用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102497856 B (45)授权公告日 2014.06.11 CN 102497856 B (21)申请号 201080041645.X (22)申请日 2010.08.31 12/552,057 2009.09.01 US A61K 9/00(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 31/407(2006.01) (73)专利权人 阿勒根公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 EQ法尔内斯 M阿塔尔 RM希夫曼 张金明 RS格雷厄姆 D韦尔蒂 (74)专利代理机构 北京北翔知识产权代理有限 公司 11285 代理人 胡洪慧 张广。

2、育 EP 0524587 A1,1993.01.27, 全文 . WO 2005/101982 A2,2005.11.03, 全文 . CN 101083984 A,2007.12.05, 全文 . (54) 发明名称 用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇 组合物 (57) 摘要 本发明提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用 溶液， 所述水性眼用溶液包含在水性溶液中的羧 甲基纤维素， 所述水性溶液在使用者中提供增加 的视敏度， 以及其中选择所述浓度的羧甲基纤维 素以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收， 所述吸收高于具有相同浓度的酮咯酸的比较水性 酮咯酸眼用溶液的吸收至少 130。 (30)优先权。

3、数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.03.19 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2010/047346 2010.08.31 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2011/028718 EN 2011.03.10 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张晴 权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书13页 附图2页 (10)授权公告号 CN 102497856 B CN 102497856 B 1/1 页 2 1. 一种局部水性眼用溶液， 所述局部水性眼用溶液包。

4、含酮咯酸氨丁三醇、 羧甲基纤 维素的混合物， 所述局部水性眼用溶液不含有防腐剂以及具有范围为 6.8-7.4 内的 pH， 所 述酮咯酸氨丁三醇浓度为 0.4-0.45 重量 / 体积 %， 所述羧甲基纤维素的混合物的浓度为 0.2-2 重量 %。 2. 权利要求 1 所述的局部水性眼用溶液， 其中所述羧甲基纤维素的混合物是其中各羧 甲基纤维素组分 Mw 分别为 250,000D 和 700,000D 的羧甲基纤维素钠的混合物。 3.权利要求1所述的局部水性眼用溶液， 其中所述酮咯酸氨丁三醇的浓度为0.45重量 / 体积 %。 4. 权利要求 3 所述的局部水性眼用溶液， 所述局部水性眼用溶液。

5、具有 6.8 的 pH。 5. 一种局部水性眼用溶液， 所述局部水性眼用溶液包含酮咯酸氨丁三醇、 羧甲基纤维 素的混合物， 所述局部水性眼用溶液不含有防腐剂以及具有范围为 6.8-7.4 内的 pH， 其中 所述酮咯酸氨丁三醇的浓度为 0.45 重量 / 体积 %， 所述羧甲基纤维素的混合物的浓度为 0.5 重量 / 体积 %。 6. 权利要求 3 所述的局部水性眼用溶液， 其中所述溶液无表面活性剂和螯合剂。 7.权利要求3所述的局部水性眼用溶液， 进一步包含其中各羧甲基纤维素组分Mw分别 为250,000D和700,000D的羧甲基纤维素钠的混合物、 氯化钠、 脱水柠檬酸钠、 氢氧化钠、 盐。

6、 酸和纯化水的混合物， 以及其中所述溶液改善使用者的所述视敏度。 8. 权利要求 1 所述的局部水性眼用溶液， 其中所述酮咯酸氨丁三醇存在为 R-(+) 和 S-(-)- 酮咯酸氨丁三醇的外消旋混合物。 9. 权利要求 3 所述的局部水性眼用溶液， 其中所述粘度为从 10 至 30cps。 10. 权利要求 4 所述的局部水性眼用溶液， 其中羧甲基纤维素的所述混合物以 0.5 重 量 % 的量存在。 11. 权利要求 1 所述的局部水性眼用溶液用于制备改善在受试者的眼睛中的视敏度的 药物用途。 12. 权利要求 5 所述的局部水性眼用溶液用于制备治疗与手术后的准分子激光角膜切 削术相关的眼部疼。

7、痛的药物的用途。 13. 权利要求 3 所述的局部水性眼用溶液用于制备改善患者中至少一行的改善的所述 视敏度的药物的用途。 14. 权利要求 3 所述的局部水性眼用溶液用于制备一种药物的用途， 其中与单独的酮 咯酸的溶液相比， 所述羧甲基纤维素的混合物和所述酮咯酸氨丁三醇的组合增加在患者的 眼睛中的吸收。 15. 权利要求 3 所述的局部水性眼用溶液用于制备一种在手术之前或之后施用， 从而 预防眼部疼痛的药物的用途。 16. 权利要求 3 所述的局部水性眼用溶液用于制备一种药物的用途， 其中与含有防腐 剂的酮咯酸溶液相比， 所述溶液增长在眼睛手术之后所述眼睛的恢复时间。 17. 权利要求 2 。

8、所述的局部水性眼用溶液用于制备一种药物的用途， 其中将所述局部 水性溶液每日两次滴注以得到恰当的功效。 18. 权利要求 3 所述的局部水性眼用溶液用于制备用于改善使用者中至少三行的改善 的视敏度的用途。 权 利 要 求 书 CN 102497856 B 2 1/13 页 3 用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物 0001 相关申请 0002 依据 35 USC 120， 本申请要求 2009 年 9 月 1 日提交的美国专利申请序列 No.12/552,057 的权益， 所述 12/552,057 申请要求 2009 年 3 月 2 日提交的 12/396,131 的权益， 依据 3。

9、5 USC 119， 所述 12/396,131 申请要求 2008 年 3 月 3 日提交的美国临时申 请序列号 61/067,925、 2008 年 9 月 11 日提交的 61/096,096、 和 2008 年 11 月 6 日提交的 61/111,919以及2009年7月23日提交的澳大利亚专利申请No.2009202969的权益和优先 权， 所有在先申请的全部通过引用并入本文中。 技术领域 0003 本发明涉及药物组合物。更特别地， 本发明涉及包含 5- 苯甲酰基 -2， 3- 二 氢 -1H- 吡咯嗪 -1- 羧酸 ( 另外称作酮咯酸 ) 的局部眼用溶液以及用于治疗或预防眼部疼 。

10、痛的酮咯酸。 背景技术 0004 局部非甾体类消炎药 (NSAID) 用于控制疼痛和手术后的炎症。所有药物与一些副 作用相关。在使用 NSAID 用于患者的局部眼科治疗中， 表面毒性已经成为忧虑， 并且已经 报道角膜炎、 角膜上皮下浸润、 溃疡、 和角膜融解的发生 (Guidera et al， Ophthalmology， 2001， 108(5)， pp.936-944 ； Solomon et al， J Cataract Refract Surg， 2001， 27(8)， pp.1232-1237 ； Teal et al， J Cataract Refract Surg， 1995。

11、， 21(5)， pp.516-518)。而且， 患者通常报告在滴注时的发热或刺痛 (Jaanus et al， Antiinflammatory Drugs.Clinical Ocular Pharmacology， Bartlet， J.D. 和 Jaanus， S.D.， Ed.， Boston ： Heineman， 2001， pp.265-298)。发热或刺痛能够与配制物的活性组分的浓度相关。 0005 从 Allergan， Inc.， 可获得的商品名为的酮咯酸氨丁三醇 0.5 (w/ v) 眼用溶液是安全和有效的具有证实的止痛和抗炎活性的 NSAID。最常见的与 0.5酮 咯酸。

12、配制物的使用相关的不良事件是眼部刺激， 主要是滴注时的发热和刺痛。商品名为 ACULAR的酮咯酸氨丁三醇0.4(wlv)眼用溶液已经显示与相比改善的生 物利用度和在滴注时更少的刺痛， 但是仍然存在对于具有在使用期间更高的生物利用度和 更高的耐受性、 最小化的眼部表面毒性、 改善的患者舒适度、 增长的活性成分的保留时间和 改善的伤口愈合能力的改善的酮咯酸氨丁三醇配制物的需求。 0006 本发明的一个目标是提供用于在眼睛中滴注的酮咯酸配制物， 由于没有苯扎氯铵 或其它防腐剂从而消除或减少眼部刺激， 从而改善酮咯酸的耐受性、 顺应性、 持续时间和作 用， 从而允许从每日四次至每日两次的给药， 以及从。

13、而增加治疗的效率。 0007 本发明的另一目标是改善生物利用度和增加酮咯酸的眼部吸收， 还提供具有酮咯 酸的优化浓度的水性溶液。 0008 本发明的另一目标是延长酮咯酸的作用以及允许所需的每日剂量的降低。 0009 本发明的另一目标是提供与其它酮咯酸配制物相比的与白内障手术相关的炎症 说 明 书 CN 102497856 B 3 2/13 页 4 的减少和与白内障手术相关的疼痛的减少。 0010 本发明的另一目标是产生具有改善的伤口愈合能力的酮咯酸配制物。 0011 通过阅读本说明书本发明的其它目标会变得显而易见。 0012 附图简述 0013 图 1 显示与 ACULAR相比在 0.45w/。

14、v酮咯酸溶液的水性体液中在增加和延 长的酮咯酸暴露的实施例 7 中结果的眼部药物动力学。 0014 图 2 显示与 ACULAR相比在 0.45w/v酮咯酸溶液的水性体液相对生物利用 度的实施例 7 中在眼部药物动力学的 Cmax、 AUC 和相对生物利用度的表格形式中图 1 的 结果。 0015 图 3 显示与 ACULAR相比在 0.45w/v酮咯酸溶液的虹膜 - 睫状体中在增加 和延长的酮咯酸暴露的实施例 7 中结果的眼部药物动力学。 0016 图 4 显示与 ACULAR相比在 0.45w/v酮咯酸溶液的虹膜睫状体中在增加和 延长的暴露的 Cmax、 AUC 和相对生物利用度的表格形式。

15、中图 3 的结果。 0017 图 5 显示与在虹膜睫状体中 ACULARQID 相比 0.45酮咯酸 BID 的实施例 7 的多次给药模拟。 0018 图 6 显示相对于 ACULAR LS 在 0.45w/v酮咯酸溶液的人临床试验中安全性和耐 受性结果。 0019 发明概述 0020 本发明提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用配制物， 所述水性眼用配制物具有与 市售酮咯酸产品相比的酮咯酸的优化浓度。本发明的水性眼用溶液包含诸如羧甲基纤维 素钠的羧甲基纤维素， 当局部应用至患者的眼睛时， 具有范围为约 6.8 至 7.4 的 pH 的所述 水性眼用溶液为舒适的， 其中与差别仅在于没有包括羧甲基纤维。

16、素的比较的酮咯酸溶液相 比， 选择羧甲基纤维素的浓度以及优选的 pH 以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收。 即， 与具有相同或更高浓度的酮咯酸的比较的水性酮咯酸眼用溶液的吸收相比， 酮咯酸的 吸收可以为 130或更高。 0021 更优选地， 本发明的水性眼用溶液具有范围为从 6.8 至 7.4， 特别为 6.8 的 pH。 0022 更优选地， 本发明的水性眼用溶液具有羧甲基纤维素的浓度为从约 0.2 至约 2 重 量， 甚至更优选为从约 0.5 至 1.5 重量， 并且最优选为约 0.5w/v。 0023 甚至更优选地， 本发明的水性眼用溶液包含中等粘度和高粘度羧甲基纤维素钠。 0024。

17、 更优选地， 本发明的水性眼用溶液包含从 0.25 至 0.50 重量、 或约 0.45 重量 的有效量的酮咯酸。 0025 更优选地， 本发明的水性眼用溶液具有从 5 至 50cps 的粘度， 优选为从 10 至 30cps。 0026 出人意料地发现 ： 酮咯酸氨丁三醇的浓度的优化降低不良事件的发生率， 同时保 留临床功效。此外， 已经发现 ： 因为制剂无需防腐剂、 螯合剂、 和表面活性剂， 与羧甲基纤维 素联合的酮咯酸氨丁三醇的优化的浓度提供配制物的出人意料和明确的益处。因此， 找到 增加酮咯酸的吸收的方式有益于能够使用具有酮咯酸的优化的浓度的溶液的患者， 并且获 得与具有更高浓度的酮咯。

18、酸的酮咯酸溶液相比的关于效率的类似的结果。 0027 因此， 本发明涉及包含 0.25 至 0.50 重量的水性局部眼用组合物， 更优选为从 说 明 书 CN 102497856 B 4 3/13 页 5 0.35 重量至 0.45 重量， 并且最优选为酮咯酸氨丁三醇的约 0.45 重量 / 体积。本发 明还含有从 0.2 至 2 重量， 更优选为从 0.5 至 1.5 重量， 并且最优选为约 0.5w/v的 中和高分子量羧甲基纤维素钠。 本发明的另一方面涉及在个体中治疗或预防眼部疼痛的方 法， 所述方法包括向所述患者局部施用无菌组合物， 所述无菌组合物包含与从 0.2 至 2 重 量， 优选。

19、为从 0.5 至 1.5 重量， 并且最优选为 0.5 重量 / 体积羧甲基纤维素钠联合的 从 0.25 至 0.50 重量， 更优选为从 0.35至 0.45 重量、 或约 0.45 W/V 酮咯酸氨丁三 醇、 及其混合物。 0028 尽管不是旨在以任何方式限制本发明的范围， 本发明特别关注的是 0.45 (w/v) 酮咯酸氨丁三醇的水性局部眼用组合物的使用， 将其用于治疗眼部疼痛， 特别用于治疗在 手术后的准分子激光角膜切削术 (PRK) 手术患者的眼部疼痛， 所述水性局部眼用组合物改 善复原。出人意料的是本文所述与产品相比更低浓度的酮咯酸会降低不良事件的 发生率和增强舒适性， 同时维持临。

20、床功效。 将两滴(0.1mL)的0.5酮咯酸氨丁三醇眼用溶 液在白内障摘除术之间滴注患者的眼睛内 12 小时和 1 小时， 这得到在 9 位患者中 8 位的眼 睛中可测量的水平 ( 平均酮咯酸浓度 95ng/mL 水性体液， 范围为 40 至 170ng/mL)。酮咯酸 氨丁三醇的眼部施用降低在水性体液中前列腺素E2(PGE2)水平。 在眼睛接受的媒介物的水 性体液中 PGE2的平均浓度是 80pg/mL， 以及在眼睛接受的 0.5酮咯酸氨丁三醇眼用溶液 中为 28pg/mL。 0029 与 0.5酮咯酸氨丁三醇眼用溶液相比， 0.45w/v酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的眼 部施用增加在兔的水性体液。

21、中酮咯酸的相对生物利用度至大于 200以及在虹膜 - 睫状体 中至接近 300。该增强的酮咯酸生物利用度允许从使用 0.5酮咯酸氨丁三醇眼用溶液 的 QID 至使用 0.45酮咯酸溶液的 BID 的给药频率的降低。临床前数据表明 ： 在 0.45酮 咯酸溶液的眼部施用后系统酮咯酸暴露是与使用 0.5酮咯酸氨丁三醇眼用溶液获得的水 平相当的。 0030 发明详述 0031 在重新配方 Allergan 的市售 Acular产品 (0.40w/v酮咯酸 ) 期间， 出人意 料地发现 ： 在兔中含有 0.45酮咯酸氨丁三醇和羧甲基纤维素钠 (NaCMC) 的试验配方显著 地表现出比目前市售产品 ( 。

22、即 Acular) 更好的眼部吸收。 0032 因为两种试验溶液的粘度几乎相同， 仅通过试验溶液的粘度不能解释用于获得与 对照配制物相比增加的眼部渗透的机制。事实上， 区别仅在于具有 11 和 22cps 的粘度的两 种相同的含有羧甲基纤维素溶液的比较显示酮咯酸的进入水性体液类似吸收。 尽管不受理 论限制， 据认为在羧甲基纤维素钠和酮咯酸或眼部表面的某些组分之间有功能性关系， 所 述关系有助于酮咯酸的吸收。 0033 将本发明的所有的水性局部眼用溶液涵盖用于治疗或预防眼部疼痛中。优选地， 当所述眼部疼痛是准分子激光角膜切削术手术 (PRK) 的结果时， 将本发明的所有溶液涵盖 使用中。 003。

23、4 本发明的一个重要的方面是 ： 本发明的溶液具有酮咯酸氨丁三醇具有被优化以降 低副作用的酮咯酸氨丁三醇的浓度， 同时保持在治疗眼部疼痛中临床功效。 就其本身而言， 在与本发明相关的组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度优选为从 0.35w/v至 0.45w/v， 最 优选地， 在本发明的水性局部眼用溶液中酮咯酸氨丁三醇的浓度为酮咯酸氨丁三醇的 0.45 说 明 书 CN 102497856 B 5 4/13 页 6 重量。 0035 羧甲基纤维素 (CMC) 是通过纤维素与碱和氯乙酸的反应所形成的纤维素的羧甲 基衍生物。 由于所述反应， 羧甲基结合组成纤维素的主链的吡喃型葡萄糖单位的一些羟基。 羧甲基。

24、的取代的程度为从约 0.6 至 0.95/ 吡喃型葡萄糖单位。通常将 CMC 作为钠盐用于水 性溶液中， 从而增加粘度。 0036 可获得各种分子量的羧甲基纤维素。更低的分子量羧甲基纤维素的 Mw 为约 90,000 道尔顿， 以及在 25下其 2溶液的粘度会为约 1.1cP。中间重量羧甲基纤维素的 Mw 为约 250,000 道尔顿。高分子量羧甲基纤维素的 Mw 为约 700,000 道尔顿， 以及在 25 下 2溶液的粘度为约 12cP。 0037 为了本发明， 期望使用中和高分子量的羧甲基纤维素钠的混合物。例如， 从 25/75 至 75/25 羧甲基纤维素， 优选为从 30/70 至 。

25、70/30， 并且最优选为约 35/65 中 / 高分子量羧 甲基纤维素钠或最优选为 0.325/0.175 的比率。 0038 在与本发明相关的组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度达到酮咯酸的更大或相等的 进入眼睛的水性体液的吸收以及所述浓度包括羧甲基纤维素， 该事实允许在没有防腐剂、 表面活性剂和螯合剂下制备本发明的溶液。这是超过现有技术酮咯酸配制物的显著的优 势， 因为防腐剂、 表面活性剂和螯合剂能够导致眼睛的刺激， 这导致现有技术酮咯酸配制物 的更低患者顺应性和更差效率。 0039 术语防腐剂具有在眼科领域中通常所理解的意思。将防腐剂用于预防在多次 - 使 用眼用制剂中细菌污染， 并且尽管不是。

26、旨在限制， 例子包括苯扎氯铵、 稳定的氯氧化物 (oxychloro) 复合物 ( 另外称为)、 醋酸苯基汞、 氯代丁醇、 苄醇、 对羟苯甲酸酯、 和 硫柳汞。优选地， 本发明的酮咯酸溶液没有防腐剂。 0040 在本发明中使用的术语表面活性剂具有本领域通常所理解的意思。将表面活性 剂用于帮助溶解治疗活性剂或组合物的其它不溶解的组分。可将阴离子、 阳离子、 两性 的、 两性离子的、 和非离子的表面活性剂全部用于本发明中。如果表面活性剂包括在本发 明的溶液中， 优选地使用非离子的表面活性剂。尽管不是旨在限制本发明的范围， 有用的 非离子的表面活性剂的一些例子是聚山梨酯、 泊洛沙姆、 脂肪醇乙氧基化。

27、物、 乙二醇 - 丙 二醇嵌段共聚物、 脂肪酸酰胺、 和烷基酚乙氧基化物、 以及磷脂。最优选地， 表面活性剂 是具有 40 个乙氧基化物基团的平均值的辛基苯酚乙氧基化物。能够从 Rh6ne-Poulenc 中在 Igepal商品名下购买该类型的表面活性剂 ( 也称为辛苯聚醇 -40 或 Igepal)。优选地， 本发明的酮咯酸溶液没有表面活性剂。 0041 术语螯合剂是指如通过在化学领域中普通技术人员所理解的能够络合金属的化 合物。将螯合剂用于眼用组合物中， 从而增强防腐剂有效性。尽管未旨在限制， 为了本发明 的一些有用的螯合剂是依地酸盐， 例如依地酸二钠、 依地酸钙二钠、 依地酸钠、 依地酸。

28、三钠、 和依地酸二钾。优选地， 本发明的酮咯酸溶液无螯合剂。 0042 除了表面活性剂、 防腐剂、 和螯合剂外， 通常将张度剂和其它成分用于眼用组合物 中。 通常将张度剂用于眼用组合物中， 从而调节溶解的材料的浓度至期望的等张范围。 张度 剂是在眼科领域本领域技术人员已知的， 尽管不是旨在限制， 一些例子包括甘油、 甘露醇、 山梨醇、 氯化钠、 和其它电解质。优选地， 张度剂为氯化钠。 0043 本发明的一个优选的实施方案涉及包含 0.4酮咯酸氨丁三醇、 从 0.2 至 2.0 重 说 明 书 CN 102497856 B 6 5/13 页 7 量的羧甲基纤维素钠的水性局部眼用组合物。 004。

29、4 本发明的最优选的实施方案涉及包含 0.45w/v的酮咯酸氨丁三醇、 0.5w/v的 羧甲基纤维素钠 ( 例如中和高粘度羧甲基纤维素钠、 氯化钠、 脱水柠檬酸钠、 氢氧化钠、 盐 酸和纯化水的混合物 ) 的水性局部眼用组合。物， 实施例 0045 实施例 1 0046 除非另有说明， 在该工序中所有步骤均在室温下进行。依照下表 1 中所列的量来 进行下面的工序。将纯化水装至主要批次的容器内。开始搅拌以产生在没有过量充气或形 成泡沫下足够分散和 / 或溶解所有产品组分的涡流。将下面组分按顺序直接加入涡流， 这 使得在加入下一组分之前溶解各组分 ： 氯化钠、 氯化钙、 二水氯化镁、 六水合物、 。

30、硼酸、 硼酸 钠、 包含包括 65中分子量和 35高分子量羧甲基纤维素的混合物的作为百分比水性溶 液的羧甲基纤维素钠。将溶液混合不超过 15 分钟。然后将规定量的 1N 氢氧化钠加入。检 查 pH， 以及如果需要， 使用 1N 氢氧化钠或 1N 盐酸将 pH 调整至 7.3。然后基于经核准结 果为 (as is)检测将酮咯酸氨丁三醇加入， 并且基于视觉检查混合至最终溶解。当溶解 时， 再次检查溶液 pH， 以及如果需要， 使用 1N 氢氧化钠或 1N 盐酸来调节至 pH 7.3-7.5( 最 终靶 pH 是 7.4)。然后将纯化水加入， 使总体溶液 (bulk solution) 成为最终体积。

31、， 并且允 许混合至少 15 分钟， 从而保证均匀性。然后将溶液无菌过滤使用。 0047 表 1. 本发明的 0.4酮咯酸氨丁三醇眼用溶液 0048 0049 实施例 2 0050 除非另有说明， 在该工序中所有步骤均在室温下进行。依照下表 2 中所列的量来 进行下面的工序。 将90的批量的纯化水装至主要批次的容器内。 开始搅拌以产生在没有 过量充气或形成泡沫下足够分散和 / 或溶解所有产品组分的涡流。将下面组分按顺序直接 加入涡流， 这使得在加入下一组分之前溶解各组分 ： 氯化钠、 依地酸二钠、 辛苯聚醇 -40( 作 为 70储备溶液 ) 和苯扎氯铵 ( 作为 10储备溶液 )。将加入的苯。

32、扎氯铵的量考虑进使用 的储备溶液的检测内。将溶液混合不超过 15 分钟。然后将规定量的 1N 氢氧化钠， 1.85mL/ L 的最终总体产品加入。检查 pH， 以及如果需要， 使用 1N 氢氧化钠或 1N 盐酸将 pH 调整至 10.7-11.0。 然后基于经核准结果为检测将酮咯酸氨丁三醇加入， 并且基于视觉检查混 说 明 书 CN 102497856 B 7 6/13 页 8 合直至最终溶解。当溶解时， 再次检查溶液 pH， 以及如果需要， 使用 1N 氢氧化钠或 1N 盐酸 来调节至 pH 7.3-7.5( 最终靶 pH 是 7.4)。然后将纯化水加入， 使总体溶液称为最终体积， 并且允许。

33、混合至少 15 分钟， 从而保证均匀性。然后将溶液无菌过滤使用。 0051 表 2.0.4酮咯酸氨丁三醇眼用溶液 ( 比较 ) 0052 0053 实施例 3 0054 除了将以足够的量从而提供粘度相当于实施例 1 的组合物的粘度的羟丙基纤维 素用于代替羧甲基纤维素钠， 根据实施例 1 的工序来制备该例子。 0055 实施例 4 0056 在周围温度下基于容积将下面组合物制备为两个主要的部分。分别制备各部分， 然后在受控的顺序下将所述各部分合并， 从而形成无菌总体产品 ： 第一部分 ( 部分 1) 包括 在水中羟丙基纤维素钠的溶解， 随后为总体热力灭菌法， 以及第二部分 ( 部分 2) 包括酮。

34、咯 酸氨丁三醇的溶解和在水中盐无菌过滤通过 0.2 微米膜进入无菌压力容器内。然后将无菌 总体溶液澄清过滤通过 20 微米聚丙烯薄膜过滤器进入填装机器储蓄器。 0057 然后通过 UD 填料机器经过吹扫 - 填料 - 封装工序使用没有着色剂的新的 (virgin)LDPE 树脂将无菌澄清过滤后的溶液填入 UD 小瓶内。在 ISO 5 级 (Class 5) 环境 中进行填料。名义上填料为将 0.4mL 填入 0.9mL 容量小瓶内。 0058 表 3 ： 0.45w/v酮咯酸氨丁三醇眼用溶液 说 明 书 CN 102497856 B 8 7/13 页 9 0059 0060 实施例 5 006。

35、1 在新西兰大白兔中在具有变化的 pH 的 0.45酮咯酸氨丁三醇配制物单次眼部滴 注后水性体液酮咯酸药物动力学与 Acular的比较 0062 研究目的 0063 1)为了比较对于新西兰大白兔在具有变化的pH的0.45酮咯酸氨丁三醇配制物 单次眼部滴注后水性体液酮咯酸药物动力学与 Acular 0064 2) 将该例子设计为测定降低组合物的 pH 是否会降低进入眼睛内酮咯酸的吸收 ； 以及， 0065 3) 此外， 将该试验的一个目标设计为检测从 22cps 至 11cps 的组合物的粘度降低 的作用。 0066 该研究的细节如下 ： 0067 在施用三次 0.45酮咯酸氨丁三醇配制物和 A。

36、cular LS 之后兔水性体液酮咯酸 浓度 0068 表 4 说 明 书 CN 102497856 B 9 8/13 页 10 0069 0070 研究的结果报告在下表 5 中。 0071 表 5 0072 PK 参数 0073 0074 结果的概述 ： 0075 与 Acular相比含有羧甲基纤维素钠的制剂进行更好， 所述制剂具有范围为 133(0.45Keto 22cps pH 7.2)至202(0.45Keto 22cps pH6.8)的相对生物利用 度。然而， 没有清晰的 pH 作用 - 因为 0.45 Keto 22cps pH 7.4 具有 153的相对生物利 用度， 尽管一种反。

37、常结果可能驱使得到该观察。然而， 具有 pH 6.8 的溶液显示最好的生物 利用度。 0076 实施例 6 0077 使用实施例 2 和 3 的 0.4酮咯酸氨丁三醇配制物进行多中心、 随机、 双盲 (double-masked)、 平行 - 组研究。研究受试者由 157 个 (78-79/ 组 ) 进行单侧 PRK 手术的 患者组成。该研究的关键内含标准是各受试者 a) 是在第一次看病后在 7 天内单侧准分子 激光角膜切削术手术 (PRK) 的候选者 ； b) 具有 20/100 或更好的最好 - 矫正的 ETDRS 视敏 说 明 书 CN 102497856 B 10 9/13 页 11 。

38、度， 以及c)能够戴软性绷带接触镜(soft bandage contact len)。 关键排除标准是屈光眼 科手术的病史和对于研究药物或其媒介物，或的敏感性。 患者人口统计数据 显示在表 6 中。登记总计年龄范围为 20-66 岁的 157 个患者。在治疗组之间没有显著的人 口统计差异。 0078 表 6 ： 患者人口统计数据 0079 n 性别 女性 91 58 男性 66 42 年龄， 平均值 SD 3910 人种 高加索人 148 94 黑人 5 3 西班牙人 2 1 亚洲人 1 1 其它 1 1 0080 在研究药物之前各受试者接受5min。然后研究受试者接受实施例 2 或实 施例。

39、 3 的酮咯酸氨丁三醇 0.4眼用溶液， 1 滴 QID， 4 天。然后指示所有受试者服用如可耐 受的疼痛所需要的(解脱药物(escape medication)。 患者使用具有日期和时间 标志的电子日记， 从而记录如下列之一的他们感受的眼部疼痛 ： 无疼痛 ； 轻度 ； 中度 ； 严重 ； 和无法忍受。 0081 在 PRK 后第一个 12 小时期间对于接受实施例 2 的溶液的患者疼痛程度低于接受 实施例 3 的溶液的那些患者。尤其， 在 PRK 后第一个 12 小时期间， 与接受实施例 3 的溶液 相比， 接受实施例 2 的溶液的组的具有严重或无法忍受的疼痛的患者更少。尤其， 通过接受 实。

40、施例 2 的溶液的组所报告的中度疼痛程度低于接受实施例 3 的溶液的组 1 级 ( 在 0 无 疼痛至 4 无法忍受的疼痛的 5- 点范围上的中度 vs. 严重 )。此外， 与接受实施例 3 的组 相比， 对于接受的组疼痛程度也是更低的。 0082 该临床研究显示 ： 如与没有羧甲基纤维素钠的溶液相比， 尽管溶液具有相同浓度 的酮咯酸和是在相同的粘度下的事实， 本发明的溶液提供酮咯酸的更大程度的吸收。 说 明 书 CN 102497856 B 11 10/13 页 12 0083 总之， 0.4酮咯酸配制物是临床有效地治疗 PRK 后眼部疼痛。在使用 0.4 酮咯酸 氨丁三醇治疗的患者， 与使。

41、用包含羟丙基纤维素的溶液治疗的患者相比， 使用包含羧甲基 纤维素钠的溶液治疗的患者感受显著更大和更快的疼痛缓解， 并且使用更少解脱药物。 0084 实施例 7 0085 酮咯酸氨丁三醇 0.45的兔眼科药物动力学评估 0086 NZW 兔 / 雌性 0087 给药方案 ： 单次眼用给药， 两侧 0088 时间点 ： 给药后 0.5， 1， 2， 4， 8， 10 和 24hr 0089 组织 / 基质 ： 水性特也和虹膜 - 睫状体 0090 生物测定法 ： LC-MS/MS 0091 数据分析 ： 药物动力学分析和模拟 0092 结论 ： 0093 如在图 1-5 中所示， 实施例 7 显示。

42、存在 ： 0094 1) 增加如与 Acular相比的酮咯酸的相对生物利用度 ； 0095 2) 给药后使增加的酮咯酸浓度维持更久 ； 以及 0096 3) 连同这些数据支持从 4X/ 天至 2X/ 天的给药频率的降低。 0097 如在图 6 中所示， 当在半 - 天内给予 5 次时， 在人患者之间 Acular 0.45是安全 的和耐受良好的， 并且与 ACULAR LS 相比为极其有利的。 0098 在手术的眼睛中视敏度 0099 临床安全性 (SCS) 的该概述是基于相同设计的 2 个完成的阶段 3 研究和基于一个 完成的阶段 1 研究。所有 3 个研究支持酮咯酸氨丁三醇眼用溶液 0.4。

43、5w/v ( 以下简称为 酮咯酸 0.45 ) 的新配制物， 含有中和高 - 分子羧甲基纤维素 (CMC) 的混合物的酮咯酸氨 丁三醇眼用溶液的不合防腐剂的配制物的安全使用。将配制物用于阶段 3 研究中， 所述阶 段3研究调查在白内障手术患者中酮咯酸0.45的安全性。 阶段1研究调查在健康成年志 愿者中酮咯酸 0.45的安全性。 0100 对于酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的目前标记 ( 例如 ACULAR(0.40w/v酮咯 酸 ) 列出在滴注时从 20至 40短暂的刺痛和发热。主要通过加入中和高分子量羧甲基 纤维素和去除辛苯聚醇和苯扎氯铵 (BAK)， 将在形成本申请的基础的阶段 3 研究中使用的。

44、 0.45配制物开发， 原因之一为从而改善当在眼睛中施用时舒适度。 0101 研究评估与媒介物(没有活性的一些组合物)相比的酮咯酸0.45的功效和安全 性， 所述酮咯酸 0.45用于治疗在使用后房型人工晶状体 (IOL) 移植的白内障摘除术后的 前房炎症、 眼部疼痛、 和手术引起的瞳孔缩小的抑制。两研究表明 ： 酮咯酸 0.45是安全的 和耐受良好的。在各研究中未观察到新的或未预期的安全发现。此外， 发现酮咯酸 0.45 非常好地耐受， 具有发热和刺痛的非常低的发生率。 0102 另一研究评估在健康的成年受试者中与 ACULAR0.4相比酮咯酸氨丁三醇眼 用溶液 0.35和 0.45的安全性和。

45、耐受性。将 ACULAR0.4选择用于比较， 因为与原 来的相比 (0.50w/v酮咯酸 )， 由于酮咯酸的更低浓度和 BAK 与辛苯聚醇的去除， 据认为它是更好耐受的配制物。当在 1 天中给药 5 次时， 与 ACULAR0.4相比， 酮咯酸 0.45具有一致更低的眼睛症状 ( 例如发热 / 刺痛和眼部不舒服 ) 的发生率。对于任何酮 说 明 书 CN 102497856 B 12 11/13 页 13 咯酸制剂未观察到新的或未预期的安全发现。 0103 除了 1- 天眼部耐受性、 1- 月眼部毒性、 和 6- 天眼部伤口愈合研究外， 本发明的酮 咯酸 0.45配制物的特征在于眼部和系统酮咯。

46、酸兔药物动力学和毒物动力学研究。从这 些临床前研究的结果中， 预期每天施用两次的 0.45酮咯酸氨丁三醇递送酮咯酸至眼部组 织， 这是有效的， 但是为与之前所表明在长期毒性研究中为安全的那些相比为在较低的水 平下。 0104 阶段 3 研究具有相同的设计、 多 - 中心、 随机、 双 - 盲、 平均组比较研究， 进行所述 研究以评估与媒介物相比的酮咯酸0.45的安全性和功效。 研究患者经过具有后房IOL移 植的白内障摘除手术。将酮咯酸 0.45或媒介物通过患者自己 - 施用 ( 在手术眼睛中一 天两次， 每次 1 滴， 从手术前开始以及在手术的日子继续， 直至手术后第一个 2 周 ) 和由医 。

47、务人员施用 ( 在手术前 2hr 内 3 滴和手术后 1 滴 )。评估的安全参数为不良事件、 生命体 征、 眼内压、 视敏度、 活组织镜检、 检眼镜的检查。研究由 7 次预定的访问组成 ： 筛选 (-4 周 至 -2 天 ) ； 随机化 (-3 天至 -1 天 ) ； 白内障手术天数 ； 和手术后的 1， 3， 7 和 14 天。接受酮 咯酸 0.45的患者具有眼部不良事件和导致中止的不良事件与接受媒介物的患者相比的 更低的发生率。 0105 在健康成年受试者中阶段 1 研究、 单一 - 中心、 随机、 双 - 盲、 配对的 - 眼睛、 活 性 - 对照的研究评估与 ACULAR0.4 ( 在。

48、 1 天内施用 5 剂量 ) 相比的酮咯酸氨丁三 醇眼用溶液 0.35和 0.45的安全性和耐受性。在一天中由现场人员施用五次， 受试者接 受在研究眼睛中1滴的酮咯酸0.45/在另一只眼睛中1滴的ACULAR或在研究眼睛中 1 滴的酮咯酸 0.35 / 在另一只眼睛中 1 滴的 ACULAR评估的安全参数为眼部症状、 眼 部舒适度、 不良事件、 生命体征、 眼内压、 视敏度、 活组织镜检、 肉眼球状充血 (macroscopic bulbar hyperemia)、 和检眼镜的检查。 研究由2次预定的访问组成 ： 筛选(-14天至-1天) 和给药天数 / 退出 (1 天 )。酮咯酸 0.45具有与 ACULAR0.4相比的眼部症状和体 征的一致更低的发生率。 0106 表 7 ： 临床功效和安全研究的描述 0107 0108 缩略语 ： IOL- 眼内透镜 说 明 书 CN 102497856 B 13 12/13 页 14 0109 a 意向治疗 (III) 人群 0110 表 8 ： 临床安全研究的描述 0111 0112 在两阶段合并的 3 个研究中， 在两治疗组中超过 2/3 的患者感受在视敏度中从基 线至最终评估的至少 1 行的改善。在各。