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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711250450.6 (22)申请日 2017.12.01 (71)申请人 成都盛世光华生物科技有限公司 地址 610000 四川省成都市武侯区簇桥中 街148号1幢1层148号 (72)发明人 陈通 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 36/35(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 19。
2、/08(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 7/10(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) (54)发明名称 一种陆英的注射用药物组合物 (57)摘要 本发明公开了一种陆英的注射用药物组合 物， 该注射用药物组合物主要由陆英的盐溶于注 射用水， 加入乙二酸和/或乙二酸钠作为pH调节 剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物， 所述 乙 二酸 和/或乙 二酸钠的 用量为0 .1mg 200.0mg/100ml。 本发明能够使该注射液pH值更 加稳定， 陆英降解物质较现。
3、有技术大大降低， 在 避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情 况下， 提高陆英注射液的澄明度， 特别是解决了 陆英注射液采用现有技术产品在贮存时间较长 的情况下出现小白点、 白块、 溶液浑浊的问题， 可 以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准 的规定， 便于临床用药和推广。 权利要求书1页 说明书6页 CN 107744500 A 2018.03.02 CN 107744500 A 1.一种陆英的注射用药物组合物， 其特征在于， 主要由陆英的盐溶于注射用水， 加入乙 二酸和/或乙二酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物， 所述乙二酸和/ 或乙二酸钠的用量为0.1mg200.。
4、0mg/100ml。 2.根据权利要求1所述的一种陆英的注射用药物组合物， 其特征在于， 还包括渗透压调 节剂， 所述渗透压调节剂为碳酸氢钠。 3.根据权利要求1所述的一种陆英的注射用药物组合物， 其特征在于， 所述陆英的盐包 括陆英盐酸盐、 陆英磷酸盐。 4.根据权利要求1或3所述的一种陆英的注射用药物组合物， 其特征在于， 所述陆英的 盐的浓度以陆英计算为10mg10g/100ml。 5.根据权利要求1所述的一种陆英的注射用药物组合物， 其特征在于， 所述药液pH值为 3.06.0。 6.根据权利要求1所述的一种陆英的注射用药物组合物， 其特征在于， 所述陆英药物注 射制剂剂型为注射液。 。
5、权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107744500 A 2 一种陆英的注射用药物组合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体地， 涉及一种陆英的注射用药物组合物。 背景技术 0002 陆英具有活血散瘀， 疏肝健脾， 祛风活络， 发汗利尿。 用于跌打损伤、 用于急性病毒 性肝炎、 风湿痛、 脱臼、 骨折、 肾炎水肿、 脚气水肿、 荨麻疹等。 0003 由于陆英在水溶液中溶解性极差， 因此将其制成陆英盐酸盐或陆英磷酸盐以增加 其水溶性。 目前市售的陆英注射液主要有陆英盐酸盐、 陆英磷酸盐的小容量注射液， 以及在 陆英盐酸盐、 陆英磷酸盐溶液中加入葡萄糖或碳酸氢钠作为渗透压调。
6、节剂制成的大容量注 射液。 但在制备上述注射液时， 必需将药液的pH值调节到适合人体注射给药的一定范围， 目 前文献报道使用的pH值调节剂均为氢氧化钠溶液或使用盐酸溶液、 磷酸溶液， 但采用上述 pH值调节剂制备的陆英注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、 白块、 溶 液浑浊等沉淀物， 致使产品的可见异物检查项不合格。 现还未见有较好的解决办法。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题是提供一种提高陆英注射制剂稳定性的注射用药物 组合物。 0005 该注射用药物组合物采用乙二酸、 乙二酸钠作为pH调节剂， 并通过创造性劳动发 现采用乙二酸、 乙二酸钠作为pH调节剂时， 药液p。
7、H值更加稳定， 陆英降解物质较现有技术大 大降低， 在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下， 令人满意地解决了陆英注 射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、 白块、 溶液浑浊的问题。 0006 本发明解决上述问题所采用的技术方案是： 一种提高陆英药物注射制剂稳定性的 注射用药物组合物， 主要由陆英的盐溶于注射用水， 加入渗透压调节剂， 并加入乙二酸和/ 或乙二酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物， 所述乙二酸和/或乙二 酸钠的用量为0.1mg200.0mg/100ml。 0007 所述渗透压调节剂为碳酸氢钠。 渗透压调节剂的用量是现有技术， 碳酸氢钠用量 为。
8、0.9g/100ml； 葡萄糖、 木糖醇、 甘露醇、 果糖用量均为5g/100ml10g/100ml。 0008 所述陆英的盐包括陆英盐酸盐、 陆英磷酸盐。 0009 所述陆英的盐的浓度以陆英计算为10mg10g/100ml。 0010 所述药液pH值为3.06.0。 0011 所述陆英药物注射制剂剂型为注射液。 0012 上述提高陆英药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法， 包括下述步 骤： 0013 (1)称取陆英的盐以陆英计算量0.1g100g、 乙二酸和/或乙二酸钠2mg4.0g； 0014 (2)乙二酸、 乙二酸钠分别配制成10g/100ml20g/100ml的溶液， 备用；。
9、 0015 (3)陆英的盐、 碳酸氢钠加入3040的注射用水500ml中， 搅拌至完全溶解后， 说 明 书 1/6 页 3 CN 107744500 A 3 加入的活性炭， 所述活性炭用量为0.02g/100ml， 搅拌15分钟， 过滤脱碳； 0016 (4)步骤(3)所得滤液用步骤(2)配置的乙二酸和/或乙二酸钠溶液调节pH值为3.0 7.0， 加入40以下(3040)的注射用水至1000ml； 0017 (5)将步骤(4)所得药液过滤至澄清， 灌装， 灭菌， 即得。 0018 所述步骤(1)中乙二酸用量为1mg2.0g、 乙二酸钠用量为1mg2.0g。 0019 所述步骤(1)中还包括渗透。
10、压调节剂9.0g。 0020 所述渗透压调节剂为碳酸氢钠。 0021 上述方案中， 加入乙二酸和/或乙二酸钠是指加入的可以是乙二酸、 乙二酸钠中的 任一种， 或者是乙二酸、 乙二酸钠以任意比例配比； 在步骤(2)中， 加入的乙二酸、 乙二酸钠 中的一种， 则制成一种溶液， 如包括乙二酸、 乙二酸钠两种， 则分别配制成溶液备用； 陆英的 盐、 渗透压调节剂的用量可采用现有技术的用量， 根据现有技术的用量调整。 0022 综上所述， 本发明的有益效果是： 本发明通过实验研究发现， 在陆英药物注射制剂 中， 采用乙二酸、 乙二酸钠作为pH调节剂时， 药液pH值更加稳定， 陆英降解物质较现有技术 大大。
11、降低， 在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下， 令人满意地解决了陆英 注射液采用现有技术产品在贮存过程中容易析出细小白点、 白块、 溶液浑浊的问题， 可以保 证陆英注射液在贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的 规定， 便于临床用药和推广。 0023 本发明通过创造性劳动， 对陆英注射液中析出的细小白点、 白块、 溶液浑浊的原因 进行分析和研究， 确定沉淀物质主要是原料游离碱析晶和少量降解产物， 出现上述原因可 能与溶液的pH值以及pH调节剂所用酸、 碱的种类有关。 因此使用乙二酸钠作为pH调节剂， 并 使用乙二酸作为pH值反调节剂， 在避免使用其他增加临床应。
12、用风险的助溶剂的情况下， 以 解决本品在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、 白块、 溶液浑浊的问题。 具体实施方式 0024 下面结合实施例， 对本发明作进一步的详细说明， 但本发明的实施方式不限于此。 0025 实施例1 0026 一种提高陆英药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法， 包括下述步 骤： (1)称取原料药以陆英计算量0.1g100g、 碳酸氢钠9.0g、 乙二酸1mg2.0g、 乙二酸钠 1mg2.0g； (2)乙二酸、 乙二酸钠分别配制成1020的溶液， 备用。 (3)加入40以下的 注射用水500ml中， 搅拌至完全溶解后， 加入0.02(g/ml)的活性炭。
13、， 搅拌15分钟， 过滤脱 碳。 (4)滤液用乙二酸或乙二酸钠溶液调节pH值为3.07.0， 加入40以下的注射用水至 1000ml； (5)药液过滤至澄清， 灌装， 灭菌， 即得。 0027 本实施例具体各组分的成分及其含量如下： 说 明 书 2/6 页 4 CN 107744500 A 4 0028 0029 乙二酸、 乙二酸钠分别配制成1020的溶液， 备用。 盐酸陆英、 碳酸氢钠加入 40以下的注射用水500ml中， 搅拌至完全溶解后， 加入0.02的活性炭(即活性炭用量为 0.02g/100ml)， 搅拌15分钟， 过滤脱碳。 滤液用乙二酸或乙二酸钠溶液调节pH值为3.8 4.2， 。
14、加入40以下的注射用水至1000ml。 药液过滤至澄清， 灌装， 灭菌， 即得。 0030 实施例2 0031 或者， 上述提高陆英药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物按下述步骤制备： 0032 (1)称取原料药以陆英计算量0.1g100g、 乙二酸1mg2.0g、 乙二酸钠1mg 2.0g； (2)乙二酸、 乙二酸钠分别配制成1020的溶液， 备用。 (3)加入40以下的注射 用水500ml中， 搅拌至完全溶解后， 加入0.02(g/ml)的活性炭， 搅拌15分钟， 过滤脱碳。 (4) 滤液用乙二酸或乙二酸钠溶液调节pH值为3.07.0， 加入40以下的注射用水至1000ml； (5)药液过。
15、滤至澄清， 灌装， 灭菌， 即得。 0033 本实施例具体各组分的成分及其含量如下： 0034 盐酸陆英 20g 0035 乙二酸 1.0g 0036 乙二酸钠 2.0g 0037 乙二酸、 乙二酸钠分别配制成1020的溶液， 备用。 盐酸陆英加入40以下的 注射用水500ml中， 搅拌至完全溶解后， 加入0.02的活性炭(即活性炭用量为0.02g/ 100ml)， 搅拌15分钟， 过滤脱碳。 滤液用乙二酸或乙二酸钠溶液调节pH值为3.84.2， 加入 40以下的注射用水至1000ml。 药液过滤至澄清， 灌装， 灭菌， 即得。 0038 实施例3 0039 陆英碳酸氢钠注射液稳定性比较试验 。
16、0040 利用本发明所制得陆英碳酸氢钠注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规 定， 且溶液稳定性很好， 在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下， 解决了陆英 碳酸氢钠注射液在贮存过程中易出现小白点、 白块、 溶液浑浊等问题。 利用本发明所制得的 陆英碳酸氢钠注射液按照中国药典2005年版二部附录C药物制剂稳定性试验指导原则 的相关要求， 分别考察了在25放置24个月、 40放置6个月、 60放置10天、 05低温放 置20天药物稳定性， 结果在上述试验条件下产品质量稳定， 各项检测指标均符合本品质量 标准的规定。 0041 药理实验结果表明： 利用本发明所制得的稳定的陆英碳酸氢钠注射。
17、液无溶血性、 无过敏性、 无刺激性， 符合注射给药的要求。 0042 表1 25稳定性考察结果 说 明 书 3/6 页 5 CN 107744500 A 5 0043 0044 表2 盐酸陆英碳酸氢钠注射液60稳定性考察结果 0045 0046 表3 40稳定性考察结果 说 明 书 4/6 页 6 CN 107744500 A 6 0047 0048 表4 05低温可见异物考察结果 0049 0050 根据上述结果可知， 本发明的陆英药物注射制剂能够提高陆英注射液的澄明度， 特别是在陆英注射贮存时间较长的情况下， 能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药 品质量标准的规定， 解决了陆英药物采用现技术产品在贮存时间较长的情况下出现小白 说 明 书 5/6 页 7 CN 107744500 A 7 点、 白块、 溶液浑浊的问题， 可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定， 便于 临床用药和推广。 0051 如上所述， 便可较好的实现本发明。 说 明 书 6/6 页 8 CN 107744500 A 8 。