注射用头孢噻肟钠药物组合物粉针剂.pdf

《注射用头孢噻肟钠药物组合物粉针剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《注射用头孢噻肟钠药物组合物粉针剂.pdf（8页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 103127130 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103127130 A *CN103127130A* (21)申请号 201310073975.2 (22)申请日 2013.03.08 A61K 31/546(2006.01) A61K 31/4164(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 海南卫康制药 （潜山） 有限公司 地址 246300 安徽省安庆市潜山县梅城镇彭 岭工业区 (72)发明人 李彪 汪六一 (74)专利代理机构 安徽信拓律师事务所 34117 代理人 。

2、苏看 (54) 发明名称 注射用头孢噻肟钠药物组合物粉针剂 (57) 摘要 本发明提供一种注射用头孢噻肟钠药物组合 物粉针剂， 涉及医药制剂及制备方法领域， 主要 解决现有技术中头孢噻肟钠与甲硝唑的单品制 剂用药量大、 联用后治疗效果差、 副作用大的问 题， 该药物组合物包括头孢噻肟钠和甲硝唑脂质 微球， 头孢噻肟钠与甲硝唑脂质微球的重量比为 100:3-100:9， 甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑 计， 该药物组合物制备成注射用粉针剂， 该药物组 合物的水溶液的 pH 值为 4.5-6.5。本发明提供的 药物组合物粉针剂不但有高的疗效， 而且能减少 甲硝唑用量 （少用 80% 以上） ， 从而。

3、大大减轻或避 免了甲硝唑的毒副作用， 特别是消化道反应， 包括 恶心、 呕吐、 食欲不振、 腹部绞痛和神经毒性， 更降 低了不良反应的发生率。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103127130 A CN 103127130 A *CN103127130A* 1/2 页 2 1. 一种头孢噻肟钠药物组合物， 其特征在于， 该药物组合物包括头孢噻肟钠和甲硝 唑脂质微球， 头孢噻肟钠与甲硝唑脂质微球的重量比为 100:3-100:9， 甲硝唑脂质微球的 重量。

4、以甲硝唑计， 该药物组合物制备成注射用粉针剂， 该药物组合物的水溶液的 pH 值为 4.5-6.5。 2. 根据权利要求 1 所述的头孢噻肟钠药物组合物， 其特征在于， 该药物组合物中头孢 噻肟钠与甲硝唑脂质微球的优选重量比为 100:5， 甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计， 该药 物组合物的水溶液的优选 pH 值为 5.2-6.0。 3.一种权利要求1或2所述的药物组合物制备成注射用粉针剂的方法， 其特征在于， 该 方法的具体步骤为 ： （1） 制备甲硝唑脂质微球 制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为 ： 制备甲硝唑脂质微球的步骤为 ： a） 将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆 F-68 溶解于注射用。

5、水中， 置于恒温水浴磁力搅 拌器中 80搅拌至全部溶解， 制成混合物 A， 注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆 F-68 充分溶合即可 ； b） 将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中， 组成 混合油相 ； c） 将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇 200ml 中， 80下搅拌至豆磷脂和甲硝唑 全部溶解后， 减压挥干无水乙醇， 然后加入混合油相， 搅拌均匀制成混合物 B ； d）将混合物 A 加入混合物 B 中， 置于高速组织捣碎机中 8000r/min 搅拌 3 次， 每次 3min ； e） 调节pH值至5.2-6.0， 注射用水定容至1000ml， 加至高压。

6、均质机中， 70MPa均质8次 ； f） 装瓶， 压盖， 100灭菌 30min， 冰水浴迅速降温即得， 备用 ； （2） 将头孢噻肟钠和甲硝唑脂质微球按比例分别投入 V 型高效不对称混合机内， 混合 1.5 小时后， 通过放料口放入灭菌后的铝听内 ； 将铝听轧盖、 贴签、 包装 ； （3） 将经外清消毒的头孢噻肟钠与甲硝唑脂质微球混合原料加入分装机内， 根据批生 权 利 要 求 书 CN 103127130 A 2 2/2 页 3 产指令调整装量， 分装入西林瓶， 扣上丁基胶塞， 经轧盖、 灯检、 包装即得供注射用的头孢噻 肟钠药物组合物粉针剂。 4. 根据权利要求 3 所述的头孢噻肟钠药物。

7、组合物制备成注射用粉针剂的方法， 其特 征在于 ： 所述头孢噻肟钠药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为 0.5g/ 瓶、 1.0g/ 瓶和 2.0g/ 瓶， 按头孢噻肟计。 权 利 要 求 书 CN 103127130 A 3 1/5 页 4 注射用头孢噻肟钠药物组合物粉针剂 技术领域 ： 0001 本发明涉及医药制剂及制备方法领域， 尤其涉及一种注射用头孢噻肟钠药物组合 物粉针剂及其制备方法。 背景技术 ： 0002 头孢噻肟为第三代头孢菌素， 抗菌谱广， 对大肠埃希菌、 奇异变形杆菌、 克雷伯菌 属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。 对普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属 亦有良好作用。

8、。阴沟肠杆菌、 产气肠杆菌对本品比较耐药。本品对铜绿假单孢菌和产碱杆 菌无抗菌活性。头孢噻肟对流感杆菌、 淋病奈瑟菌 （包括产 内酰胺酶株） 、 脑膜炎奈瑟菌 和卡他莫拉菌等均有强大作用。 本品对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较差， 对溶血性链球菌、 肺炎链球菌等革兰阳性球菌的活性强， 肠球菌属对本品耐药。 0003 0004 说 明 书 CN 103127130 A 4 2/5 页 5 0005 1972 年， Tally 首次发现甲硝唑有全身抗厌氧菌作用， 且于 1978 年被世界卫生组 织确定为抗厌氧菌感染的首选药。 随着甲硝哇在临床的广泛应用， 其用途日益拓宽， 它的优 点是 ： 抗厌氧菌的。

9、范围广， 杀菌力强， 一般无毒性， 无耐药性。它有片剂、 针剂、 栓剂、 复方制 剂， 可供口服、 静注和肛塞之用， 还可与其它多种抗菌药物配制应用于静脉给药， 所以， 已成 为临床各科必不可少的一种治疗药。新近研究其作用机理为， 通过其还原产物与细菌细胞 脱氧核糖核酸反应， 干扰细菌的生长、 繁殖， 最后杀灭细菌。 0006 在临床上大约有 15-30% 病例出现不良反应， 以消化道反应最为常见， 包括恶心、 呕吐、 食欲不振、 腹部绞痛， 一般不影响治疗 ； 神经系统症状有头痛、 眩晕， 偶有感觉异常、 肢 体麻木、 共济失调、 多发性神经炎等， 大剂量可致抽搐。 少数病例发生等麻疹、 潮。

10、红、 瘙痒、 膀 胱炎、 排尿困难、 口中金属味及白细胞减少等， 均属可逆性， 停药后自行恢复， 临床回顾性分 析表明不良反应发生的主要原因是超剂量用药。 0007 在临床手术中的感染常常伴随着含厌氧菌及需氧菌的混合感染， 而不是单一的厌 氧菌或者需氧菌的感染， 因甲硝唑是治疗厌氧菌感染的临床首选用药， 临床上常用头孢噻 肟钠与甲硝唑联合用药用于预防手术感染以及治疗含厌氧菌的复合感染， 但注射用头孢噻 肟钠和注射用甲硝唑都作为单品， 分别用药时， 甲硝唑的用量很大， 甲硝唑的毒副作用很 强， 正常治疗剂量的甲硝唑会产生消化道反应， 最为常见包括恶心、 呕吐、 食欲不振、 腹部绞 痛和较高的神经。

11、毒性。对此为临床提供一种安全有效、 毒副作用低的药物迫在眉睫， 鉴于 此， 提出本发明。 发明内容 ： 0008 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷， 提供一种疗效高， 安全性 高、 稳定性好、 毒副作用低的头孢噻肟钠药物组合物， 该药物组合物的主药为 ： 头孢噻肟钠 和甲硝唑脂质微球， 该组合物能有效治疗含厌氧菌的复合感染。 0009 本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 0010 一种头孢噻肟钠药物组合物， 该药物组合物包括头孢噻肟钠和甲硝唑脂质微球， 头孢噻肟钠与甲硝唑脂质微球的重量比为 100:3-100:9， 甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑 计， 该药物组合物制。

12、备成注射用粉针剂， 该药物组合物的水溶液的 pH 值为 4.5-6.5。 说 明 书 CN 103127130 A 5 3/5 页 6 0011 该药物组合物中头孢噻肟钠与甲硝唑脂质微球的优选重量比为 100:5， 甲硝唑脂 质微球的重量以甲硝唑计， 该药物组合物的水溶液的优选 pH 值为 5.2-6.0。 0012 本发明的另一个目的是提供一种头孢噻肟钠药物组合物制备成注射用粉针剂的 方法， 其特征在于， 该方法的具体步骤为 ： 0013 （1）制备甲硝唑脂质微球， 该制品平均粒径小于 120nm， pH 值在 5.2-6.0 之间， - 电位的绝对值大于 20mV。包封率在 80% 以上。。

13、 0014 制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为 ： 0015 0016 制备甲硝唑脂质微球的步骤为 ： 0017 a） 将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆 F-68 溶解于注射用水中， 置于恒温水浴磁 力搅拌器中 80搅拌至全部溶解， 制成混合物 A， 注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆 F-68 充分溶合即可 ； 0018 b） 将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中， 组成混合油相 ； 0019 c） 将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇 200ml 中， 80下搅拌至豆磷脂和甲 硝唑全部溶解后， 减压挥干无水乙醇， 然后加入混合油相， 搅拌均匀制成混合物 B ； 0。

14、020 d） 将混合物 A 加入混合物 B 中， 置于高速组织捣碎机中 8000r/min 搅拌 3 次， 每次 3min ； 0021 e） 调节 pH 值至 5.2-6.0， 注射用水定容至 1000ml， 加至高压均质机中， 70MPa 均质 8 次 ； 0022 f） 装瓶， 压盖， 100灭菌 30min， 冰水浴迅速降温即得， 备用 ； 0023 （2） 将头孢噻肟钠和甲硝唑脂质微球按比例分别投入 V 型高效不对称混合机内， 混合 1.5 小时后， 通过放料口放入灭菌后的铝听内 ； 将铝听轧盖、 贴签、 包装 ； 0024 （3） 将经外清消毒的头孢噻肟钠与甲硝唑脂质微球混合原料加。

15、入分装机内， 根据 批生产指令调整装量， 分装入西林瓶， 扣上丁基胶塞， 经轧盖、 灯检、 包装即得供注射用的头 孢噻肟钠药物组合物粉针剂。 0025 所述头孢噻肟钠药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为 0.5g/ 瓶、 1.0g/ 瓶和 说 明 书 CN 103127130 A 6 4/5 页 7 2.0g/ 瓶， 按头孢噻肟计。 0026 本发明的药物组合物制备工艺简单， 很好地保证了活性成分的稳定性和成品存储 中有关物质的增长。 0027 本发明针对临床上治疗含厌氧菌的复合感染而提出， 提供一种注射用头孢噻肟钠 组合物粉针剂。临床上头孢噻肟钠单品制剂成人每日用量为 4g 左右， 甲硝唑单。

16、品制剂成人 每日的用量为 2g 左右。本发明提供的头孢噻肟钠药物组合物中， 头孢噻肟钠、 甲硝唑脂质 微球 （以甲硝唑计） 重量比 （W/W） 为 100:3-100:9， 因此头孢噻肟钠每日用量为 4g， 分 2 次给 药时， 甲硝唑每日的用量为 120mg-360mg， 每次用量为 60mg-180mg， 按正常成人血液总量为 4000ml 计算， 每次给药后血药浓度为 15-45g/ml， 而甲硝唑有效血药浓度为 2-8g/ml， 甲硝唑脂质微球具有缓释作用， 在体内有效血药浓度时间能维持 12 小时以上。所以说本发 明提供的药物组合物粉针剂不但有高的疗效， 而且能减少甲硝唑用量 （少用。

17、80%以上） ， 从而 大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用， 特别是消化道反应， 包括恶心、 呕吐、 食欲不振、 腹部 绞痛和神经毒性， 更降低了不良反应的发生率。 具体实施方式 ： 0028 为了使本发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结 合具体实施例， 进一步阐述本发明。 0029 为了保证试验结果的一致性， 本发明实施例使用了相同批次的原料、 辅料、 西林瓶 及胶塞， 并采用了一致的生产工艺制备供注射用的头孢噻肟钠药物组合物粉针剂。 0030 实施例一、 注射用头孢噻肟钠组合物粉针剂， 以 1000 支计 0031 处方 （规格 ： 0.5g/ 瓶） ： 0。

18、032 头孢噻肟钠 500g 0033 甲硝唑脂质微球 （以甲硝唑计） 25g 0034 制备工艺 ： 0035 将处方量的头孢噻肟钠、 甲硝唑脂质微球 （以甲硝唑计） 按比例分别投入 V 型高效 不对称混合机内， 混合 1.5 小时后， 通过放料口放入灭菌后的铝听内 ； 将铝听轧盖、 贴签、 包 装 ； 将经外清消毒的头孢噻肟钠与甲硝唑脂质微球混合原料加入分装机内， 根据批生产指 令调整装量， 分装入西林瓶， 扣上丁基胶塞， 经轧盖、 灯检、 包装即得供注射用的头孢噻肟钠 药物组合物粉针剂。 0036 实施例二、 注射用头孢噻肟钠组合物粉针剂， 以 1000 支计 0037 处方 （规格 ：。

19、 1.0g/ 瓶） ： 0038 头孢噻肟钠 1000g 0039 甲硝唑脂质微球 （以甲硝唑计） 50g 0040 制备工艺 ： 0041 将处方量的头孢噻肟钠、 甲硝唑脂质微球 （以甲硝唑计） 按比例分别投入 V 型高效 不对称混合机内， 混合 1.5 小时后， 通过放料口放入灭菌后的铝听内 ； 将铝听轧盖、 贴签、 包 装 ； 将经外清消毒的头孢噻肟钠与甲硝唑脂质微球混合原料加入分装机内， 根据批生产指 令调整装量， 分装入西林瓶， 扣上丁基胶塞， 经轧盖、 灯检、 包装即得供注射用的头孢噻肟钠 药物组合物粉针剂。 说 明 书 CN 103127130 A 7 5/5 页 8 0042 。

20、临床资料 0043 在确诊厌氧菌与需氧菌 （对头孢噻肟钠敏感的需氧菌） 混合感染的患者中， 使用 A 方案 （注射用头孢噻肟钠组合物粉针 （1.0g/ 瓶） 4 瓶 / 日） 和 B 方案 （头孢噻肟钠 4g/ 日 + 甲硝唑 2g/ 日） 分组治疗， 各组每日均分 2 次静脉输注， 其疗效和不良反应如下 ： 0044 临床综合疗效 0045 A 方案组总例数 52 例， 有效 49 例， 总有效率为 94.2%， B 方案组总例数 50 例， 有效 45 例， 总有效率为 90%. 0046 药物不良反应 0047 治疗 102 例病例中， 共 19 例出现程度不等的不良反应， 不良反应率为。

21、 18.6%， 其中 A 方案组 6 例患者出现胃肠道反应， 表现为恶心、 呕吐， 副作用发生率为 11.5%， B 方案组共 13 例出现程度不等的不良反应， 副作用发生率为 26%、 表现为恶心、 呕吐、 食欲不振、 头痛、 眩晕。A 方案组不良反应发生率和程度均低于 B 方案组。 0048 以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的仅为本发明 的优选例， 并不用来限制本发明， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种 变化和改进， 这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所 附的权利要求书及其等效物界定。 说 明 书 CN 103127130 A 8 。