技术领域
本发明涉及活性成分的组合（association），即黄嘌呤氧化酶抑制剂与一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂的组合；包含所述活性成分的药物组合物，其用于人类或动物的治疗性处理；及其制备方法。
这种组合和这种组合物被证明在治疗单独的高血压症，或者与高尿酸血症和/或高血糖症或在代谢综合征的临床情况下的其它障碍相关的高血压症中尤其有效。
背景技术
痛风是一种致无效性慢性病，其特征为高尿酸血症及单钠尿酸盐晶体在各种组织中的沉积，主要为关节层面及肾脏中。高尿酸血症和痛风通常与其它心血管风险因子相关，所述心血管风险因子诸如高血压症和作为代谢综合征的一部分的其它要素，如肥胖症、空腹高血糖症、低HDL水平和高甘油三酯水平。
因此，始终需要新颖治疗方法以便更好地控制痛风的慢性疗法和通常与其相关的病变。
文献中所熟知的黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌醇。近年来，市场上已出现其它的黄嘌呤氧化酶抑制剂；其中，非布索坦（febuxostat）具有特别重要的意义。
非布索坦是黄嘌呤氧化酶的有力的非嘌呤选择性抑制剂，在临床研究中已显示出其与别嘌醇相比会更加有效地减轻高尿酸血症。
非布索坦是具有式（I）的噻唑衍生物，其属于黄嘌呤氧化酶抑制剂类，且最初描述于EP513379中。
EP1020454中也描述了非布索坦的多晶型形式及其获得方法。
除了将其用作抗高尿酸血症药剂并且用于治疗痛风之外，参考文献也提及非布索坦在其它病变中的潜在用途。
WO2004060489中描述了黄嘌呤氧化酶抑制剂的用途，其用于增加CHF（慢性心脏衰竭）患者的心肌收缩力。
在WO2007062028中，非布索坦用于缩短QT间期被延长的患者的间期，及与其相关的病变当中。
WO2008064015中认为黄嘌呤氧化酶（尤其是非布索坦）的用途在于保护肾脏功能。
WO2007019153中要求保护一些黄嘌呤氧化酶抑制剂（尤其是非布索坦）的用途，优选用于治疗以收缩压介于120至139mmHg之间并且舒张压介于80至89mmHg之间为特征的高血压症前期；此处，似乎认为黄嘌呤氧化酶抑制剂同样用于治疗更加明显的高血压症，尽管所获得的结果似乎并不等同于已知的抗高血压药剂的结果。
在WO2007019153中，除了以上所提及的用途之外，还提及向高血压症受试者施用一定量的至少一种抗高血压化合物以及至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂的可选情况；然而，既无实例报道黄嘌呤氧化酶抑制剂与抗高血压药剂的组合，亦未提示从各种类别的抗高血压药剂或展示出明显的抗高血压活性的极大类别的化合物中选择可能用于适用于与抗高血压药剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂组合来治疗高血压症的药物组合物的那种类别或那些化合物的方式。
文献（Feig DL等人在JAMA 2008;300:924上，）报道了别嘌醇在单一疗法中显示出对30个高血压症受试者的抗高血压作用（但是仅作用于青少年）。
采用属于不同治疗类别的若干药物成功地治疗了动脉性高血压症。其中，必定认为血管紧张素II受体拮抗剂类别具有特别重要的意义；被称为“沙坦（sartan）”的化合物通常用于临床实践中并且由选自以下物质的化合物表示：坎地沙坦（candesartan）、依普罗沙坦（eprosartan）、厄贝沙坦（irbesartan）、洛沙坦（losartan）、奥美沙坦（olmesartan）、替米沙坦（telmisartan）及缬沙坦（valsartan）。
沙坦通过阻断血管紧张素II AT1受体（控制血管紧张性及钠重吸 收的肽），即阻断血管紧张素II的升压作用来发挥作用。
EP503785中要求保护奥美沙坦酯（olmesartan medoxil）产品，其有效用于高血压症的治疗。
EP1336407、EP1604664中要求保护奥美沙坦酯与氢氯噻嗪（hydrochlorotiazide）或氨氯地平（amlodipine）之间的组合。
发明内容
本发明基于本发明人的意外发现，即非嘌呤型黄嘌呤氧化酶抑制剂（尤其是非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式与一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐的组合展示出治疗高血压症的协同治疗作用。实际上，本说明书中所报道的实验数据表明由两种活性成分的组合所产生的治疗作用大于由相同剂量的各中活性成分单独施用所产生的治疗作用的总和。
本发明的第一个目的在于活性成分的组合：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
本发明的第二个目的在于一种药物组合物，其包含作为活性成分的下列物质的混合物：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；
b）一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，和
一种或多种载体和/或稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂，其用于人类或兽医学的治疗性处理。
本发明的另一个目的在于一种用于制备根据本说明书所述的组合物的方法，其中活性混合物包含：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；
b）一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，
所述活性混合物与一种或多种载体和/或稀释剂和/或药学上可接 受的赋形剂调配成适合的剂量单元。
相对于现有技术状况之优势，与使用单独的血管紧张素II受体拮抗剂或单独的黄嘌呤氧化酶抑制剂所观察到的活性相比，本发明有利地提供了更高的抗高血压活性。此外，另一优势在于相对于单一疗法治疗，在高血压症中治疗有可能采用减量的血管紧张素II受体拮抗剂来获得显著的作用。
具体实施方式
本发明涉及活性成分的组合：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，
其用于人类或兽医学的治疗性处理。
本说明书中的“组合”是指活性成分的组合，不仅以在单一剂量单元中由所述活性成分构成的物理混合物的形式，而且以各种活性成分被物理分离，但旨在共同施用的剂量单元的形式。在两种情况下，组合必须确保相对于在单一疗法中获得的作用，获自个别活性成分的治疗作用具有协同作用。
根据本发明，所述组合的非嘌呤型黄嘌呤氧化酶抑制剂优选为非布索坦（具有式（I）的噻唑衍生物）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式。
黄嘌呤氧化酶抑制剂（并且尤其是非布索坦）的药学上可接受的盐包括（但不限于）碱金属和碱土金属的阳离子盐，诸如锂、钠、钾、钙、镁或铝盐，或与季铵和胺阳离子的无毒衍生物，所述季铵和胺阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵，或衍生自诸如乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸等的有机胺的加成。
非布索坦、其盐或其多晶型形式能够根据已知技术，例如EP513379中所述的方法获得或制备。
非布索坦的多晶型形式包括（但不限于）欧洲专利EP1020454中所述的形式。
根据本说明书的一项实施方案，血管紧张素II受体拮抗剂（或沙坦）选自：奥美沙坦酯（olmesartan medoximil）、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦、缬沙坦或其药学上可接受的盐。
为了达成本说明书的目的，血管紧张素II受体拮抗剂（或其特定的多晶型形式）可以是手性或非手性的。在手性分子的情况下，能够使用单一对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物或外消旋混合物。根据本说明书，优选展示出更高的生物活性的特定立体异构体以及多晶型形式。
在分子中具有酸官能团的血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦）的药学上可接受的盐包括（但不限于）碱金属和碱土金属的阳离子盐，诸如锂、钠、钾、钙、镁或铝盐，或与季铵和胺阳离子的无毒衍生物，所述季铵和胺阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵，或衍生自诸如乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸等的有机胺的加成。
在一项优选的实施方案中，所述血管紧张素II受体拮抗剂是奥美沙坦酯或其药学上可接受的盐。
在本发明的组合中，黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式与一种或多种所述血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐以介于0.1与200之间（或者优选0.6与10之间）的非布索坦/血管紧张素II受体拮抗剂的重量比组合。
举例而言，能够将以克/单一剂量表示的以下量组合：介于10-200mg之间，或者优选介于25-120mg之间的量的非布索坦与介于1-100mg之间，例如介于10-40mg之间的量的血管紧张素II受体拮抗剂组合。
在组合面对一种具有酸官能团并且另一种具有碱官能团的两种化合物（作为活性成分）的物理混合物时，同样有可能按混合物中存在的各自量的比例形成两种化合物的内盐。
本发明的另一项实施方案涉及药物组合物，其包含作为活性成分的下列物质的混合物：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；
b）一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，和一种或多种常见的药学上可接受的赋形剂、添加剂和/或稀释剂，其用于人类或兽医学的治疗性处理。
根据上述组合物使用的血管紧张素II受体拮抗剂选自：奥美沙坦酯、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦、缬沙坦或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药物组合物可以取决于选定的施用途径而被调配成各种形式。口服施用的固体形式可以包括诸如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂的形式。在这些固体形式中，两种活性成分（黄嘌呤氧化酶抑制剂和抗高血压药剂）能够与一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂混合。这类赋形剂可以选自现有技术中通常已知的赋形剂，并且包括（但不限于）：a）载体，诸如柠檬酸钠和磷酸钙；b）填充剂，诸如淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和胶态二氧化硅；c）湿润剂，诸如丙三醇；d）崩解剂，诸如海藻酸盐、碳酸钙、淀粉、淀粉的衍生物、纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的衍生物、硅酸盐和碳酸钠；e）黏合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、纤维素的聚合衍生物、淀粉衍生物；f）阻滞剂，诸如石蜡、纤维素聚合物、脂肪酸酯；g）吸收促进剂，诸如季铵化合物；h）润湿剂和表面活性剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；i）吸附剂，诸如膨润土和高岭土；k）润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠；j）助流剂，诸如滑石、胶态二氧化硅。
在选定的组合物构成明胶胶囊的填充物的情况下，赋形剂包括（但不限于）以下类型的化合物：乳糖、高分子量聚乙二醇等。
固体剂型可以采用肠溶、胃溶包衣或现有技术中熟知的其它类型的包衣来包覆。它们可以含有消光剂并且可以是仅使活性成分释放或者优选在肠道的某一部分中（任选以延迟方式）释放的类型。能够允许这种延迟使用的物质包括（但不限于）聚合物和蜡。
适合于口服施用的液体形式是乳剂、溶液剂、已制备或临时制备的混悬剂、糖浆剂和酏剂。适用于以用于口服使用的液体形式的根据本发明的制剂的赋形剂包括（但不限于）本领域中通常所用的稀释剂， 诸如水或其它溶剂，选自乙醇、多元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇酯的增溶剂及乳化剂。这些制剂同样能够含有选自现有技术中熟知的甜味剂和芳香剂的甜味剂和芳香剂。
适合于药学上可接受的非肠道注射剂的组合物可以包含无菌水溶液剂、无菌分散剂、混悬剂或乳液剂或者用于在可注射溶液剂或分散剂中重构的散剂；适用于其的赋形剂的实例包括（但不限于）水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物，其选自：水、乙醇、聚油（polyoil）（丙二醇或聚乙二醇、丙三醇等）、多元醇、异丙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、植物油（尤其是橄榄油、棉籽油、花生油、玉米油、小麦胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油）、有机酯（诸如油酸乙酯）等。
这些组合物同样可以含有抗细菌或抗真菌型防腐剂，其选自（但并非排他地）：尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。同样可以包括等张剂，例如糖、氯化钠等。此外，延迟吸收的药物形式可以由诸如（但并非排他地）单硬脂酸铝和明胶的试剂获得。
除了活性成分（黄嘌呤氧化酶抑制剂和抗高血压药剂）之外，混悬剂还可以含有悬浮剂，诸如（例如，但并非排他地）乙氧基化异硬脂醇、聚乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、海藻酸盐和普通纤维素衍生物等。
采用诸如卵磷脂的包衣材料、通过在分散剂中维持适当的粒子尺寸或者借助于表面活性剂的使用能够维持适当的流动性。
通过现有技术中熟知的技术和产品同样能够制备缓释制剂。
根据本发明的组合和组合物在人类或动物的高血压症处理（也指预防和治疗）中极其有效。
为了达成本发明的目的，“高血压症”被定义为舒张值高于80mm/Hg和/或收缩值高于120mm/Hg。
高血压症能够与其它病变或症状相关或无关。特别地，本文所述的混合物和组合物同样适用于与高尿酸血症相关的高血压症的治疗性处理。
诸如高血压症和高尿酸血症的症状同样能够与例如代谢综合征的特定病变相关。
“代谢综合征”是指伴随有诸如肥胖症的表现形式的临床病状。
因此，本文所述的组合和组合物能够用于与高尿酸血症和/或代谢综合征情况下的其它障碍相关的高血压症的治疗性处理。
剂量可以取决于患者的年龄和一般条件、病变或障碍的性质和严重性以及施用途径和类型而变化。因此，正如本领域技术人员所熟知，剂量应该考虑待治疗的特定病状（例如，单独的高血糖症或与高尿酸血症相关的高血糖症），待治疗的病状的严重程度，特定患者的年龄、体重和一般身体条件，以及患者服用的其它药物。此外，当需要时，可以根据受治患者的反应和/或根据在处方中开具本发明化合物的医师的评估来降低或提高所述有效量，这是显而易见的。
典型地，优选以固体形式用于口服使用的组合物含有用量介于每剂量单元10至200mg之间，并且优选从25到100mg的黄嘌呤氧化酶抑制剂（尤其是非布索坦），以及用量介于每剂量单元1至100之间或者介于10至40mg之间的血管紧张素II受体拮抗剂（优选奥美沙坦酯）。
本说明书中的术语“剂量单元”是指用于单次施用的单位制剂，例如片剂、胶囊剂等。
“单位剂量”是指用于单次施用的活性成分的量。
根据本领域中已知的技术，不仅使用先前制备的活性成分的组合，而且在组合物的制备过程中直接混合个别化合物，能够制备本发明的药物混合物和组合物。
特别地，活性成分的组合可以通过以下步骤获得：以介于0.5与400之间，或具有2.5与120之间的重量比混合黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式与一种或多种血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
对于本文所述的药物组合物的制备而言，将活性成分的混合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂和添加剂调配成适合的剂量单元。
测试
下文中报道了表明根据本发明的组合的活性的测试。
生物活性
在自发性高血压大鼠（SHR,Harlan Laboratories,Udine,Italy）的高尿酸血症实验模型中，评估了单独或组合的非布索坦和奥美沙坦酯的药理学活性。
借助于装备有用于数据采集和处理的自动系统的尾套式血压计（血压分析系统BP-2000,Visitech Systems,USA）来测量未麻醉动物的收缩压（SBP）。
每天将所有动物预处理，历时2周，以使它们在测试开始之前习惯于血压的仪器化测量。通过施用一种能够诱发实验性高尿酸血症的尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾（potassium oxonate）（250mg/kg，腹膜内，在施用最后一剂药物之后2小时以及在测试之前2小时）诱发高尿酸血症。采用标准酶比色法测量血浆中的尿酸水平。通过灌胃法以1-3-10mg/kg的剂量口服施用非布索坦和/或奥美沙坦，每天一次，历时7天。
不但在处理一周之后，而且在施用氧嗪酸钾之后2小时，在有意识的大鼠中测量的参数为收缩压（SBP）和血浆尿酸/尿酸盐水平（血尿酸），以及基本值。自尾静脉收集血液。
血浆尿酸
所有组中血浆尿酸的基本值是类似的，并且介于0.37±0.06与0.53±0.08mg/dL之间。在每天采用非布索坦和/或奥美沙坦处理一周之后，氧嗪酸钾的施用引起血浆尿酸的显著增加，相对于基本值高出100%以上。在采用氧嗪酸钾处理之前的一周，非布索坦的口服施用以显著的并且剂量依赖性的方式降低高尿酸血值（表1），然而奥美沙坦酯（其本身为弱活性）与非布索坦的组合（每种化合物的口服剂量为3mg/kg）意外地增强了非布索坦减轻高尿酸血症的作用。
收缩压
人们发现，在自发性高血压大鼠中采用尾套式血压计测量的收缩压的基本值均匀分布在各组中，并且介于219±4与228±3mmHg之间。氧嗪酸钾的施用略微增加心缩压，但并不显著（表1）。
非布索坦（1-3-10mg/kg，口服，每天，历时1周）显示出对收缩 压的轻微抑制作用。奥美沙坦酯（1-3-10mg/kg，口服，每天，历时一周）以剂量依赖性的方式降低心缩压（表1）。非布索坦与奥美沙坦酯的组合施用（口服剂量为3mg/kg）使自发性高血压大鼠的收缩压降至由一剂奥美沙坦酯（10mg/kg，口服）所获得的值，表明血管紧张素II AT1受体的降压作用的协调增强。
表1-每天口服施用非布索坦、奥美沙坦酯或其组合（历时一周）对自发性高血压大鼠（SHR）的血尿酸和收缩压值的影响。
在施用最后一剂药物或空白溶剂之后4小时，记录血尿酸及收缩压值。在测试之前2小时（意大利语为“ore”）施用氧嗪酸钾（250mg/kg，腹膜内）。每个数值均为7至13次测试的平均值。
同样能够通过评估舒张压来获得组合施用之后具有可比性的增强结果。
下文报道了根据本发明的药物制剂的实施例。这种制剂的实施例仅用于说明本发明，而无论如何均无限制作用。
实施例1
用于口服施用的片剂，其含有：
实施例2
用于口服施用的片剂，其含有：
实施例3
用于口服施用的片剂，其含有：