卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射剂药物组合及应用.pdf

《卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射剂药物组合及应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射剂药物组合及应用.pdf（6页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310591320.4 (22)申请日 2013.11.22 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104644548 A (43)申请公布日 2015.05.27 (73)专利权人 北京康辰药业股份有限公司 地址 101500 北京市密云县经济开发区兴 盛南路11号 (72)发明人 雷晓光 张秀国 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王朋飞 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/337。

2、(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 101390831 A,2009.03.25,说明书第1页 第2段， 第3页第2-5段， 第4页第4-6段， 实施例4,. CN 101390831 A,2009.03.25,说明书第1页 第2段， 第3页第2-5段， 第4页第4-6段， 实施例4,. CN 102078293 A,2011.06.01,说明书第 0017-0024、 0035段. WO 02/094222 A2,2002.11.28,全文. US 2006/0024242 A1,2006.02.02,全。

3、文. CN 101190214 A,2008.06.04,全文. 潘邻霖等.紫杉醇注射液的制备及其物理稳 定性的初步评价. 沈阳药科大学学报 .2004,第 21卷(第2期),第101-104页. 审查员 孙妍妍 (54)发明名称 卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射剂药物 组合及应用 (57)摘要 本发明公开了卵磷脂作为紫杉醇及其衍生 物增溶剂， 用于制备药用注射液的工艺技术和应 用。 该制剂技术将紫杉醇及其衍生物与卵磷脂和 乙醇或异丙醇组合使用。 经用乙醇溶解卵磷脂和 紫杉醇类药物后， 制成注射液， 将这种组合药液 直接加入到输注的液体中使用。 本发明用卵磷脂 作为紫杉醇类药物注射液的增溶剂， 。

4、生产工艺简 单， 不需要制备脂质体和高压剪切工艺， 注射液 自动形成符合要求的乳剂， 使用方便， 性质稳定。 无过敏反应。 权利要求书1页 说明书4页 CN 104644548 B 2018.09.18 CN 104644548 B 1.一种紫杉醇或其衍生物注射液的药物组合， 该组合注射液由卵磷脂、 有机溶剂和紫 杉醇或其衍生物组成； 所述卵磷脂浓度为8以下； 所述紫杉醇或其衍生物选自如下化合物A化合物F中的一种或多种： 2.根据权利要求1所述的药物组合， 所述有机溶剂为： 无水乙醇和异丙醇。 3.根据权利要求1所述的药物组合， 所述有机溶剂为： 无水乙醇。 4.根据权利要求1所述的药物组合，。

5、 卵磷脂为： 注射级别大豆卵磷脂和注射级别蛋黄卵 磷脂。 5.根据权利要求14任意一项所述的药物组合， 所述药物组合应用为治疗癌症的药 物。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104644548 B 2 卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射剂药物组合及应用 技术领域 0001 本发明属于药物制剂技术领域。 0002 本发明涉及卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射液溶剂的制备工艺技术和应用。 该 制剂技术经用乙醇溶解卵磷脂和紫杉醇类药物后， 制成注射液， 将这种组合药液直接加入 到输注的溶液中使用。 技术背景 0003 紫杉醇(Taxol)和多西紫杉醇(Docetaxel， Taxotere， 商品。

6、名： 泰索蒂， 多西他赛) 是治疗多种肿瘤的一线药物， 例如非小细胞肺癌、 食管癌、 肝癌、 鼻咽癌、 胃癌、 前列腺癌、 头 颈部肿瘤。 紫杉醇是天然产物， 多西紫杉醇是半合成的紫杉醇的衍生物， 其水溶性较紫杉醇 有了明显的提高。 目前紫杉醇和多西紫杉醇注射液均采用吐温80或同类物聚氧乙烯蓖麻油 作为增溶剂， 紫杉醇水溶性低， 使用的同类物聚氧乙烯蓖麻油的量多(30mg紫杉醇 2500mg)， 多西紫杉醇紫杉醇水溶性高， 使用的吐温80量少(20mg紫杉醇 500mg)。 至今已有 上百种新的紫杉醇衍生物的研制报道， 但大多数化合物仍不溶解于水， 需要增溶剂才能制 成可用的注射液。 最常用的。

7、增溶剂是阴离子表面活性剂吐温80或同类物聚氧乙烯蓖麻油。 吐温80和聚氧乙烯蓖麻油可引起过敏反应， 病人会产生皮疹， 头疼， 血管扩张， 皮肤朝红， 血 压下降、 胸闷、 支气管痉挛， 关节疼痛等过敏反应症状。 为了减少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油 引起的副作用， 很多实验室在研究新的制剂技术。 紫杉醇-蛋白质纳米药物已经获得FDA批 准， 目前仅用于治疗耐药的乳腺癌。 几年前， 已有很多国内外的药厂和实验室研制成功了紫 杉醇脂质体制剂， 但至今没有被FDA或他国的药政批准使用， 唯独中国批准使用。 目前美国 BMS药厂在研制AI-850新的助溶剂， 目的是代替吐温80或聚氧乙烯醚蓖麻油。 0004。

8、 卵磷脂是一种混合物， 由磷脂酰胆碱、 磷脂酰肌醇、 磷脂酰乙醇胺以及磷脂酸组 成， 存在于动植物组织以及卵黄之中， 是一组黄褐色的油脂性物质。 卵磷脂是细胞膜的组成 部分， 对于人类来说没有毒性， 没有过敏反应。 已经获得FDA批准属于安全级物质。 卵磷脂是 油脂性物质， 在水中不溶解， 经过水合作用， 卵磷脂可以用于制备脂质体， 在水溶液中形成 微粒和双层分子结构。 卵磷脂一种具有两性特征的表面活性剂， 对多种药物有增溶作用。 0005 如上述， 卵磷脂在水中不溶解， 并在水中形成油点微粒， 如用卵磷脂制备静脉注射 剂， 需要制成微小颗粒， 否则大的微粒可堵塞血管， 引起严重的栓塞反应。 。

9、因此， 在用卵磷脂 制作静脉注射药物时需要把卵磷脂经过脂质体工艺和高压剪切技术， 制成符合要求的纳米 或微米颗粒才能使用。 如用卵磷脂制作脂肪乳， 其微粒不得超过一微米， 药物脂质体最大粒 径不许超过5微米。 不经过脂质体工艺或高压剪切技术， 将卵磷脂溶解在水溶液中， 或将不 合适浓度的卵磷脂溶液加入到水溶液中均可形成粒径很大的油滴， 静脉注射可引起血管阻 塞， 引起严重的反应。 本专利解决了将卵磷脂溶液直接加入到输注的液体中， 形成1微米以 下的微粒的技术。 并对紫杉醇及其衍生物有很好的增溶作用和稳定作用。 可以制成供病人 使用的注射用药物。 发明的技术要解决(1)药物注射液中的卵磷脂加入到。

10、输注的液体中能 自动分散成小微粒， (2)对药物有增溶作用， 即药物注射液中的药物部分不产生析出。 说 明 书 1/4 页 3 CN 104644548 B 3 发明内容 0006 本发明是将卵磷脂、 紫杉醇及其衍生物和溶剂三种物质组合成注射液， 直接将注 射液加入到输注的液体中使用， 不需要采用制备脂质体工艺和高压剪切技术， 注射液在输 注的液体中自动分散成符合要求微白色乳剂， 微粒在100-900纳米之间， 或根据要求制备多 种微粒符合要求的注射液。 注射液中成分稳定， 生产工艺简单， 无过敏反应。 0007 卵磷脂采用大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂， 溶剂采用无水乙醇、 异丙醇， 优选无水乙 醇。

11、。 卵磷脂易溶解在乙醇、 异丙醇有机溶剂中， 溶解度可达60。 实验发现， 用乙醇配制的卵 磷脂溶液加入到水溶液后， 形成的微粒大小与卵磷脂在有机溶剂中的浓度成比例， 浓度高， 形成的微粒大， 浓度低， 形成的微粒小。 很小的浓度变化均可引起粒径的明显变化， 不同浓 度卵磷脂形成的微粒如下表。 0008 表： 不同卵磷脂浓度在水中形成的微粒粒径 0009 0010 本发明的关键是利用所配制的卵磷脂浓度控制微粒的大小， 微粒大小可控制在 50nm-2500纳米之间。 根据紫杉醇及其衍生物的特点制备不同浓度的卵磷脂， 用于制备注射 液。 8浓度以下的卵磷脂乙醇溶液所形成的微粒在900nm以下， 这。

12、符合药典注射用乳剂的 微粒不得大与1微米(1000nm)的要求(2010版药典附录6)。 15浓度以下的卵磷脂乙醇溶液 所形成的微粒在25微米以下， 这符合药典微囊微粒不得大于25微米的要求(2010版药典附 录203)当含有紫杉醇和卵磷脂的乙醇溶液加入到水中后， 乙醇和水混溶， 卵磷脂在水形成 微粒， 紫杉醇也留在水相中， 但卵磷脂的增溶作用可避免紫杉醇类化合物在水中的析出。 紫 杉醇及其衍生物的水溶性差别很大， 因此， 它们需要卵磷脂作为增溶剂的量差别也很大， 通 常水溶性高的紫杉醇衍生物需要的卵磷脂量少， 而难溶化合物需要的卵磷脂量多。 以化合 物A-F为代表说明它们的用量。 实验是观察。

13、化合物A-F在水溶液中6-12小时不产生结晶时， 它们所需要卵磷脂的量是其本身重量的倍数。 A化合物40倍、 B化合物10倍、 C化合物15倍、 D 化合物5倍、 E化合物20倍、 F化合物8倍。 以A化合物为例说明， A化合物1mg， 需要40mg卵磷脂 作为增溶剂， 卵磷脂是药物的40倍。 说 明 书 2/4 页 4 CN 104644548 B 4 0011 0012 紫杉醇和其衍生物的化学稳定性差别很大， 它们在水中或乙醇中可被水解， 卵磷 脂可增加紫杉醇衍生物的稳定性。 化合物A、 B、 C、 D、 E、 F稳定性如下： 实验方法是样品在40度 存放3月， 用液相色谱仪测定含量变化。。

14、 0013 表： 化合物A-F稳定性 0014 化合物在乙醇中在乙醇+卵磷脂中 A稳定稳定 B不稳定稳定 C不稳定稳定 D不稳定稳定 E不稳定稳定 E不稳定稳定 F稳定稳定 实施例 0015 实施例1A化合物taxol10mg， 卵磷脂400mg， 无水乙醇5ml， 得8卵磷脂溶液， 加入 到无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖。 0016 实施例2A化合物taxol10mg， 卵磷脂400mg， 无水乙醇2.5ml， 异丙醇2.5ml， 得8卵 说 明 书 3/4 页 5 CN 104644548 B 5 磷脂溶液， 加入到无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤。

15、， 封盖。 0017 实施例3B化合物10mg， 卵磷脂100mg， 无水乙醇2.5ml， 得4卵磷脂溶液， 加入到无 菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖。 0018 实施例4B化合物10mg， 卵磷脂150mg， 无水乙醇2.5ml， 得6卵磷脂溶液， 1加入到 无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0019 实施例5B化合物10mg， 卵磷脂100mg， 柠檬酸2mg， 无水乙醇2.5ml， 得4卵磷脂溶 液， 加入到无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖。 0020 实施例6B化合物10mg， 卵磷脂150mg， 柠檬酸4mg， 。

16、无水乙醇2.5ml， 得6卵磷脂溶 液， 1加入到无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0021 实施例7C化合物多西他赛10mg， 卵磷脂150mg， 无水乙醇2.5ml， 得6卵磷脂溶液， 加入到无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0022 实施例8C化合物多西他赛10mg， 卵磷脂200mg， 无水乙醇3ml， 得6.6卵磷脂溶液， 加入到无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0023 实施例9D化合物10mg， 卵磷脂50mg， 无水乙醇2ml， 得2.5卵磷脂溶液， 加入到无 菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤。

17、， 封盖 0024 实施例10D化合物10mg， 卵磷脂100mg， 无水乙醇2ml， 得5卵磷脂溶液， 加入到无 菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0025 实施例11D化合物10mg， 卵磷脂50mg， 无水乙醇1ml， 得5卵磷脂溶液， 加入到无菌 瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0026 实施例12E化合物10mg， 卵磷脂200mg， 无水乙醇3ml， 得6.6卵磷脂溶液， 加入到 无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0027 实施例13E化合物10mg， 卵磷脂200mg， 无水乙醇2.5ml， 得8卵磷脂溶液， 加。

18、入到 无菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0028 实施例14F化合物10mg， 卵磷脂80mg， 无水乙醇2ml， 得4卵磷脂溶液， 加入到无菌 瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0029 实施例15F化合物10mg， 卵磷脂100mg， 无水乙醇2ml， 得5卵磷脂溶液， 加入到无 菌瓶中， 震摇溶解， 得透明浅黄色液体， 过滤， 封盖 0030 实施例16体内抗瘤作用按实施例7配制药物。 nu nu裸鼠， 雌性。 移植人卵巢癌肿 瘤， 在移植肿瘤后第12天开始给药。 给药剂量与市售该药多西他赛样品相同， 10mg kg， 每日 一次， 共3次。 结果表明， 实施例7样品和市售样品对肿瘤的抑制率分别为78和76， 抗肿 瘤作用相同。 但实施例7样品没有市售样品吐温80在给药后引起的小鼠活动减少、 安静的暂 时不良反应。 说 明 书 4/4 页 6 CN 104644548 B 6 。