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1、(10)申请公布号 CN 103096876 A (43)申请公布日 2013.05.08 CN 103096876 A *CN103096876A* (21)申请号 201180043276.2 (22)申请日 2011.07.13 10305783.2 2010.07.15 EP 12/836,974 2010.07.15 US A61K 9/10(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 47/10(2006.01) (71)申请人 海布里詹尼克斯股份公司 地址 法国巴黎 (72)发明人 。
2、R德朗索纳 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 申基成 郑霞 (54) 发明名称 维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物的制剂 (57) 摘要 本发明提供了维生素 D 的 14- 差向异构 - 类 似物例如伊奈骨化醇的新型制剂， 该制剂提供了 改进的吸收概况。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.03.08 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2011/061984 2011.07.13 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/007517 EN 2012.01.19 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 。
3、页 说明书 9 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 附图4页 (10)申请公布号 CN 103096876 A CN 103096876 A *CN103096876A* 1/1 页 2 1. 一种维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物的口服制剂， 其特征是比维生素 D 的所述 14- 差向异构 - 类似物的中链甘油三酯 (MCT) 制剂改进的吸收概况。 2. 一种维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物的口服制剂， 用于比中链甘油三酯中的制剂 改进所述 14- 差向异构 - 类似物的吸收。 3. 根据权利要求 1。
4、 或 2 所述的口服制剂， 其中所述口服制剂的特征是比 MCT 中的相应 制剂高的峰浓度 (Cmax) 和任选的比 MCT 中的相应制剂高的总吸收 (AUC0-24h)。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的口服制剂， 其中所述制剂是软胶囊剂， 所述软胶 囊剂包含 ： - 维生素 D 的至少一种 14- 差向异构 - 类似物， - 至少一种长链甘油三酯 (LCT)， 以及 - 一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂。 5. 根据权利要求 4 所述的口服制剂， 其中 LCT 的浓度 ( 重量 ) 被包括在 1和 qsp 之 间。 6. 根据前述权利要求中任一项所述的口服制剂， 其中维生素 D 的所。
5、述 14- 差向异 构 - 类似物是伊奈骨化醇。 7. 根据前述权利要求中任一项所述的口服制剂， 其中所述 14- 差向异构 - 类似物的浓 度被包括在 0.001 ( 重量 ) 和 50 ( 重量 ) 之间。 8. 根据前述权利要求中任一项所述的口服制剂， 为单位剂量。 9. 根据前述权利要求中任一项所述的口服制剂， 包含 0.5 至 20mg 的维生素 D 的所述 14- 差向异构 - 类似物。 10. 根据权利要求 4 至 9 中任一项所述的口服制剂， 其中所述 LCT 选自植物油。 11. 根据权利要求 10 所述的口服制剂， 其中所述植物油选自花生油、 橄榄油、 葵花油、 低芥酸菜子。
6、、 棉籽、 玉米、 亚麻籽、 棕榈、 油菜籽、 芝麻、 大豆及其主要成分 ： 被硬脂酸、 油酸、 亚油酸、 亚麻酸、 二十烷酸、 二十碳烯酸、 山嵛酸、 芥酸、 二十四烷酸、 棕榈酸、 棕榈油酸、 十七 烷酸或十七烷油酸或十五烷酸及其衍生物完全酯化的甘油。 12. 根据前述权利要求中任一项所述的口服制剂， 为软胶囊剂的形式， 所述软胶囊剂包 含药物活性成分在单独的 LCT 或与其他赋形剂、 乳化剂或抗氧化剂及类似物混合的 LCT 中 的溶液或乳液。 13. 根据前述权利要求中任一项所述的口服制剂， 用于预防和 / 或治疗佝偻病、 骨质疏 松症、 骨软化症、 银屑病、 自身免疫病例如多发性硬化或。
7、 I 型糖尿病、 甲状旁腺功能亢进、 良 性前列腺增生、 任何类型的癌症或任何维生素 D 相关联的疾病。 权 利 要 求 书 CN 103096876 A 2 1/9 页 3 维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物的制剂 0001 本发明涉及维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物的改进制剂。 0002 维生素 D 连同维生素 A、 E 和 K 属于脂溶性维生素的组。两种主要的天然形式的维 生素 D ： 维生素 D2( 也称为麦角钙化醇 ) 和维生素 D3( 也称为胆钙化醇 ) 像其所有化学衍生 物一样可溶于脂质而不溶于水。 0003 维生素 D、 其代谢物和类似物对钙和磷酸盐代谢具。
8、有强效作用并因此可用于预防 和治疗维生素 D 缺乏症， 例如佝偻病及血浆和骨盐体内平衡的其他病症例如骨质疏松症和 骨软化症。此外， 维生素 D 受体和维生素 D 活性还在许多其他组织和细胞中被证实， 其中还 已知它们参与细胞增殖和分化。因为维生素 D 受体在包括单核细胞、 巨噬细胞以及 T 淋巴 细胞和 B 淋巴细胞的多种白细胞中表达， 所以维生素 D 还影响免疫系统。 0004 维生素D化合物作为活性药物成分的药物制剂表现出大的多样性 ： 自从1940年以 来， 麦角钙化醇可以以用于口服施用的在乙醇中的溶液或用于注射的在花生油中的溶液获 得 ； 自从 1964 年以来， 胆钙化醇以用于口服和。
9、可注射施用的在中链甘油三酯 (MCT) 中的溶 液形式销售 ； 在 1974 年， 引入了在丙二醇溶液中的骨化二醇 (25- 羟基 - 胆钙化醇 ) 的液滴 制剂 ； 在 1979 年， 阿法骨化醇 (alfacalcidol)(1- 羟基 - 胆钙化醇 ) 作为填充有芝麻油中 的溶液的软胶囊剂被批准用于口服施用 ； 在 1982 年， 骨化三醇 (1， 25- 二羟基 - 胆钙化醇 ) 以填充有 MCT 中的溶液的软胶囊剂被投放市场 ； 在 1989 年， 胆钙化醇的新型制剂作为聚氧 乙烯化甘油酯、 丙二醇、 甘油、 Cremophor EL 和磷酸盐缓冲液的复杂混合物中的饮用溶液变 得可用。
10、 ； 在同一年， 麦角钙化醇的新型制剂也以聚氧乙烯化甘油酯和糖基化甘油酯的复杂 混合物被销售 ； 在 2000 年， 胆钙化醇在橄榄油中的新型简单溶液作为饮用溶液被引入 ； 已 被批准用于口服药物用途的两种最近创新性维生素 D 化合物， 即 1999 年批准的度骨化醇 (doxercalciferol) 和 2005 年批准的帕立骨化醇 (paricalcitol) 都被配制为软胶囊剂中 MCT 中的溶液 ； 最后， 艾洛骨化醇 (elocalcitol) 以包含 MCT 的软胶囊剂形式最近已被开发 到 IIb 期临床试验 (US7,332,482)。 0005 比较了胆钙化醇当以包含花生油或。
11、 MCT(Miglyol) 的相同的软胶囊剂中的 溶液形式被给予人志愿者时的吸收 ； 在禁食阶段， 来自花生油胶囊的胆钙化醇的生物利用 率比来自 MCT 胶囊的胆钙化醇的生物利用率高约两倍 (Holumberg 等人， 1990， Biopharm. Drug Disp.， 11， 807-8015)。当通过标准进餐给予时， 未观察到差异。 0006 以作为参考制剂的在丙二醇中的溶液或在两种类型的脂质 ： MCT 或长链甘油三酯 (LCT) 中的溶液研究了胆钙化醇衍生物西奥骨化醇 (seocalcitol) 在大鼠中的生物利用率 (Grove 等人， 2005， J. Pharm.Sci.， 。
12、8， 1830-1838)。证明了西奥骨化醇的生物利用率在两 种脂质制剂中比丙二醇中的参考溶液中增加两倍 ； 未观察到基于 LCT 或 MCT 的制剂之间的 差异。 0007 已综述了在基于脂质的制剂中的亲脂性化合物的口服递送的优化 (Porter 等人， Nature Rev.Drug Discovery， 2007， 6， 231-248)。 列出了在脂滴消化成囊泡、 混合胶团和简 单胶团的过程中， MCT 和 LCT 在涉及亲脂性药物生物利用率的效率的不同机制之间的差异， 例如药物增溶、 胃肠运动性的减弱、 淋巴对肝门静脉运输、 胆汁盐和内源性磷脂的分泌、 或 说 明 书 CN 1030。
13、96876 A 3 2/9 页 4 片状对立方液晶相的动力学。 0008 脂质药物吸收的复杂性有时导致结合了起多种不同作用的多种组分例如溶剂、 表 面活性剂、 共溶剂、 助表面活性剂及类似物的复杂制剂。已用西奥骨化醇测试了该复杂体 系， 与 MCT 或 LCT 中的简单溶液相比在生物利用率方面没有任何改进 (Grove 等人， 2006， Eur.J. Pharma.Sci.， 28， 233-242)。 0009 概括地说，“提供最佳药学性质和生物药学性质的特定制剂组分的选择是药物特 异性的且将取决于药物的剂量和所涉及的化合物的物理化学性质” (Porter 等人， 同上， 2007， 第 。
14、239 页， 框 3)。虽然这解释了各种维生素 D 化合物的各种口服制剂， 但是软胶囊剂 呈现为最受欢迎的草本制剂形式且 MCT 呈现为最常用的赋形剂。 0010 另一方面， 维生素 D 的这些所谓的非血钙作用促使考虑维生素 D 衍生物用于各种 治疗施用例如免疫系统、 激素分泌、 细胞分化或细胞增殖的病症的可能用途。特别地， 这些 化合物在特征为增加的细胞增殖的病症， 例如银屑病和 / 或癌症的治疗中可能是有用的。 特别地， 已知称为骨化三醇的维生素 D3活性代谢物 1， 25(OH)2- 维生素 D3体外抑制各种来 源的许多癌细胞系的增殖且还体内减缓各种肿瘤异种移植物的发展。 0011 已经。
15、报告了在抗增殖和血钙作用之间表现出清楚的无关联性的大量骨化三醇类 似物。特别地， EP0707566B1 公开了许多骨化三醇类似物例如 14- 差向异构 - 类似物。在 骨化三醇的这些 14- 差向异构 - 类似物之中的是具有下式的伊奈骨化醇 (inecalcitol) ： 0012 0013 伊奈骨化醇是19-去甲基-9， 10-断-14H-胆甾-5(Z)， 7(E)-二烯-23-ino-1， 3， 25-三醇-23-炔(19-nor-9， 10-seco-14H-cholesta-5(Z)， 7(E)-dien-23-ino-1， 3， 25-triol-23-yne)(C26H40O3)。
16、 的国际非专利商标名。 0014 伊奈骨化醇是骨化三醇的合成衍生物， 维生素 D3的天然活性代谢物。Eelen 等 人 (Molecular Pharmacology67， 1566-1573， 2005) 及 Verlinden 等人 (Journal Of Bone andMineral Research， 第 16(4) 卷， 625-638， 2001) 表明与骨化三醇相比， 伊奈骨化醇的增 强的抗增殖作用和明显较低的血钙作用。 0015 伊奈骨化醇是因分子的 C 环和 D 环之间的顺式连接构型而不是天然维生素 D 化合 物中的反式构型而不同于所有其他维生素 D 衍生物的独特的维生素 。
17、D 类似物 (Verlinden 等人， 2000， Cancer Res.， 60.2673-2679)。Maynard 等人 (1994， J. Med.Chem.， 37， 2387-2393) 第一次描述了在维生素 D 系列中也称为 14- 差向异构化的这种修饰， 且仅极 少数适用于合成新的 14- 差向异构 - 维生素 D 类似物 (W02004080922 及相关专利文献 ； US 5,936,105 ； W095/01960 及相关专利文献 ； Sawada 等人， 2009， Bioorg.Med.Chem.， 19， 5397-5400 ； Sawada 等 人， 2009，。
18、 Chem.Pharm.Bull， 57， 1431-1433 ； Kittaka 等 人， 2009， Anticancer Res.， 9， 3563-3569 ； Sawada 等人， 2010， J.SteroidBiochem.Mol Biol.， doi ： 说 明 书 CN 103096876 A 4 3/9 页 5 10.1016/j.jsbmb.2010.02.035)。 就临床开发而言， 如艾洛骨化醇、 帕立骨化醇、 度骨化醇、 骨化三醇以及胆钙化醇的最初制剂一样， 伊奈骨化醇是最高级的 14- 差向异构维生素 D 类 似物 ： 已通过以软胶囊剂中 MCT 中的溶液的经典制。
19、剂形式对健康的志愿者和人患者口服施 用而对其测试。 0016 伊奈骨化醇属性的主要特征是其尤其在猴和人受试者中极低的血钙活性， 允许口 服施用非常高的剂量。在人中， 最大耐受 (MDT) 剂量为每天 4mg， 比之前确定的任何其他维 生素 D 类似物的 MTD 高得多 ： 对于西奥骨化醇每天 10g， 对于骨化三醇每周一次 45g 且 对于艾洛骨化醇每天 150g。 0017 因此， 作为维生素 D 的一个独特的物理 - 化学类别的 14- 差向异构 - 类似物的代 表的伊奈骨化醇， 其可被施用的剂量范围也不同。两个原因都可解释通过对作为受试动物 的比大鼠更能代表人体耐受量的猴子口服施用伊奈骨。
20、化醇的高剂量制剂所获得的未预测 到的结果。 0018 鉴于独特的结构和剂量， 维生素 D 衍生物的常用制剂对于 14- 差向异构 - 类似物 可能不是最佳的。因此期望提供维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物尤其是伊奈骨化醇的改 进制剂。 0019 本发明的目的是提供维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物例如伊奈骨化醇的新型口 服制剂， 该制剂比维生素 D 的所述 14- 差向异构 - 类似物的中链甘油三酯 (MCT) 制剂表现 出改进的吸收概况 (absorption profile)， 特别是在峰浓度 (Cmax) 方面。 0020 优选地， 本发明的制剂在哺乳动物例如在人和 。
21、/ 或猴子中显示出 MCT 制剂的 Cmax 峰值的至少两倍的增加。 0021 另外地或可选择地， 本发明的制剂还可显示出比维生素 D 的所述 14- 差向异 构 - 类似物的中链甘油三酯制剂改进的总生物利用率 (AUC0-24h)。优选地， 在哺乳动物例如 在人和猴子中， 本发明的制剂产生比维生素 D 的所述 14- 差向异构 - 类似物的中链甘油三 酯制剂高的 AUC0-24h。 0022 根据第一目的， 本发明涉及维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物的口服制剂， 其特征 是比维生素 D 的所述 14- 差向异构 - 类似物的中链甘油三酯 (MCT) 制剂改进的吸收概况。 0023。
22、 根据第二目的， 本发明还涉及维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物的口服制剂， 其用 于比在中链甘油三酯中的制剂改进所述 14- 差向异构 - 类似物的吸收。 0024 改进的吸收概况是使得本发明的口服制剂具有比维生素 D 的所述 14- 差向异 构 - 类似物的在 MCT 中的相应制剂高的峰浓度 (Cmax) 且可另外显示出比该相应制剂高的 总吸收 (AUC0-24h)。 0025 如本文所用的， 术语 “维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物” 是指还具有顺式 C/D 构 型的维生素 D 衍生物的类似物， 例如麦角钙化醇、 胆钙化醇、 骨化二醇、 阿法骨化醇、 艾洛骨 化醇、。
23、 西奥骨化醇、 帕立骨化醇、 度骨化醇、 骨化三醇及类似物。这特别地包括伊奈骨化醇。 0026 在本发明的口服制剂中， 所述制剂中的所述 14- 差向异构 - 类似物的浓度被包括 在 0.001 ( 重量 ) 和 50 ( 重量 ) 之间。 0027 本发明的口服制剂可以是如下的干燥制剂、 软胶囊剂或溶液的形式。 0028 根据第一实施方式， 本发明的口服制剂可以是干燥制剂的形式， 该干燥制剂包 含 ： 说 明 书 CN 103096876 A 5 4/9 页 6 0029 - 维生素 D 的至少一种 14- 差向异构 - 类似物， 0030 - 羧甲基纤维素 (CMC)， 0031 以及一种。
24、或多种任选的药学上可接受的赋形剂。 0032 通常， 本发明的口服制剂包含 0， 1 ( 重量 ) 和 50 ( 重量 ) 之间的 CMC。特别 地， 已令人惊奇地发现， 维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物和 CMC 的干燥制剂产生比所述 14- 差向异构 - 类似物的相应 MCT 制剂改进的吸收。该结果是未预料到的， 因为维生素 D 类 似物总是被一贯地配制在基于脂质的介质例如油中。 0033 特别地， 表明当对猴子施用在亲水性连接 / 崩解赋形剂 CMC 的水溶液中的悬浮液 形式的伊奈骨化醇时， 吸收比来自在任何基于脂质的赋形剂中的伊奈骨化醇的任何溶液更 好。CMC 溶液中的悬浮。
25、液的峰浓度比 MCT 中的溶液的峰浓度几乎高 12 倍。如图 4 中所阐 明， 总生物利用率增加 66。 0034 干燥形式包括片剂、 丸剂、 粉末、 硬胶囊、 锭剂 (pastille)、 锭剂 (troche)、 糖锭及 类似物。它们可包含任何下列成分或具有相似性质的化合物中的一种或多种 ： 粘合剂例如 微晶纤维素、 纤维素衍生物、 明胶、 淀粉、 预糊化淀粉、 吡咯烷酮、 聚乙烯基吡咯烷酮、 黄原胶 或黄蓍胶 ； 稀释剂例如粉末状糖、 钙盐、 甘露醇、 山梨醇、 高岭土、 淀粉或乳糖 ； 崩解剂例如 淀粉、 交联聚维酮、 麦芽糊精和纤维素衍生物 ； 润滑剂例如硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂。
26、酸或植 物油 ； 助流剂例如滑石或胶态二氧化硅 ； 抗氧化剂例如抗坏血酸、 抗坏血酸钠、 柠檬酸、 生 育酚、 - 生育酚或 - 生育酚乙酸酯 ； 甜味剂例如蔗糖或糖精 ； 或调味剂例如薄荷或甘胆 酸盐水杨酸甲酯。 0035 优选的片剂可包含以任何组合的羧甲基纤维素、 微晶纤维素、 乳糖、 胶态二氧化 硅、 玉米淀粉、 预糊化淀粉、 聚维酮、 交联聚维酮、 麦芽糊精、 硬脂酸镁、 - 生育酚乙酸酯或 - 生育酚中的一种或多种。 0036 另外， 片剂可被涂覆以用于提高长期稳定性， 用于防止胃酸降解或用于控制释放 或程序释放。包衣通常通过成膜聚合物例如聚乙烯醇、 聚乙二醇、 纤维素衍生物 ( 酯。
27、、 醚或 脂族取代物 ) 或丙烯酸衍生物的溶液获得。包衣还可包括药学上可接受的染料例如氧化铁 和填充剂例如二氧化钛或滑石。用于片剂的优选包衣包含不同分子量的聚乙烯醇、 聚乙二 醇、 二氧化钛和滑石中的一种或多种。 0037 根据第二方面， 本发明的口服制剂可以是软胶囊剂的形式， 该软胶囊剂包含 ： 0038 - 维生素 D 的至少一种 14- 差向异构 - 类似物， 0039 - 至少一种长链甘油三酯 (LCT)， 0040 以及一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂。 0041 通常， 在口服制剂中， LCT 的浓度 ( 重量 ) 被包括在 1和 qsp 之间。 0042 还已令人惊奇地发现，。
28、 采用长链甘油三酯 (LCT) 的 14- 差向异构 - 类似物的制剂 导致比所述 14- 差向异构 - 类似物的相应 MCT 制剂改进的吸收。该结果是未预料到的， 因 为该改进的活性不是通过未酯化的相应长链脂肪酸例如油酸获得的。 0043 术语 “长链甘油三酯” 是指包含大于 14 个碳原子的长链的甘油脂肪酸酯。优选地 它们包含15至24个碳原子。 长链甘油三酯可选自植物油例如花生油、 橄榄油、 葵花油、 低芥 酸菜子、 棉籽、 玉米、 亚麻籽、 棕榈、 油菜籽、 芝麻、 大豆及它们的主要成分 ： 被硬脂酸、 油酸、 亚油酸、 亚麻酸、 二十烷酸、 二十碳烯酸、 山嵛酸、 芥酸、 二十四烷酸。
29、、 棕榈酸、 棕榈油酸、 十七 说 明 书 CN 103096876 A 6 5/9 页 7 烷酸或十七烷油酸或十五烷酸及它们的衍生物完全酯化的甘油。优选的 LCT 是橄榄油、 花 生油或葵花油及它们的混合物。 0044 相比而言， MCT是指中链甘油三酯(MCT)， 包含6至14个碳的甘油脂肪酸酯 ： 己酸、 辛酸、 癸酸、 月桂酸、 肉豆蔻酸或肉豆蔻油酸及它们的衍生物的 MCT 被发现在植物油例如椰 子油或棕榈仁油中。 0045 特别地， 如从图 1 中所阐明的结果中明显的， 伊奈骨化醇从 LCT( 花生油、 葵花油、 橄榄油 ) 比从 MCT 被更好地吸收。 0046 长链脂肪酸如在橄榄。
30、油甘油三酯中被酯化的主要脂肪酸油酸， 通过延迟和轻微地 增加其峰浓度来改变伊奈骨化醇吸收的进程， 但是降低了其总生物利用率， 如图 2 中所阐 明。 0047 软胶囊剂由任选地共混有增塑剂例如甘油、 丙三醇、 山梨醇和山梨醇衍生物的明 胶共混物制备。软胶囊剂可用在单独的 LCT 或与其他赋形剂混合的 LCT 中的药物活性成分 的各种溶液或乳液填充， 其他赋形剂如表面活性剂例如聚乙烯甘油酯、 聚山梨酸酯、 氢化蓖 麻油及类似物， 乳化剂例如磷脂、 半合成的单酸甘油酯或甘油二酯、 丙二醇、 丙二醇酯、 脂肪 酸酯、 胆固醇衍生物、 卵磷脂及类似物， 或抗氧化剂例如丁羟茴香醚、 丁羟甲苯、 抗坏血酸。
31、、 柠檬酸、 生育酚或 生育酚及类似物。 0048 根据第三方面， 本发明的口服制剂可以是溶液的形式， 该溶液包含 ： 0049 - 维生素 D 的至少一种 14- 差向异构 - 类似物， 0050 - 丙二醇， 0051 以及一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂。 0052 通常， 在本发明的口服制剂中， 丙二醇的浓度 ( 重量 ) 被包括在 1和 qsp 之间。 0053 还已令人惊奇地发现， 在丙二醇中的维生素 D 的 14- 差向异构 - 类似物的溶液也 导致比所述 14- 差向异构 - 类似物的相应 MCT 制剂改进的吸收。该结果是未预料到的， 因 为该提高的活性不是通过丙二醇与辛酸。
32、的单酯获得的。 0054 特别地， 伊奈骨化醇从丙二醇比从MCT被更好地吸收(例如， 在猴子中产生高出大 于 15 倍的峰值和几乎翻倍的总生物利用率 )。图 3 中阐明了这些结果。然而， 如从图 2 中 明显的， 丙二醇与辛酸的单酯仅将伊奈骨化醇的峰值血浆浓度增加了小 于 2 倍 (factor)， 对于生物利用率的增加局限在约 20。 0055 丙二醇制剂可另外包含从 0 至 98.009浓度的水。 0056 本发明的溶液可以是糖浆或酏剂的形式。它们可包含甜味剂、 防腐剂、 染料、 着色 剂和调味剂。 0057 液体组合物还可包括粘合剂、 缓冲液、 防腐剂、 螯合剂、 甜味剂、 调味剂和着色。
33、剂及 类似物。 0058 制剂包括调味基料， 例如蔗糖或阿拉伯树胶和其他赋形剂例如甘胆酸盐。 0059 本文使用 “qsp” 来表示该成分以实现口服制剂的期望最终重量所需的量和 / 或足 以实现口服制剂的期望最终重量的量存在于所述制剂中。 因此使用它来指所述成分的补足 部分或余量。 0060 本发明的口服制剂可以是单位剂量的形式。这些单位剂量通常包含 0.5 至 20mg 的所述 14- 差向异构 - 类似物。 说 明 书 CN 103096876 A 7 6/9 页 8 0061 口服制剂适合用于预防和 / 或治疗佝偻病、 骨质疏松症、 骨软化症、 银屑病、 自身 免疫病例如多发性硬化或 I。
34、 型糖尿病、 甲状旁腺功能亢进、 良性前列腺增生、 任何类型的癌 症或任何维生素 D 相关联的疾病。 0062 根据另一个目的， 本发明涉及用于治疗和 / 或预防佝偻病、 骨质疏松症、 骨软化 症、 银屑病、 自身免疫病例如多发性硬化或 I 型糖尿病、 甲状旁腺功能亢进、 良性前列腺增 生、 任何类型的癌症或任何维生素 D 相关联的疾病尤其是癌症的方法， 包括对需要其的人 或动物患者施用本发明的制剂。 0063 本发明的制剂可提供任何治疗有效量的所述 14- 差向异构 - 类似物。所述 14- 差 向异构 - 类似物的施用剂量优选地被包括在 1.5mg 和 20mg 之间。 0064 本发明的。
35、方法有利地未在被治疗的患者内引发增加的钙血症。 0065 本发明的方法可包括以包含在约每隔两天到多至一天三次的频率例如每隔两天、 每隔一天 (qod)、 一天一次 (qd)、 一天两次 (bid) 或一天三次 (tid) 施用所述剂量的 14- 差 向异构 - 类似物。优选地， 施用可每隔一天、 一天一次或一天两次进行。 0066 如本文所用的，“治疗有效量” 是指在预防、 减弱、 消除、 治疗或控制本文所述的疾 病和疾患的症状方面有效的 14- 差向异构 - 类似物的量。术语 “控制” 意图是指其中可能 存在减缓、 中断、 阻止或停止本文描述的疾病和疾患的进展， 但是不一定表示对所有疾病和 。
36、疾患的症状的完全消除的所有程序， 且意图包括预防性治疗。对需要治疗本文描述的疾病 和疾患的那些受试者的确定是完全在本领域技术人员的能力和知识内的。 本领域中熟练的 兽医或医师可通过使用临床测试、 身体检查、 医疗 / 家族史或生物和诊断测试容易地确定 需要该治疗的那些受试者。 0067 还可由作为本领域技术人员的主治诊断医生通过使用常规技术和通过观察在类 似情形中获得的结果容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量中， 主治诊断医生考虑了 许多因素， 包括但不限于 ： 受试者的物种 ； 其大小、 年龄和一般健康状况 ； 所涉及的特定疾 病 ； 疾病的牵涉程度或严重度 ； 个体受试者的响应 ； 所施。
37、用的特定化合物 ； 施用方式 ； 表示 所施用的制剂的特征的生物利用率 ； 所选择的剂量方案 ； 合并用药的使用 ； 以及其他相关 情形。 0068 实现期望的生物效应所需要的 14- 差向异构 - 类似物的量将根据许多因素而变 化， 包括所采用的化合物的化学特征 ( 例如， 疏水性 )、 化合物的效力、 疾病的类型、 患者所 属的物种、 患者的患病状态、 施用途径、 化合物经由所选途径的生物利用率、 指示所需剂量、 递送和待施用方案的所有因素。 0069 在 本 发 明 的 上 下 文 中， 如 本 文 所 用 的 术 语 “治 疗 (treating)”或 “治 疗 (treatment)。
38、” 是指逆转、 减轻、 抑制该术语适用的病症或疾患的进展或该病症或疾患的一 种或多种症状的进展或预防所述病症或疾患或其一种或多种症状。 0070 根据本发明， 术语 “患者” 或 “需要其的患者” 意图用于受如上讨论的病理学疾患 影响或可能受其影响的动物或人。优选地， 患者是人。 0071 如本文所用的，“药学上可接受的赋形剂” 包括任何载体、 稀释剂、 佐剂或媒介物， 例如防腐剂或抗氧化剂、 填充剂、 崩解剂、 润湿剂、 乳化剂、 悬浮剂、 溶剂、 分散介质、 包衣、 抗 细菌剂和抗真菌剂、 等渗剂和吸收延迟剂及类似物。使用药物活性物质的这些介质和剂是 本领域熟知的。除了任何常规介质或剂与该。
39、活性成分不相容的情况以外， 设想了其在治疗 说 明 书 CN 103096876 A 8 7/9 页 9 组合物中的使用。补充性活性成分还可作为合适的治疗组合被并入到组合物中。 0072 本发明的制剂可由其成分的混合物来制备。 0073 制剂还可以以单位剂型方便地施用且可通过例如， 如在 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy， 第20版 ； Gennaro， A.R.编辑 ； Lippincott Williams&Wilkins ： Philadelphia， PA， 2000 中所述的药学技术中熟知的方法中的任何一种来制备。 00。
40、74 附图 0075 图 1 示出了在对猴子口服施用在 LCT( 橄榄油、 葵花油和花生油 ) 中或在 MCT 中的 伊奈骨化醇之后伊奈骨化醇的时间依赖性浓度。 0076 图 2 为了对比目的示出了在对猴子口服施用伊奈骨化醇和 capmul、 油酸或 MCT 之 后伊奈骨化醇的时间依赖性浓度。 0077 图 3 示出了在对猴子口服施用伊奈骨化醇和丙二醇之后伊奈骨化醇的时间依赖 性浓度。 0078 图4示出了在对猴子口服施用伊奈骨化醇和CMC之后伊奈骨化醇的时间依赖性浓 度。 0079 为了示例性和非限制性目的提供了以下实施例。 0080 实施例 1 0081 将伊奈骨化醇溶解在花生油、 橄榄油。
41、、 葵花油 (0.4mg/ml， 即 0.044 w/w)、 丙二醇 (0.4mg/ml， 即 0.039 w/w)、 油酸 (0.4mg/ml， 即 0.045 w/w)、 MCT(0.4mg/ml， 即 0.042 w/w)或Capmul(0.4mg/ml， 即0.044w/w)中或在包含对应于片剂制剂(5mg CMC和 2mg 伊奈骨化醇在重 150mg 的不含包衣的每个片剂中 ) 中的 3.33 w/w 浓度的 0.5 (w/ v) 羧甲基纤维素的药物级蒸馏水中分散为微乳状悬浮液。雄性猕猴接受相同体积 (5ml/ kg) 的每种赋形剂中的高剂量伊奈骨化醇 (2mg/kg) 的单次口服施。
42、用。在施用的时候 (T0) 和15、 30、 45、 60、 90分钟、 3、 6、 9和24小时后抽取血液样品。 在肝素化的管中制备血浆等分 试样并通过 HPLC/MS/MS 方法特别地测定未变化的伊奈骨化醇。图 1 至图 4 中绘制了平均 药代动力学曲线 (SEM) ； 表示相对于通过 MCT 中的伊奈骨化醇的参考溶液观察到的平均 值的在施用超过 24 小时后的平均最大浓度 (Cmax) 和曲线下的面积 (AUC0-24h)( 表 1) ； 确定 在接受相同治疗的不同动物中观察到 Cmax 的中值时间 (Tmax)( 表 1)。 0082 表 1 0083 说 明 书 CN 1030968。
43、76 A 9 8/9 页 10 0084 N ： 每种制剂的猴子的总数 0085 似乎是伊奈骨化醇从 LCT( 花生油、 葵花油、 橄榄油 ) 比从 MCT 被更好地吸收 ( 图 1 ； 表 1)。长链脂肪酸如在橄榄油甘油三酯中被酯化的主要脂肪酸油酸， 通过延迟和轻微地 增加其峰浓度来改变伊奈骨化醇吸收的进程 ( 图 2 ； 表 1)。 0086 还似乎是在丙二醇中的伊奈骨化醇溶液甚至更易被吸收以产生比来自在 MCT 中 的伊奈骨化醇的峰值高多于 15 倍的峰值。所得的总生物利用率几乎翻倍 ( 图 3 ； 表 1)。然 而， 丙二醇与辛酸的单酯仅将伊奈骨化醇的峰值血浆浓度增加了 2 倍， 对 。
44、于生物利用率的增加局限于约 20 ( 图 2 ； 表 1)。 0087 甚至更突出的， 当对猴子施用在亲水性连接 / 崩解赋形剂羧甲基纤维素 (CMC) 的 水溶液中的悬浮液形式的伊奈骨化醇时， 吸收比来自在任何基于脂质的赋形剂中的伊奈骨 化醇的任何溶液更好。CMC 溶液中的悬浮液的峰浓度比 MCT 中的溶液的峰浓度几乎高 12 倍。总生物利用率增加 66 ( 图 4 ； 表 1)。 0088 实施例 2 ： 2mg 伊奈骨化醇片剂的组成 0089 组分组成百分数 ( ) 单位组成 伊奈骨化醇1,3332,000 一水合乳糖66.967100.451 微晶纤维素 ph10211.00016.5。
45、00 羧甲基纤维素 sodique3.3335.000 交联聚维酮15.00022.500 无水胶态二氧化硅0.5000.750 干维生素 E501.6672.501 说 明 书 CN 103096876 A 10 9/9 页 11 硬脂酸镁0.2000.300 总的粗制片剂100.000150.002 Opadry II white 85F 18422 3.000 总的包衣片剂 153.002 说 明 书 CN 103096876 A 11 1/4 页 12 图 1 说 明 书 附 图 CN 103096876 A 12 2/4 页 13 图 2 说 明 书 附 图 CN 103096876 A 13 3/4 页 14 图 3 说 明 书 附 图 CN 103096876 A 14 4/4 页 15 图 4 说 明 书 附 图 CN 103096876 A 15 。