一种前列腺素类药物组合物及其制成的前列腺素类药物栓剂.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 103040842 B (45)授权公告日 2014.11.12 CN 103040842 B (21)申请号 201210535400.3 (22)申请日 2012.12.08 A61K 31/5575(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 15/00(2006.01) (73)专利权人 浙江圣博康药业有限公司 地址 313200 浙江省德清武康中兴北路 969 号 (72)发明人 应圣俊 (74)专利代理机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 代理人 黄美娟 王兵 CN 1939308 。

2、A,2007.04.04, 权利要求 1. CN 1939308 A,2007.04.04, 权利要求 1. CN 102697746 A,2012.10.03, 说明书第 20 段， 说明书摘要 . (54) 发明名称 一种前列腺素类药物组合物及其制成的前列 腺素类药物栓剂 (57) 摘要 本发明公开了一种前列腺素类药物组合物， 其特征在于所述前列腺素类药物组合物包括 1 质 量份的前列腺素类药物， 1 至 300000 质量份的油 脂 ； 所述油脂为可可豆脂、 半合成椰油酯、 半合成 山苍子油酯、 混合脂肪酸甘油酯、 半合成棕榈油 酯、 硬脂酸丙二醇酯、 羊毛脂中的一种或两种以上 的混合。。

3、本发明技术效果主要体现在 ： 米索前列 醇的降解是由水来催化的， 普通制剂的辅料均有 一定的亲水性， 本发明采用油脂作为辅料， 大大减 少了米索前列醇接触到水的几率， 取得了意想不 到的效果， 显著提高了本品在贮存期间的稳定性。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈欢 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 (10)授权公告号 CN 103040842 B CN 103040842 B 1/1 页 2 1. 一种前列腺素类药物组合物， 其特征在于所述前列腺素类药物组合物由 1 质量份的 米索前列醇 。

4、- 羟丙基甲基纤维素， 10 至 500 质量份的油脂组成 ； 所述米索前列醇 - 羟丙基 甲基纤维素中， 米索前列醇与羟丙甲基纤维素的质量比例为 1 比 99 ； 所述油脂为混合脂肪 酸甘油酯或混合脂肪酸甘油酯与羊毛脂的混合。 2. 如权利要求 1 所述的前列腺素类药物组合物制成的前列腺素类药物栓剂。 3. 如权利要求 2 所述的前列腺素类药物栓剂， 其特征在于所述前列腺素类药物栓剂按 以下方法制得 ： 将油脂加热至熔融状态， 然后搅拌下冷却至 30-50， 加入按组分比加入前列腺素类药 物， 搅拌混合均匀后， 按照处方比例折算控制栓剂重量进行灌模， 然后冷却成型。 权 利 要 求 书 CN。

5、 103040842 B 2 1/5 页 3 一种前列腺素类药物组合物及其制成的前列腺素类药物栓 剂 技术领域 0001 本发明涉及一种稳定的前列腺素类药物组合物， 特别是米索前列醇 - 羟丙甲基纤 维素的组合物。 背景技术 0002 米索前列醇的原研厂家为美国 Searle 公司， 最初是作为抗溃疡药开发并于 1985 年首先在瑞士上市， 随后在欧美、 日本等国上市。该药是一种合成前列素 E1 类似物， 与同类 药物卡前列甲酯、 地诺前列酮一样， 由于具有促进宫颈成熟和加强宫缩作用， 在临床上低剂 量 （25 50g） 常用于足月妊娠引产， 高剂量 （200 1000g） 用于预防、 治疗产。

6、后出血。 0003 在埃及和巴西用于足月引产米索前列醇阴道片已有上市 （巴西上市的商品名 为 Prostokos） 。孟加拉 Square Pharmaceuticals 公司生产的米索前列醇片 （商品名 ： Isovent， 规格分别为 100g， 200g 和 600g） ， 用于预防、 治疗产后出血。此药片在 2008 年 被尼泊尔批准上市。国内有英国生产的 200g 规格进口片 （商品名为喜克馈） ， 北京紫竹药 业生产的 200g 规格米索前列醇片。 0004 米索前列醇在常温状态下是油状液体， 化学性质极不稳定， 需 5 C 以下充氮干燥 条件下保存。美国专利号 4,301,146。

7、 描述了米索前列醇和聚乙烯吡咯烷酮 （PVP） 或羟丙基 甲基纤维素 （HPMC） 的固体状态的分散剂。这种技术提高了米索前列醇的稳定性， 使其可以 在无需充氮的 2 8 C 密封条件下存放 2 年。米索前列醇 - 羟丙基甲基纤维素可以商购 得到。 0005 但由于米索前列醇的降解是由水来催化的， 聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素 均含有一定的水分且具有一定的亲水性， 无法做到在常温 （15-25 C） 条件下长期保存。 发明内容 0006 本发明的目的是为了克服米索前列醇在制备过程中不稳定易降解， 及长期贮存期 间降解产物明显增多等问题的技术缺陷， 提供一种制剂性质稳定的制剂， 同时提供一种。

8、制 备此性质稳定制剂的简单、 高效的工艺， 以适合工业化大生产。 0007 本发明采用的技术方案是 ： 0008 一种前列腺素类药物组合物， 所述前列腺素类药物组合物包括 1 质量份的前列腺 素类药物， 1 至 300000 质量份的油脂。 0009 优选所述前列腺素类药物组合物包括 1 质量份的前列腺素类药物， 1000 至 50000 质量份的油脂。 0010 本发明所述包括的意思是指前列腺素类药物组合物还可以含有其他对本发明效 果没有影响的其他人体可接受的药用辅料。 0011 本发明所述油脂为可可豆脂、 半合成椰油酯、 半合成山苍子油酯、 混合脂肪酸甘油 酯、 半合成棕榈油酯、 硬脂酸丙。

9、二醇酯、 羊毛脂中的一种或两种以上的混合， 优选为混合脂 说 明 书 CN 103040842 B 3 2/5 页 4 肪酸甘油酯或混合脂肪酸甘油酯与羊毛脂的混合。 0012 本发明所述前列腺素类药物可以以米索前列醇 - 羟丙基甲基纤维素的方式加入， 所述前列腺素类药物的质量以米索前列醇 - 羟丙基甲基纤维素中米索前列醇的质量来计 量。当然其他各种前列腺素类药物品的各剂型形式都可以加入， 以其中含有的纯的前列腺 素类药物的质量来计量组分比。 0013 本发明能够稳定任何可供医药之稳定化合物， 特别是其性质与米索前列醇相似 者。 0014 所述米索前列醇 - 羟丙基甲基纤维素可以商购获得， 所述。

10、前列醇 - 羟丙基甲基纤 维素中， 米索前列醇与羟丙甲基纤维素的质量比例为 1 比 99。 0015 进一步， 本发明优选所述前列腺素类药物组合物由 1 质量份的米索前列醇 - 羟丙 基甲基纤维素， 10至500质量份的油脂组成， 更优选由1质量份的米索前列醇-羟丙基甲基 纤维素， 14 至 199 质量份的油脂组成。 0016 本发明所述的前列腺素类药物组合物可制成前列腺素类药物栓剂， 所述前列腺素 类药物栓剂可按以下方法制得 ： 0017 将油脂加热至熔融状态 （通常加热到 3560） ， 然后搅拌下冷却至 30-50， 加入 按组分比加入前列腺素类药物， 搅拌混合均匀后， 按照处方比例折。

11、算控制栓剂重量进行灌 模， 然后冷却成型。 0018 本发明的技术效果主要体现在 ： 0019 1、 米索前列醇的降解是由水来催化的， 普通制剂的辅料均有一定的亲水性， 本发 明采用油脂作为辅料， 大大减少了米索前列醇接触到水的几率， 取得了意想不到的效果， 显 著提高了本品在贮存期间的稳定性。 0020 2、 工艺简单、 节约了大量人力、 物力。 0021 3、 本品是小剂量药物， 可通过控制栓剂质量， 调节每支栓剂中的有效药物 （即前列 腺素类药物） 含量在 0.025mg 到 0.6mg 之间， 药物在搅拌状态下能均匀分布在油脂中， 灌模 后立即冷却成型， 含量均匀度比干粉混合要好， 剂。

12、量越小优势越明显。 具体实施方式 0022 通过下面给出的具体实施例， 可以进一步清楚对本发明进行说明， 但他们不是对 本发明的限定。 0023 本发明实施例中的米索前列醇 - 羟丙甲基纤维素 由 YONSUNG FINE CHEMICALS Co., LTD. 购买得到， 进口药品注册证号 H20100292， 米索前列醇 - 羟丙甲基纤维素中， 米索 前列醇与羟丙甲基纤维素的质量比例为 1 比 99。 0024 实施例 1 ： 0025 本实施例是制备一种米索前列醇 - 羟丙甲基纤维素与混合脂肪酸甘油酯 34 型的 稳定组合物， 由米索前列醇 - 羟丙甲基纤维素 与混合脂肪酸甘油酯 34 。

13、型以质量比 1:14 比 例制得。 0026 首先将 11200 g 的混合脂肪酸甘油酯 34 型置于配料罐中 , 加热搅拌至全部熔融， 控制加热温度在 60。再将熔融的基质在搅拌状态下冷却至 38， 然后将 800g 米索前列 醇-羟丙甲基纤维素投入配料罐中， 搅拌15-30 min。 搅拌过程中控制物料温度不低于35。 说 明 书 CN 103040842 B 4 3/5 页 5 待配料罐温度降到 35时， 边恒温搅拌边灌模， 控制栓剂重 0.6g（范围 0.57-0.63g） 冷却 后成型。 0027 实施例 2 ： 0028 依照实施例 1 的步骤制造， 本实施例也是用于制备一种米索前。

14、列醇 - 羟丙甲基纤 维素与混合脂肪酸甘油酯 34 型的稳定组合物， 由米索前列醇 - 羟丙甲基纤维素 与混合脂 肪酸甘油酯 34 型以质量比 1:199 比例制得， 制备方法步骤同实施例 1。 0029 实施例 3 ： 0030 依照实施例 1 的步骤制造， 本实施例是用于制备一种米索前列醇与混合脂肪酸甘 油酯 34 型的稳定组合物， 由米索前列醇与混合脂肪酸甘油酯 34 型以质量比 1:1600 比例制 得， 制备方法步骤同实施例 1。 0031 实施例 4 ： 0032 本实施例是制备一种米索前列醇-羟丙甲基纤维素、 混合脂肪酸甘油酯36型与羊 毛脂的稳定组合物， 由米索前列醇 - 羟丙。

15、甲基纤维素、 混合脂肪酸甘油酯 36 型与羊毛脂以 质量比 6:80:4 比例制得。 0033 首先将 79.8g 混合脂肪酸甘油酯 36 型与 4.2g 羊毛脂置于配料罐中 , 加热搅拌至 全部熔融， 控制加热温度在 60。再将熔融的基质在搅拌状态下冷却至 38， 然后将 6.0g 米索前列醇 - 羟丙甲基纤维素投入配料罐中， 搅拌 15-30 min。搅拌过程中控制物料温度不 低于 37。 待配料罐温度降到 37时， 控制栓剂重 0.6g（范围 0.57-0.63g） 边恒温搅拌 边灌模， 冷却后成型。 0034 对比例 1 ： 0035 将米索前列醇 - 羟丙甲基纤维素与亲水性基质泊洛沙。

16、姆、 乳糖醇、 聚乙二醇 6000 按质量比 6:30:62:2 混匀后压制成型， 考察其稳定性。 0036 稳定性能测试 ： 0037 将实施例14制得的的油脂基质制剂与对比例1制得的亲水性基质的制剂同放在 30， RH65条件下 1 个月， 用高效液相色谱仪法测定杂质变化情况， 按照国家进口药品注 册标准 （标准号 ： JX20090357） 测定， 结果列于表一。结果显示实施例 14 的油脂基质制剂 保存性质更为稳定。 0038 将市售米索前列醇进口片 （商品名 ： 喜克馈） 与实施例 1 制得的的油脂基质制剂同 放在 45， RH75条件下 3 天， 用高效液相色谱仪法测定杂质变化情况， 按照国家进口药品 注册标准 （标准号 ： JX20090357） 测定， 结果列于表二。结果显示实施例 1 的油脂基质制剂 保存性质更为稳定。 0039 将实施例 1 的油脂基质样品放在 30， RH65条件下， 测试其长期保存的稳定性 能， 测试时间 3 个月， 杂质变化情况如表三， 可见油脂基质制剂稳定性极佳， 可用于长期保 存药品。 0040 表一 说 明 书 CN 103040842 B 5 4/5 页 6 0041 0042 表二 0043 0044 表三 说 明 书 CN 103040842 B 6 5/5 页 7 0045 说 明 书 CN 103040842 B 7 。