， 高压蒸汽115℃灭菌30分钟，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该 乳剂平均粒径200.8nm，pH为7.64，莪术醇含量为标示量的152.0％。
实施例6 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml
玉米油77克、辛酸甘油单酯90克、辛酸甘油二酯100克，亚麻子 油100克，混合，水浴加热至85℃，加入莪术醇95克，搅拌至溶解， 加生育酚4.5克，油酸42克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水650 毫升，加入大豆磷脂50克、泊洛沙姆(F68)43克，葡萄糖145克，搅拌 溶解，加热至85℃得水相；将油相和水相在85℃温度下混合，用剪切 乳化器乳化283分钟(转速7200转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机 进一步乳化(压力24500psi)，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为 9.0，注射用水定量，用板框压滤器过滤，分装，充氮，压盖，高压蒸 汽115℃灭菌30分钟，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平 均粒径102.8nm，pH为8.88，莪术醇含量为标示量的102.0％。