用于治疗皮肤炎症的含有丁酸氢化可的松和NOS抑制剂的药物组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103127137 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103127137 A *CN103127137A* (21)申请号 201110391928.3 (22)申请日 2011.11.30 A61K 31/573(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 17/00(2006.01) (71)申请人 天津金耀集团有限公司 地址 300171 天津市河东区八纬路 109 号金 耀大厦 0806 室 (72。

2、)发明人 孙亮 陈松 赵琳 (54) 发明名称 用于治疗皮肤炎症的含有丁酸氢化可的松和 NOS 抑制剂的药物组合物 (57) 摘要 用于治疗皮肤炎症的含有丁酸氢化可的松和 NOS 抑制剂的药物组合物， 含有作为活性成分的 丁酸氢化可的松和作为 NOS 抑制剂的氨基酸衍生 物， 以及一种或多种适用于皮肤用的药物辅料和 余量的水。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书11页 (10)申请公布号 CN 103127137 A CN 103127137 A *CN103127137A* 1/1 。

3、页 2 1. 一种皮肤用药物组合物， 含有作为活性成分的丁酸氢化可的松和作为 NOS 抑制剂 的 N， N- 非对称性二甲基精氨酸， 作为透皮吸收促进剂的占药物组合物重量百分比 0.1-0.3的月桂氮卓酮和占药物组合物重量百分比 3的水杨酸辛酯， 以及一种或多种适 用于皮肤用的药物辅料和余量的水。 2. 如权利要求 1 所述皮肤用药物组合物， 其特征在于所述丁酸氢化可的松和作为 NOS 抑制剂的质量比为 1 0.1-10。 3. 如权利要求 1 所述的皮肤用药物组合物， 其特征在于所述活性成分含量以丁酸氢化 可的松计为 0.01-0.5。 4. 如权利要求 1 所述的皮肤用药物组合物， 其特征。

4、在于所述活性成分含量以丁酸氢化 可的松计为 0.05-0.2。 5. 如权利要求 1-4 任一所述皮肤用药物组合物， 其特征在于可以配制成膏剂、 凝胶剂、 溶液剂、 喷雾剂、 混悬剂。 6. 如权利要求 5 所述皮肤用药物组合物， 其特征在于所述的适用于皮肤用的辅料包括 但不仅限于 pH 调节剂、 抗菌防腐剂、 抗氧化剂、 助溶剂、 渗透压调节剂、 粘度调节剂、 表面活 性剂、 流变调节剂、 油相成分、 保湿剂、 稳定剂中的一种或几种。 7. 如权利要求 5 所述皮肤用药物组合物， 其特征在于所述皮肤用药物组合物制成凝胶 剂时， 所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂。 8. 如权利要求。

5、 5 所述皮肤用药物组合物， 其特征在于所述皮肤用药物组合物制成乳膏 剂时， 所述的适用于皮肤用的药物辅料含有保湿剂 1 15、 油相成分 20 30。 9. 如权利要求 5 所述皮肤用药物组合物， 其特征在于 pH 调节剂磷酸及其盐、 硼酸及其 盐、 枸橼酸及其盐、 醋酸及其盐、 酒石酸及其盐、 盐酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氨基丁三醇等中的一种或几种。 10. 如权利要求 5 所述皮肤用药物组合物， 其特征在于 pH 选自 4-7。 权 利 要 求 书 CN 103127137 A 2 1/11 页 3 用于治疗皮肤炎症的含有丁酸氢化可的松和 。

6、NOS 抑制剂的 药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物， 一种含有皮质激素和 NOS 抑制剂的皮肤用药物组合 物。 背景技术 0002 糖皮质激素有抗炎、 抗过敏、 抗风湿、 免疫抑制作用， 广泛的用于治疗过敏性与自 身免疫性炎症性疾病。 如结缔组织病、 活动性风湿病、 类风湿性关节炎、 红斑狼疮、 严重支气 管哮喘、 严重皮炎、 溃疡性结肠炎、 急性白血病等， 也用于某些严重感染及中毒、 恶性淋巴瘤 的综合治疗。 0003 皮肤炎症如湿疹 (eczema)、 变应性皮炎 (allergic dermatitis)、 特应性皮炎 (atopic dermatitis) 荨麻。

7、疹 (Urticaria) 等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤 炎症， 引起皮肤变态反应的变应原有多种， 其中病毒、 真菌、 细菌等感染引起皮肤炎症的重 要原因之一， 袁伟等(变态反应性皮炎患者血清真菌特异性IgE的检测及其临床意义， 遵义 医学院学报， 2004 年 2 月， 24-25) 公开了在 136 例过敏性皮炎患者中有 96 例被诊断为合并 真菌感染， 该文献认为真菌感染是变应性皮炎等多种皮肤炎症中重要的致敏因素。糖皮质 激素广泛用于治疗皮肤炎症， 但是由于糖皮质激素的免疫抑制作用， 使得糖皮质激素在用 于治疗皮肤表面真菌感染造成的炎症时不但不能达到抗炎的效果， 反而会使炎症。

8、加剧。影 响了糖皮质激素在治疗皮肤炎症时的应用。 况且由于真菌等感染造成的变应性皮炎与非感 染性的变应性皮炎在表面症状上十分相似， 如不采用显微镜检验很难分辨， 因此在临床上 容易造成误诊， 从而延误治疗。 而对于皮肤真菌等感染造成的皮肤病， 虽然在治疗上不使用 糖皮质激素， 但由于真菌等微生物的致敏性， 往往伴随有变应性皮肤炎症的发生， 贾冬梅等 (皮质类固醇对真菌的影响， 国外医学皮肤性病学分册， 2003年第29卷第4期， 201-203)公 开了在皮肤真菌感染实验中， 在采用抗真菌药物治疗至感染消除后， 动物往往还有炎性痂 存在， 说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗。 0004 NO。

9、 是一种生物功能广泛的无机小分子， 参与循环、 神经、 免疫等系统及骨的代谢， 在体内由 NOS( 一氧化氮合酶 ) 合成， NO 代谢异常可导致风湿性关节炎、 哮喘、 中风、 早老性 痴呆等疾病， 一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性， 从而降低体 内 NO 含量的物质。在多项研究证明 NOS 抑制剂可以通过抑制 NOS 活性降低体内的 NO 含量 从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少 NO 的合成可能产生血管内皮 功能失调、 痛觉敏化等副反应的主要机制， 同时也有报道将国外公司非甾体抗炎药与一氧 化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用 (CN200880。

10、004081.5)， 所以一氧化氮、 一氧化氮合酶 抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧， 由于药理作用含混、 副反应较大， 所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。 现有的用于研究实验的NOS抑制剂 主要氨基酸衍生物如 L-N6-(1- 亚氨乙基 )- 赖氨酸、 N- 硝基 -L- 精氨酸、 N- 单甲基 -L- 精 氨酸、 N， N- 非对称性二甲基精氨酸以及 S- 甲基异硫脲、 氨基胍等。但我们发现 S- 甲 说 明 书 CN 103127137 A 3 2/11 页 4 基异硫脲以及氨基胍等药物， 由于其本身化学性质的原因， 当用于外用时， 在治疗时存在着 较大的。

11、刺激性， 造成顺应性不佳。 发明内容 ： 0005 在不断地科学研究中， 我们惊奇的发现， 作为 NOS 抑制剂的氨基酸衍生物与丁酸 氢化可的松联合使用作为皮肤用制剂， 与单用丁酸氢化可的松相比， 能够显著提高丁酸氢 化可的松的治疗效果， 并且， 我们意外的发现， 这两种药物的联用还能够抑制由于丁酸氢化 可的松的应用造成的局部免疫力降低而引起加重感染等副作用。 此外我们还发现当采用透 皮吸收促进剂， 尤其是占药物组合物重量百分比 0.1-0.3的月桂氮卓酮和占药物组合物 重量百分比 3的水杨酸辛酯的联合使用时， 得到的药物组合物在抑制丁酸氢化可的松副 作用， 并提高治疗效果上产生了意想不到的提。

12、高。 0006 本发明提供了一种皮肤用药物组合物， 含有作为活性成分的丁酸氢化可的松和作 为 NOS 抑制剂的氨基酸衍生物， 以及一种或多种适用于皮肤用的药物辅料和余量的水。 0007 所述的皮肤用药物组合物， 其特征在于。所述的作为 NOS 抑制剂的氨基酸衍生物 为 L-N6-(1- 亚氨乙基 )- 赖氨酸、 N- 硝基 -L- 精氨酸、 N- 单甲基 -L- 精氨酸、 N， N- 非 对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。 0008 所述的皮肤用药物组合物， 其特征在于丁酸氢化可的松和 NOS 抑制剂的重量配比 为 1 0.1-10。优选为 1 0.5-5， 更优选为 1 0.5-2。。

13、所述的皮肤用药物组合物， 所述 活性成分含量以丁酸氢化可的松计为 0.01-0.5， 优选为 0.05-0.2。 0009 本发明提供的皮肤用药物组合物可以配制成膏剂、 凝胶剂、 溶液剂、 喷雾剂、 混悬 剂等所有适用于皮肤用的制剂。所述的皮肤用药物组合物的适用于皮肤用的辅料包括但 不仅限于 pH 调节剂、 抗菌防腐剂、 抗氧化剂、 助溶剂、 渗透压调节剂、 粘度调节剂、 表面活性 剂、 流变调节剂、 油相成分、 保湿剂、 稳定剂中的一种或几种。 0010 所述辅料中的 pH 调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、 硼酸及其盐、 枸橼酸及 其盐、 醋酸及其盐、 酒石酸及其盐、 盐酸、 氢氧化钠、。

14、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳 酸氢钾、 氨基丁三醇等中的一种或几种， 优选盐酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳 酸氢钠、 碳酸氢钾中的一种或几种。 0011 所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于丙三醇、 丙二醇、 氯化钠、 氯化钾、 山梨糖 醇、 甘露醇中的一种或几种， 优选氯化钠。 0012 所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、 羟乙基纤维素、 羟丙基甲 基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯基醇、 羧乙烯聚合物、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种。 0013 所述保湿剂选自丙三醇、 丙二醇、 山梨醇中的一种或几种， 优选丙三醇。 0014 所述的抗。

15、菌防腐剂选自苯甲酸、 苯甲醇、 对羟基苯甲酸酯 ( 尼泊金 )， 包括尼泊金 甲酯、 尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯中的一种或几种， 特别优选对羟基苯甲酸酯 ( 尼泊金 )。 0015 所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂， 可以举出但不仅限于吐温 -80， 聚氧乙 烯氢化蓖麻油 60， 聚乙二醇 - 硬脂酸酯， 聚乙二醇 4000， 卵磷脂， 蔗糖酯， 聚氧乙烯烷基醚， 聚氧乙烯 - 聚氧丙烯二醇及其类似物、 泊洛沙姆、 泰洛沙泊中的一种或几种。 0016 当本发明所述皮肤用药物组合物制成凝胶剂时， 所述的辅料含有水和作为流变调 节剂为卡波姆树脂， 特别优选为卡波姆 934 和 / 或卡波姆 94。

16、0 和 / 或卡波姆 941， 用量为药 说 明 书 CN 103127137 A 4 3/11 页 5 物组合物重量的 0.1 1， 优选 0.2至 0.5。 0017 本发明所述的皮肤药物组合物制成乳膏剂时， 所述的适用于皮肤用的药物辅料含 有保湿剂 1 15、 油相成分 20 30， 所述保湿剂包括但不仅限于丙三醇、 丙二醇、 山梨醇， 优选丙三醇， 所述的油相成分包括油相成分中的固体、 稠度调节剂、 乳化剂中的一 种或几种。 0018 所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、 石蜡、 蜂蜡、 高级醇的一种或几 种， 所述的高级醇为 16 22 个碳原子的一元醇， 优选十六醇和 / 或。

17、十八醇， 所述油相成分 固体用量为 1 15。 0019 所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、 液体石蜡、 植物油中的一种或几种， 优 选凡士林和 / 或液状石蜡， 所述的稠度调节剂的用量为 5 20。 0020 所述的乳化剂， 优选单硬脂酸甘油酯和 / 或平平加 A-20， 优选单硬脂酸甘油酯用 量为 0.5 10， 平平加 A-20 用量为 0.5 8。 0021 所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。 本发明所述的百分比均为 相对药物组合物的重量百分比。 0022 以上百分比含量均为所述皮肤用药物组合物的重量百分比。 0023 本发明提供的皮肤用药物组合物的 pH 选自 4-。

18、7 0024 所述活性成分在所述皮肤用药用组合物中的分散可以采用将活性成分制备成微 粉并分散于组合物中， 或将活性溶解于有机溶剂中并分散于组合物中的方法， 也可以制备 成环糊精包合物并分散于组合物中的方法等公知方法， 优选活性成分制备成微粉并分散于 组合物中， 采用的微粉化方法可以采用喷雾干燥法， 流化床超音速气流粉碎法， 高速研磨 法、 球磨法、 流能磨法、 溶剂法等， 优选采用喷雾干燥法。 0025 所述的丁酸氢化可的松优选制备成的微粉， 所述微粉的粒径为 0.5 50m， 优选 5-30m。 0026 所述的 NOS 抑制剂在配制时优选溶于水中。 0027 所述的皮肤用药物组合物， 优选。

19、， 0028 还加入透皮吸收促进剂， 所述透皮吸收促进剂为薄荷醇、 冰片、 精油类、 肉豆蔻酸 异丙酯、 油酸、 油醇、 环十五烷酮、 脱水山梨酸糖醇单油酸酯、 丙三醇单油酸酯、 丙二醇单 月桂酸酯、 聚乙二醇单月桂酸酯、 2- 正壬基 -1， 3- 二氧戊环、 2-(N， N- 二甲基氨基 )- 丙 酸 - 十二烷基酯或其盐衍生物、 2- 乙基己酸 -2- 乙基己基酯、 二甲基异山梨醇、 4- 癸基恶唑 烷-2酮、 3-甲基-4-癸基恶唑烷-2酮、 二甲基-对氨基苯甲酸辛酯、 对甲氧基肉桂酸辛酯、 水杨酸辛酯、 月桂氮卓酮。 优选为为占药物组合物重量百分比0.1-0.3的月桂氮卓酮和占 药物。

20、组合物重量百分比 3的水杨酸辛酯的联合使用。 0029 本发明所述的粒径为质量平均粒径 (mass mean diameter)。 0030 本发明提供的皮肤用药物组合物， 能够用于皮肤疾病特别是皮肤炎症的的治疗， 特别是对于并发细菌感染的皮肤炎症， 能够抑制因丁酸氢化可的松的副作用引起的局部免 疫力降低而造成的感染加重， 能够显著的减轻实验动物的症状， 产生意想不到的治疗效果。 此外特别时当将活性成分中的丁酸氢化可的松制备成微粉， NOS 抑制剂选溶于水中时， 加入 透皮吸收促进剂， 可以更好的促进 NOS 抑制的吸收和作用， 但却不会增加丁酸氢化可的松 的全身吸收， 从而能够更好的发挥 N。

21、OS 抑制剂抑制丁酸氢化可的松副作用的效果， 产生更 说 明 书 CN 103127137 A 5 4/11 页 6 好的治疗效果， 特别适用于对存在着如真菌感染的皮肤炎症的治疗。特别是本发明优选的 联合使用的透皮吸收剂， 与单用任意一种透皮吸收剂相比， 产生了意想不到的效果， 更好的 发挥了皮质激素的治疗效果并抑制了其副作用。 具体实施方式 0031 所制得的各种药物组合物均需灭菌。丁酸氢化可的松在配制前均须要用机械粉 碎或其他形式粉碎成 5m 至 30m 的微粉， 本发明实施例中所提供的皮肤用组合物均以 1000ml计。 配制过程优选在氮气保护下进行。 实施例所配制的药物组合物可以分装成溶。

22、液 剂， 也可以分装到喷雾剂瓶中制成喷雾剂。 0032 实施例 1 0033 L-N6-(1- 亚氨乙基 )- 赖氨酸 5g， 氯化钠适量， 羧甲基纤维素钠 2.5g， 泊洛沙姆 0.5g， 丁酸氢化可的松 0.5g， 余量的注射用水 0034 配制方法 ： 将处方量的羧甲基纤维素钠、 泊洛沙姆溶于 500ml 注射用水中， 搅拌溶 清， 加入处方量的 L-N6-(1- 亚氨乙基 )- 赖氨酸， 调 pH 至 5.5。加入处方量的丁酸氢化可 的松微粉， 加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗， 分装。所得组合物 NOS 抑制剂 0.5， 丁酸氢化可的松 0.05。 0035 实施例 2 凝胶剂 。

23、0036 N- 单甲基 -L- 精氨酸 10g， 丙三醇 50ml， 卡波姆 9342g， 丁酸氢化可的松 1g， 0037 取处方量的卡波姆 934 加入丙三醇润湿研磨， 在加入 500ml 纯化水溶胀作为凝 胶基质， 将处方量的丁酸氢化可的松微粉加入到凝胶基质中搅匀， 再将处方量的 N- 单甲 基 -L- 精氨酸溶于适量水中， 缓缓加入到凝胶基质中搅匀， 用适量 1mol/L 的氢氧化钠调 pH 值至 5.5， 加入余量的水即得。所得组合物 NOS 抑制剂 1， 丁酸氢化可的松 0.1。 0038 实施例 2-1 0039 配方与实施例 2 相同， 另取薄荷醇 10g， 溶于处方量丙三醇中。

24、， 其他配制方法与实 施例 2 相同。 0040 实施例 3 乳膏剂 0041 N， N- 非对称性二甲基精氨酸 1g， 丙三醇 50g 0042 丁酸氢化可的松， 0.2g 0043 油相的配方 ： 0044 白凡士林 60g 十八醇 30g 液状石蜡 30g 单硬脂酸甘油酯 50g 平平加 a-2010g 0045 配制 ： 0046 1. 油相的配制 0047 取处方量的油相成分加热至 70， 再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中， 边加入边搅拌至均匀即得。 0048 乳膏的配制 0049 将 N， N- 非对称性二甲基精氨酸溶于适量水中， 加入分散于水中的丁酸氢化 可的松。

25、微粉， 补充水至处方量， 加热到 65， ， 再将加热到 70的油相成分加入， 边加入边 搅拌均匀至冷凝即得。所得组合物 NOS 抑制剂 0.1， 丁酸氢化可的松 0.02。 0050 实施例 3-1 说 明 书 CN 103127137 A 6 5/11 页 7 0051 配方与实施例 3 相同， 另取对甲氧基肉桂酸辛酯 10g， 溶于处方量丙三醇中， 配制 方法与实施例 3 相同。 0052 实施例 3-2 乳膏剂 1 10 0053 除丁酸氢化可的松用量改为0.1g外， 其他配方、 制备方法与实施例3-1相同， 制得 组合物， 所得组合物 NOS 抑制剂 0.1， 丁酸氢化可的松 0.0。

26、1。 0054 实施例 4 0055 N- 硝基 -L- 精氨酸 0.2g， 氯化钠适量， 羟丙基纤维素 2.5g， 泰洛沙泊 1.0g 丁酸氢 化可的松 2g， 余量的注射用水 0056 配制方法 ： 将处方量的、 羟丙基纤维素、 泰洛沙泊溶于 500ml 注射用水中， 搅拌溶 清， 加入处方量的 N- 硝基 -L- 精氨酸， 调 pH 至 5.0。将处方量丁酸氢化可的松微粉用水润 湿分散后加入， 再加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗， 分装。所得组合物 NOS 抑制 剂 0.02， 丁酸氢化可的松 0.2 0057 实施例 4-1 0058 配方与实施例 4 相同， 另取月桂氮卓酮 10。

27、g， 溶于处方量丙三醇中， 其他配制方法 与实施例 4 相同。 0059 实施例 5 0060 N- 单甲基 -L- 精氨酸 0.5g， 丙三醇 50ml， 卡波姆 9345g 丁酸氢化可的松 5g 0061 取处方量的卡波姆 934 加入丙三醇润湿研磨， 在加入 500ml 纯化水溶胀作为凝胶 基质， 将处方量的丁酸氢化可的松微粉用水润湿分散后缓缓加入到凝胶基质中搅匀， 再将 处方量的 N- 单甲基 -L- 精氨酸溶于适量水中， 缓缓加入到凝胶基质中搅匀， 用适量 1mol/L 的氢氧化钠调 pH 值至 5.5， 加入余量的水即得。所得组合物 NOS 抑制剂 0.05， 丁酸 氢化可的松 0。

28、.5。 0062 实施例 5-1 0063 配方与实施例 5 相同， 另取肉豆蔻酸异丙酯 10g， 溶于处方量丙三醇中， 配制方法 与实施例 5 相同。 0064 实施例 6 0065 L-N6-(1- 亚氨乙基 )- 赖氨酸 2g 0066 丁酸氢化可的松 2g， 丙三醇 120g 0067 油相的配方 ： 0068 白凡士林 30g 十八醇 120g 液状石蜡 10g 单硬脂酸甘油酯 20g 平平加 a-2050g 0069 配制 ： 0070 2. 油相的配制 0071 取处方量的油相成分加热至 70， 再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中， 边加入边搅拌至均匀即得。 00。

29、72 乳膏的配制 0073 将 L-N6-(1- 亚氨乙基 )- 赖氨酸溶于适量水中， 加入分散于水中的丁酸氢化可的 松微粉， 补充水至处方量， 再加热到 65， 再将加热到 70的油相成分加入， 边加入边搅拌 均匀至冷凝即得。所得组合物 NOS 抑制剂 0.2， 丁酸氢化可的松 0.2。 0074 实施例 6-1 说 明 书 CN 103127137 A 7 6/11 页 8 0075 配方与实施例 6 相同， 另取水杨酸辛酯 30g， 溶于处方量丙三醇中， 配制方法与实 施例 6 相同。 0076 实施例 7 0077 N- 硝基 -L- 精氨酸 1g， 氯化钠适量， 羟丙基甲基纤维素 5。

30、g， 泰洛沙泊 2g 氢氧化 钠适量丁酸氢化可的松 0.5g， 余量的注射用水 0078 配制方法 ： 将处方量的羟丙基甲基纤维素、 泰洛沙泊溶于 500ml 注射用水中， 搅拌 溶清， 加入处方量的 N- 硝基 -L- 精氨酸， 用氢氧化钠调 pH 至 5.5。将处方量丁酸氢化可的 松微粉用水润湿分散后加入， 加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗， 分装。所得组合物 NOS 抑制剂 0.1， 丁酸氢化可的松 0.05。 0079 实施例 8 0080 N， N- 非对称性二甲基精氨酸 1g， 丙三醇 150g 0081 丁酸氢化可的松 0.5g 0082 油相的配方 ： 0083 白凡士林 。

31、90g 十八醇 60g 液状石蜡 60g 单硬脂酸甘油酯 10g 平平加 a-2030g 0084 配制 ： 0085 1. 油相的配制 0086 取处方量的油相成分加热至 70， 再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入 到油相中， 边加入边搅拌至均匀即得。 0087 2. 乳膏的配制 0088 将 N， N- 非对称性二甲基精氨酸溶于适量水中， 加入分散于水中的丁酸氢化 可的松微粉， 补充水至处方量， 再加热到 65， 再将加热到 70的油相成分加入， 边加入边 搅拌均匀至冷凝即得。所得组合物 NOS 抑制剂 0.1， 丁酸氢化可的松 0.05。 0089 实施例 8-1 0090 配方与。

32、实施例 8 相同， 另取水杨酸辛酯 30g， 溶于处方量丙三醇中， 其他配制方法 与实施例 8 相同。 0091 实施例 8-2 0092 配方与实施例 8 相同， 另取另取水杨酸辛酯 30g 及 1g 月桂氮卓酮， 溶于处方量丙 三醇中， 其他配制方法与实施例 8 相同。 0093 实施例 8-3 0094 配方与实施例 8 相同， 另取另取水杨酸辛酯 30g 及 3g 月桂氮卓酮， 溶于处方量丙 三醇中， 其他配制方法与实施例 8 相同。 0095 实施例 9 0096 N- 单甲基 -L- 精氨酸 2g， 氯化钠适量， 羟丙基甲基纤维素 2g， 泰洛沙泊 2g， 丁酸氢 化可的松 1g，。

33、 余量的注射用水 0097 配制方法 ： 将处方量的、 羟丙基甲基纤维素、 泰洛沙泊溶于 500ml 注射用水中， 搅 拌溶清， 加入处方量的 N- 单甲基 -L- 精氨酸溶解， 调 pH 至 6.0。加入分散于水中的丁酸氢 化可的松微粉， 加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗， 分装。所得组合物 NOS 抑制剂 0.2， 丁酸氢化可的松 0.1。 0098 实施例 10 说 明 书 CN 103127137 A 8 7/11 页 9 0099 N， N- 非对称性二甲基精氨酸 1g 氯化钠适量， 羧甲基纤维素 2g， 泊洛沙姆 2g 丁酸氢化可的松 1g， 余量的注射用水 0100 配制方法。

34、 ： 将处方量的羧甲基纤维素、 泊洛沙姆溶于 500ml 注射用水中， 搅拌溶 清， 加入处方量的 N， N- 非对称性二甲基精氨酸， 调 pH 至 6.0。加入分散于水中的丁酸 氢化可的松， 加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗， 分装。所得组合物 NOS 抑制剂 0.1， 丁酸氢化可的松 0.1 0101 实施例 11 0102 N- 单甲基 -L- 精氨酸 0.2g 氯化钠适量， 聚乙烯吡咯烷酮 1g， 泊洛沙姆 2g， 丁酸氢 化可的松 0.2g， 余量的注射用水 0103 配制方法 ： 将处方量的聚乙烯吡咯烷酮、 泊洛沙姆溶于 500ml 注射用水中， 搅拌溶 清， 加入处方量的N-。

35、单甲基-L-精氨酸， 用氢氧化钠调pH至6.0。 加入处方量的丁酸氢化可 的松， 加入余量的注射用水。 用氯化钠调至等渗， 分装。 所得组合物NOS抑制剂0.02， 丁酸氢化可的松 0.02 0104 药理实施例 0105 实验动物 ： 英国种白色豚鼠， 一级， 雌雄各半， 体重 200-250g 0106 感染真菌 ： 须癣毛癣菌(菌号T5c， T.men-tagrophyte， 毛癣菌属)， 由中国微生物菌 种保藏管理委员会医学真菌中心提供， 实验前恢复其致病力接种于沙堡琼脂 (Sabrouraud dextrose agar SDA) 斜面试管， 26培养， 10d 后小心刮取菌落， 用。

36、生理盐水制成含孢子数 105/ml 混悬液 0107 取豚鼠， 用电推在其背部一侧脱毛 3cm8cm 面积， 24h 后， 用无菌细砂纸檫破脱毛 面中央皮肤， 以轻度渗血为度， 造成面积为 2cm6cm 长方形创伤面， 再在创伤面上均匀接 种上述菌株混悬液， 每1cm2接种1ml。 室温保持30， 10d后动物接种真菌出皮肤出现皮疹、 鳞屑或或痂皮， 刮取皮疹、 鳞屑或痂皮镜检可见到须癣毛癣菌菌丝和孢子。用 “0、 1、 2、 3、 4” 分级表示病变程度， 判断标准为 ： 0 分表示无皮肤损害， 1 分为点状红斑， 2 分为全范围红斑， 3 分为红肿、 鳞屑， 4 分为超过范围的红斑、 结痂。

37、。取评分为 3 分以上的豚鼠， 随机分组， 每组 10 只给药与分组见下表 ： 0108 说 明 书 CN 103127137 A 9 8/11 页 10 0109 实验方法， 各实验组每天给药一次， 每次在实验动物患处均匀涂抹实验药物一次， 各组每次给药乳膏量相同， 于给药后 3d、 7d， 分别对实验动物患处进行评分 0110 说 明 书 CN 103127137 A 10 9/11 页 11 0111 通过药理实验表明， 与作为阴性对照的对照组 13 相比， 所以实验组的实验动物均 产生的显著的治疗效果， 而单纯使用丁酸氢化可的松外用治疗的对照组 1-11， 以及加入了 透皮吸收促进剂，。

38、 但也单纯使用丁酸氢化可的松的对照组疗效较差， 尤其是经过 7 天的治 疗症状没有明显改善， 有的甚至出现了恶化。说明本发明提供的药物组合物， 通过加入 NOS 抑制剂， 抑制了丁酸氢化可的松在抗炎的同时， 降低皮肤表面免疫力从而引起感染加重的 副作用。特别是在各实验组中， 使用了具有了透皮吸收促进剂的药物组合物的实验组 2-1、 3-1、 4-1、 5-1、 6-1、 8-1分别与实验组2-6、 8相比， 治疗效果也产生了明显提高， 尤其是8-2、 说 明 书 CN 103127137 A 11 10/11 页 12 8-3 组疗效与实验组 2-1、 3-1、 4-1、 5-1、 6-1、 。

39、8-1 相比， 治疗效果的提高更为明显， 说明透皮 吸收促进剂中如按照本发明提供的比例将水杨酸辛酯与月桂氮卓酮联用效果明显好于其 他透皮吸收剂单独使用。而加入透皮吸收剂的各个实验组， 治疗效果也明显好于同样剂量 的未使用透皮吸收剂的实验组， 说明透皮吸收促进剂的加入能够提高 NOS 抑制剂的作用， 更好的抑制丁酸氢化可的松的副作用， 提高药物的治疗效果。 0112 药理实施例 3， 体外经皮渗透实验 0113 取 3 月龄健康大鼠麻醉处死后， 用剪刀除尽腹部毛， 取下无损伤的皮肤， 除去皮下 组织， 洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口， 接受室中加入pH7.4磷酸缓冲液作释放介 质， 保。

40、持内皮层与溶液密切接触。取 0.1ml 药液涂布在皮肤上， 调节水浴使外层套层温度恒 定于 (371) 度， 搅拌速度为 100rpm， 分别于 0、 0.15、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2 小时吸取释放介 质 4ml， 同时补加等量 PBS 液。释放液用中国药典 2010 年版的方法确定浓度 Ci， 根据下式 求得单位面积药物累积透过量 Q ： Q CiV/A。式中， Q 为单位面积药物累积透过量， Ci 为 t 时间内释放介质中的药物浓度， V 为接收室体积， A 为皮肤扩散面积。分别以 Q 和 C 对时间 进行线性回归， 求得渗透率 (J/g.h-1) 0114 实验药物的。

41、制备 ： 以相同剂量的丙酸氟替卡松、 糠酸莫米松、 醋丙甲泼尼龙为代替 丁酸氢化可的松作为活性成分中的糖皮质激素， NOS 抑制剂及其他辅料按照实施例 8-2 或 8-3 的配方， 制备成为对比例 1-6， 配方与活性成分如下表 0115 0116 取实施例 8 以及 8-1 8-3、 及对照例 1-6 组值得的药物组合物， 进行体外渗透试 验实验药物糖皮质微粉平均粒径均在 15-18m 之间， 可认为该实验中粒径对渗透率无影 响。结果如下 ： 0117 编号 糖皮质激素 J(g.h-1) 编号 糖皮质激素 J(g.h-1) 实施例 8 4.05 对比例 2 16.93 实施例 8-1 16.。

42、24 对比例 3 15.87 实施例 8-2 20.61 对比例 4 16.64 实施例 8-3 21.96 对比例 5 15.35 对比例 1 16.12 对比例 6 16.29 0118 试验表明， 当采用透皮吸收促进剂的实施例 8-1 8-3， 其药物渗透率明显高于未 使用于透皮吸收促进剂的实施例 8。但使用了本发明特别优选的联合使用的透皮吸收剂 的实施例 8-2、 8-3， 丁酸氢化可的松的渗透率明显高于实施例 8-1， 并且同时我们意外的发 现， 相同剂量和配方， 但采用其他种类的糖皮质激素的对照例 1-6， 其糖皮质激素的渗透率 说 明 书 CN 103127137 A 12 11/11 页 13 与实施例 8-1 基本相当， 说明优选的联合使用透皮吸收促进剂能够特定的增加丁酸氢化可 的松的渗透率从而提高其治疗效果。 说 明 书 CN 103127137 A 13 。