一种抗菌素组合物、其制备方法和用途.pdf

本发明提供一种抗菌素组合物、其制备方法和用途。本发明提供的抗菌素组合物含有：组分A)头孢拉定或其盐；和组分B)他唑巴坦或其盐，优选组分A)为头孢拉定，和组分B)为他唑巴坦钠，且二者的重量比为1～16∶1。本发明还提供了上述组合物的制备方法和用途。本发明提供的抗菌素组合物具有显著的协同抗菌作用，增强头孢拉定的抗菌活性，同时抑制细菌耐药性的产生，可以制成注射用粉针剂。

1.一种抗菌素组合物，其特征在于，所述抗菌素组合物含有:组分A)头孢拉定或其盐;和组分B)他唑巴坦或其盐，其中以头孢拉定和他唑巴坦的重量计，所述组分A)和组分B)的重量比为2～6:1。 2.根据权利要求1所述的抗菌素组合物，其特征在于，所述抗菌素组合物含有:组分A)头孢拉定;和组分B)他唑巴坦钠。 3.根据权利要求1所述的抗菌素组合物，其特征在于，所述组分A)和组分B)的重量比为4:1。 4.权利要求1至3中任一项所述的抗菌素组合物，其特征在于，所述抗菌素组合物为静脉注射用粉针剂。 5.生产权利要求1至4中任一项所述抗菌素组合物的方法，其特征在于，所述方法包括在无菌条件下，将组分A)与组分B)混合均匀并分装。 6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分装采用二次充氮工艺。 7.权利要求1至4中任一项所述抗菌素组合物在制备抗细菌药物中的用途。 8.根据权利要求7所述的用途，其中所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。 9.根据权利要求8所述的用途，其中所述细菌选自肺炎链球菌和草绿色链球菌。 10.根据权利要求7至9中任一项所述的用途，其中所述细菌为耐药菌株。 11.一种注射用抗菌素粉针剂，其特征在于，所述粉针剂包括权利要求1至4中任一项所述抗菌素组合物。 12.根据权利要求11所述的粉针剂，其特征在于，以头孢拉定重量计，所述粉针剂中每支包含组分A)0.25～2.0g。 13.根据权利要求12所述的粉针剂，其特征在于，以头孢拉定重量计，所述粉针剂中每支包含组分A)0.5～2.0g。 14.根据权利要求13所述的粉针剂，其特征在于，以头孢拉定重量计，所述粉针剂中每支包含组分A)1.0g。 15.根据权利要求11至14中任一项所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂应用时配伍的溶液包括葡萄糖溶液、氯化钠溶液或注射用水中的一种或多种。 16.根据权利要求15所述的粉针剂，其中所述葡萄糖溶液的浓度为5%～10%。 17.根据权利要求15所述的粉针剂，其中所述氯化钠溶液的浓度为0.9%。 18.权利要求11至17中任一项所述粉针剂在制备抗细菌药物中的用途。 19.根据权利要求18所述的用途，其中所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。 20.根据权利要求19所述的用途，其中所述细菌选自肺炎链球菌和草绿色链球菌。 21.根据权利要求18至20中任一项所述的用途，其中所述细菌为耐药菌株。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种包含头孢拉定和他唑巴坦的抗菌 素组合物、其制备方法和用途。

背景技术

头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，其化学名称为：(6R，7R)-7[(R)-2- 氨基-2-(1，4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、 0]辛-2-烯-2-羧酸。分子式为C16H19N3O4S，分子量为349.40，结构式如下：

头孢拉定对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌的作用与头孢氨苄相似，对 不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链 球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌 作用。厌氧革兰阳性菌对头孢拉定多敏感，脆弱拟杆菌对头孢拉定呈现耐 药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对头孢拉定耐药。头孢拉定对淋球 菌有一定作用，对产酶淋球菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差。头 孢拉定耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，对耐药性金葡菌及其它多 种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿 排泄，尿中浓度较高。临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的 感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢 疾等。

此外，第一代头孢类抗生素对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性 杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺 酶所破坏，从而影响该产品的疗效。文献报道，第一代头孢类抗生素对 TEM-10、CTX-M-3、SHV-2以及AmpC型酶的相对水解超过了100％。

青霉素和头孢霉素等β-内酰胺类抗生素的发现与使用为人类抵抗细 菌感染做出了巨大的贡献，挽救了无数人的生命。但是在长期使用中，细 菌逐渐对其产生抗药性，特别是通过β-内酰胺酶破坏抗生素中的内酰胺环 结构，导致经常出现使用效果不理想的现象。许多因素可导致细菌对抗菌 药物产生耐药。据统计，约有50％以上的病人住院期限间接受抗菌药物治 疗，这些病人中又超过50％因药物种类、剂量、治疗时间等造成不合理用 药。针对这种情况，临床越来越需要开发出具有β-内酰胺酶抑制功能的制 剂组合物，使抗菌素发挥原有的抗菌活性。

他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的一种竞争性不可逆的广谱β-内 酰胺酶抑制剂，最早由Hall T.W等人从6-氨基青霉烷酸出发制得，它的结 构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高酶的抑制效果。他唑巴 坦可抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺类抗生素不被或少被分解，能有效 地抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺酶。尤其它是广泛分布 的TEM和SHV类酶的强抑制剂，还能抗克雷伯菌、变形杆菌和拟杆菌产 生的染色体介导酶以及葡萄球菌产生的青霉素酶，其抗酶谱包括I～V型 β-内酰胺酶，特别是对难控制的染色体介导的I型酶也有效。他唑巴坦稳 定性优于克拉维酸，尤其对超广谱内酰胺酶有较强的抑制作用。因此，他 唑巴坦成为目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高，活性 低，毒性低，抑酶活性强等特点，是目前最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。

近年来，由于耐药菌株的增多和超广谱β内酰胺酶群的出现，致使三 代头孢菌素的疗效下降。因此，如何在保持头孢类产品较强的抗菌活性的 同时，有效解决其对革兰氏阴性菌的耐药性问题，是药学领域迫切需要解 决的问题。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种新的抗菌素组合物。

本发明的另一个目的是提供上述抗菌素组合物的制备方法和用途。

本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一 种抗菌素组合物，所述抗菌素组合物含有：组分A)头孢拉定或其盐；和 组分B)他唑巴坦或其盐。

优选地，所述抗菌素组合物含有：组分A)头孢拉定；和组分B)他 唑巴坦钠。

优选地，所述抗菌素组合物中，以头孢拉定和他唑巴坦的重量计，所 述组分A)和组分B)的重量比为0.5～30∶1；更优选地，所述组分A) 和组分B)的重量比为1～16∶1；更优选地，所述组分A)和组分B)的 重量比为1～8∶1；进一步优选地，所述组分A)和组分B)的重量比为2～ 6∶1；最优选地，所述组分A)和组分B)的重量比为4∶1。

优选地，所述抗菌素组合物为静脉注射用粉针剂。

另一方面，本发明提供一种生产上述抗菌素组合物的方法，所述方法 包括在无菌条件下，将组分A)与组分B)混合均匀并分装。

优选地，所述方法中，无菌分装采用二次充氮工艺。

又一方面，本发明提供了上述抗菌素组合物在制备抗细菌药物中的用 途；优选地，所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡 萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺 炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等；更优选地，所述细菌为耐药菌株。

具体的，上述抗菌素组合物抑制金黄色葡萄球菌生长的浓度为0.25～ 4μg/ml；优选为0.25～2μg/ml；更优选为1～2μg/ml。

上述抗菌素组合物抑制链球菌生长的浓度为0.25～8μg/ml；优选为 0.5～4μg/ml；更优选为1～2μg/ml。

上述抗菌素组合物抑制大肠埃希菌生长的浓度为8～32μg/ml；优选为 8～16μg/ml。

此外，本发明提供了一种注射用抗菌素粉针剂，所述粉针剂包括上述 抗菌素组合物。

优选地，所述粉针剂中，以头孢拉定重量计，每支粉针剂包含组分 A)0.25-2.0g，优选0.5-2.0g，更优选1.0g。

优选地，所述粉针剂临床应用时配伍的溶液包括葡萄糖溶液、氯化钠 溶液或注射用水中的一种或多种；优选地，所述葡萄糖溶液的浓度为 5％～10％；和/或优选地，所述氯化钠溶液的浓度为0.9％。

此外，本发明还提供了上述粉针剂在制备抗细菌药物中的用途；优选 地，所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、 链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯 菌和铜绿假单胞菌等；更优选地，所述细菌为耐药菌株。

由此可见，本发明有效解决了近年来由于临床大量滥用头孢菌素等抗 生素，导致细菌对三代头孢菌素类抗生素高度耐药的问题，提供了一种头 孢拉定与他唑巴坦的组合物，该组合物由头孢拉定与他唑巴坦按1～16∶1 的重量比混合而成，并且优选二者的重量比为：1∶1，2∶1，4∶1，6∶1，8∶1， 最佳重量比为4∶1。在一个优选的实施方案中，该组合物按如下工艺制备： 将一定重量比的头孢拉定与他唑巴坦钠在无菌条件下进行充分混合，可达 到良好的均一性，并在无菌条件下分装，即得成品，可以为每支含头孢拉 定0.25g、0.5g、1.0g、2.0g等不同规格的粉针，可用于静脉注射给药。

药理药效试验证实，本发明的组合物能明显增强头孢拉定对革兰阴性 菌的抗菌作用，尤其是对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等。β-内酰胺酶抑制 剂他唑巴坦的加入，能明显提高头孢拉定对耐药菌的抗菌作用，使MIC 值明显下降，增效作用明显。因此，本发明的药物组合物能明显加强对革 兰阴性菌的抗菌作用并保持对革兰阳性菌很好的抗菌杀菌作用，可作为强 效广谱抗菌药物应用于临床。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这 些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

以下各实施例中使用的原料，头孢拉定购自广州白云山制药总厂(批 号：091231079)，其纯度不少于63.0％；他唑巴坦钠购自齐鲁制药有限公 司(批号：9080145E)，其纯度不少于88.0％。

以下各实施例中使用的双锥混合机由重庆吉渝君机械设备制造有限 公司生产，型号：SZG-1500；无菌粉针全自动分装机生产厂家：上海华东 制药机械有限公司生产，型号：KFS4。

以下实施例1-10为本发明提供的抗菌素组合物的制备实施例。

实施例1

在无菌条件下，将头孢拉定10千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针10000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例2

在无菌条件下，将头孢拉定20千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针20000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例3

在无菌条件下，将头孢拉定30千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针30000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例4

在无菌条件下，将头孢拉定40千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针40000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例5

在无菌条件下，将头孢拉定50千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针50000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例6

在无菌条件下，将头孢拉定60千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针60000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例7

在无菌条件下，将头孢拉定80千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针80000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例8

在无菌条件下，将头孢拉定100千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针100000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例9

在无菌条件下，将头孢拉定120千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针120000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例10

在无菌条件下，将头孢拉定160千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠 10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为 60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针160000支，每支含头孢拉定1.0 克(以头孢拉定计)。

实施例11抗菌素组合物的抗菌作用效果对比试验

本发明对不同重量配比的头孢拉定与他唑巴坦钠组合物(1∶1、2∶1、 4∶1、6∶1、8∶1、16∶1)，以及头孢拉定单剂、对照样品注射用头孢曲松钠他 唑巴坦钠(二者重量比为3∶1，购自海南奇力制药股份有限公司，批号： 091101)对临床分离致病菌的体外抗菌作用进行了试验。

实验方法：采用全量MH肉汤稀释法测定(链球菌实验株各试验管均 加入0.5％兔血球)，具体操作参见张均田主编，《现代药理实验方法》(下 册)P1412，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1998年。

实验菌株：临床分离的以下耐β-内酰胺酶菌株各两株：金黄色葡萄球 菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、链球菌。(由海南省人 民医院提供，经海南医学院鉴定)

样品：

A：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(1∶1)

B：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(2∶1)

C：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(4∶1)

D：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(6∶1)

E：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(8∶1)

F：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(16∶1)

G：注射用头孢拉定

H：注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠(3∶1)

实验结果见表1。

表1头孢拉定他唑巴坦组合物对实验菌株的MIC结果(μg/ml)

 实验菌株  A  B   C   D  E  F  G   H  链球菌1  4  2   0.5   0.25  8  8  2   0.25  链球菌2  8  8   4   1  8  8  4   0.5  金黄色葡萄球菌1  4  2   0.25   1  2  2  4   4  金黄色葡萄球菌2  8  4   2   2  4  4  2   16  大肠埃希菌1  32  16   8   8  16  16  128   2  大肠埃希菌2  64  32   32   16  32  32  256   8  肺炎克雷伯菌1  32  16   16   8  32  32  256   16  肺炎克雷伯菌2  256  256   64   64  128  256  ＞256   64  铜绿假单胞菌1  256  256   ＞256   ＞256  ＞256  ＞256  ＞256   0.5  铜绿假单胞菌2  ＞256  ＞256   ＞256   ＞256  ＞256  ＞256  ＞256   8

以上实验结果表明，头孢拉定与他唑巴坦钠的组合物明显比单独使用 头孢拉定的最小抑菌浓度小，并且其最小抑菌浓度与注射用头孢曲松钠他 唑巴坦钠(3∶1)相当，表明本发明提供的头孢拉定他唑巴坦钠组合物的抗 菌作用更强，即头孢拉定和他唑巴坦钠二者协同作用，增强了抗菌活性。

实施例12抗菌素组合物的稳定性

本实施例考察了实施例4所制备的抗菌素组合物(规格为1.25g，其 中含头孢拉定1.0g，他唑巴坦0.25g)的初步稳定性。

1)考察项目

外观：对试样进行目视检查。

检查：本品的性状、颜色、澄清度、pH值、可见异物、不溶性微粒、 有关物质、含量测定等检查项目，均参照自拟标准及《中国药典》(2010 年版)二部有关规定检查。

2)加速稳定性试验

将包装的1个规格1批样品，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5 ％情况下试验，放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月时定期取样测定， 并与0月同批样品数据比较。目前完成了加速和长期6个月的稳定性试验， 结果见表2。

3)长期稳定性试验

将包装的两个规格6批样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10 ％情况下试验，放置6个月，分别于0、3、6个月时定期取样测定，并与 0月同批样品数据比较。

4)结果

稳定性试验结果见表2，显示各项指标均符合规定。

实施例13抗菌素组合物与输液配伍的稳定性试验

本实施例按照临床用药条件，考察了实施例4所制备的抗菌素组合物 与输液配伍的稳定性。

1)考察项目：

包括性状、有关物质、含量指标，检查方法，参照自拟标准有关规定。

2)试验方法

本发明提供的抗菌素组合物在临床上使用时，可以为静脉滴注或静脉 注射。静脉滴注时采用5％葡萄糖溶液或10％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠注 射液稀释；静脉注射时采用注射用水稀释。因此，试验了样品分别与5％ 葡萄糖溶液、10％葡萄糖溶液、注射用水或0.9％氯化钠注射液的配伍稀释 的稳定性。

试验方法：取抗菌素组合物样品，分别用5％葡萄糖溶液、10％葡萄 糖溶液、注射用水及0.9％氯化钠注射液稀释至临床用药浓度，照质量标准 方法分别在0、2、4、8小时观察性状及测定其有关物质及含量，比较各 时间点的测定结果有无明显变化。

3)结果

试验结果见表3，表明抗菌素组合物与输液配伍后放置8小时，各项 质量指标均符合标准规定，稳定性符合要求。

表3抗菌素组合物与输液配伍稳定性试验结果