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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201310408761.6 (22)申请日 2013.09.10 130814 2013.08.15 A61K 38/01(2006.01) A61K 35/30(2015.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (71)申请人 成都力思特制药股份有限公司 地址 610063 四川省成都市锦江工业开发区 琉璃场科创路麻柳湾村 1 组 12 号 (72)发明人 张浩 金红娣 。
2、陈程 梁慧容 (54) 发明名称 一种脑蛋白水解物注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种脑蛋白水解物注射液及其 制备方法， 脑蛋白水解物注射液制备方法 ： 1. 取 新鲜健康的猪脑， 去掉脂肪组织， 匀浆， 8Pa 下抽 真空， 保持压力 10min， 然后通入 CO2至压力为 15Pa， 保持压力 20min ； 2. 将 1 中的脑浆缓慢加 入到为其 7 倍的液体 CO2中， 搅拌 50min， 降温 至 -70 -80， 保持 3 小时， 然后再 8min 内将 温度升至 45， 将 CO2气化 ； 3. 向 2 步骤中加入 3 倍重量的注射用水， 搅拌均匀， 再加入相当于。
3、冻 脑浆重量0.7%的木瓜蛋白酶或胃蛋白酶， 在37 下水解 3.5h， 得酶解物 ； 4. 将酶解物离心， 取上清 液， 加入 1%-10% 的 HS-15， 在室温下活性炭吸附， 脱碳， 过滤， 调 pH 值， 中间体检查合格后， 过滤， 即 得。 本发明采用了全新处方和工艺、 制成的产品明 显提高了临床用药的安全性。 (83)生物保藏信息 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 (10)申请公布号 CN 104415321 A (43)申请公布日 2015.03.18 CN 104415321 A 1/1 页 2 1。
4、. 一种脑蛋白水解物注射液， 由脑蛋白水解物、 增溶剂、 及注射用水组成。 2. 如权利要求 1 所述的脑蛋白水解物注射液， 其特征在于增溶剂采用 HS-15 （15- 羟基 硬脂酸聚乙二醇酯） 。 3. 如权利要求 1-2 所述的脑蛋白水解物注射液， 其特征在于采用如下制备工艺 ： A. 取新鲜健康的猪脑， 去掉脂肪组织， 匀浆， 8Pa 下抽真空， 保持压力 10min， 然后通入 CO2至压力为 15Pa， 保持压力 20min ； B. 将 1 中的脑浆缓慢加入到为其 7 倍的液体 CO2中， 搅拌 50min， 降温至 -70 -80， 保持 3 小时， 然后再 8min 内将温度升。
5、至 45， 将 CO2气化 ； C. 向 2 步骤中加入 3 倍重量的注射用水， 搅拌均匀， 再加入相当于冻脑浆重量 0.7% 的 木瓜蛋白酶或胃蛋白酶， 在 37下水解 3.5h， 得酶解物 ； D. 将酶解物离心， 取上清液， 加入 1%-10% 的 HS-15， 在室温下活性炭吸附， 脱碳， 过滤， 补水 60%-80%， 调 PH 值， 中间体检测， 检测合格后， 微孔滤膜过滤即得。 权 利 要 求 书 CN 104415321 A 2 1/2 页 3 一种脑蛋白水解物注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药制剂工艺领域， 特别涉及一种脑蛋白水解物注射液及其制备方 法。 。
6、背景技术 0002 脑蛋白水解物注射液是健康猪新鲜大脑组织中提取的一种活性肽类水解物， 含有 多种氨基酸及脑磷脂、 卵磷脂、 肽类神经生长因子等。用于改善失眠、 头痛、 记忆力下降、 头 昏及烦躁等症状， 可促进脑外伤后遗症、 脑血管疾病后遗症、 脑炎后遗症、 急性脑梗塞和急 性脑外伤的康复。 0003 自2O世纪90年代上市以来， 广泛用于痴呆、 脑血管病及缺血性脑病的治疗， 是一 种经济、 安全、 不良反应小、 有效率高的脑细胞复能剂， 但脑蛋白水解物注射液也可致过敏 性休克， 其发生机制与机体的特异性有关， 本药在改善脑神经功能治疗后出现全身瘙痒、 恶 心呕吐及腹痛等过敏反应， 严重者会。
7、发生过敏性休克。现查多家市售脑蛋白水解物注射液 发现其说明书中含有吐温 -80， 现代医学文献资料已确切证明吐温 -80 是导致其临床用药 时发生不良反应 （过敏反应） 的主要原因。 发明内容 0004 本发明目的在于提供一种全新处方和制备工艺的脑蛋白水解物注射液、 使脑蛋白 水解物注射液不仅质量稳定而且还具有更好的临床用药安全性。为了达上上述目的， 本发 明采用如下技术方案 ： 取健康新鲜猪脑， 去除脂肪， 匀浆， 抽真空至 8Pa 下抽真空， 保持压力 10min， 然后通 入 CO2至压力为 15Pa， 保持压力 20min ； 在 400rpm 下， 将中的脑浆缓慢加入到为其 7 倍的。
8、液体 CO2中， 加毕， 搅拌 50min， 降 温至 -75， 保持 3 小时， 然后再 8min 内将温度升至 45， 将 CO2气化 ； 将向步骤中加入 3 倍重量的注射用水， 搅拌均匀， 再加入相当于冻脑浆重量 0.7% 的木瓜蛋白酶或胃蛋白酶， 在 37下水解 3.5h， 得酶解物 ； 将酶解物 2500rpm 下离心 25min， 取上清液其含总氮量为 6g （参照 WS1-X-018-2001Z 质量标准检测总氮量） ， 加入 1%-10% 的 HS-15， 在室温下经活性炭吸附， 脱碳， 过滤， 加入 60%-70%的注射用水， 用6mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至7.2-7。
9、.4， 补足至全量1000ml， 中 间体检测合格后， 用双极 0.22m 微孔滤膜过滤， 即得。 0005 本发明提供的脑蛋白水解物注射液不仅保证的含量， 并且经过全身主动过敏试验 证明本发明明显降低了脑蛋白水解物注射液注射应用时的过敏反应程度。 具体实施方式 0006 以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明， 但其并非是对本发明的 限制。 说 明 书 CN 104415321 A 3 2/2 页 4 0007 实施例 1 脑蛋白水解物注射液制备产方法， 取健康新鲜猪脑， 去除脂肪， 匀浆， 抽真空至 8Pa 下抽真空， 保持压力 10min， 然后通入 CO2至压力为 15Pa，。
10、 保持压力 20min ； 在 400rpm 下， 将中的脑浆缓慢加入到为其 7 倍的液体 CO2中， 加毕， 搅拌 50min， 降温 至 -75， 保持 3 小时， 然后再 8min 内将温度升至 45， 将 CO2气化 ； 将向步骤中加 入 3 倍重量的注射用水， 搅拌均匀， 再加入相当于冻脑浆重量 0.7% 的木瓜蛋白酶或胃蛋白 酶， 在 37下水解 3.5h， 得酶解物 ； 将酶解物 2500rpm 下离心 25min， 取上清液， 取上清液 100ml 含总氮量为 6g（参照 WS1-X-018-2001Z 质量标准检测总氮量） ， 加入 10ml 的 HS-15， 在室温下活性炭。
11、吸附， 脱碳， 过滤， 加入 600ml 的注射用水， 用 6mol/L 氢氧化钠溶液调 PH 值 为7.2， 补足注射用水至全量1000ml， 澄明度检查合格后， 用双极0.22m微孔滤膜过滤， 即 得。 0008 实施例 2 脑蛋白水解物注射液制备产方法， 取健康新鲜猪脑， 去除脂肪， 匀浆， 抽真空至 8Pa 下抽真空， 保持压力 10min， 然后通入 CO2至压力为 15Pa， 保持压力 20min ； 在 400rpm 下， 将中的脑浆缓慢加入到为其 7 倍的液体 CO2中， 加毕， 搅拌 50min， 降温 至 -75， 保持 3 小时， 然后再 8min 内将温度升至 45， 。
12、将 CO2气化 ； 将向步骤中加 入 3 倍重量的注射用水， 搅拌均匀， 再加入相当于冻脑浆重量 0.7% 的木瓜蛋白酶或胃蛋白 酶， 在 37下水解 3.5h， 得酶解物 ； 将酶解物 2500rpm 下离心 25min， 取上清液， 取上清液 100ml 含总氮量为 6g（参照 WS1-X-018-2001Z 质量标准检测总氮量） ， 加入 50ml 的 HS-15， 在室温下活性炭吸附， 脱碳， 过滤， 加入 650ml 的注射用水， 用 6mol/L 氢氧化钠溶液调节 PH 值至7.3， 补足注射用水至全量1000ml， 澄明度检查合格后， 用双极0.22m微孔滤膜过滤， 即得。 00。
13、09 实施例 3 脑蛋白水解物注射液制备产方法， 取健康新鲜猪脑， 去除脂肪， 匀浆， 抽真空至 8Pa 下抽真空， 保持压力 10min， 然后通入 CO2至压力为 15Pa， 保持压力 20min ； 在 400rpm 下， 将中的脑浆缓慢加入到为其 7 倍的液体 CO2中， 加毕， 搅拌 50min， 降温 至 -75， 保持 3 小时， 然后再 8min 内将温度升至 45， 将 CO2气化 ； 将向步骤中加 入 3 倍重量的注射用水， 搅拌均匀， 再加入相当于冻脑浆重量 0.7% 的木瓜蛋白酶或胃蛋白 酶， 在 37下水解 3.5h， 得酶解物 ； 将酶解物 2500rpm 下离心 25min， 取上清液， 取上清液 100ml 含总氮量为 6g （参照 WS1-X-018-2001Z 质量标准检测总氮量） ， 加入 100ml 的 HS-15， 在室温下活性炭吸附， 脱碳， 过滤， 加入 700ml 的注射用水， 用 6mol/L 氢氧化钠溶液调节 PH 值至7.4， 补足注射用水至全量1000ml， 澄明度检查合格后， 用双极0.22m微孔滤膜过滤， 即得。 说 明 书 CN 104415321 A 4 。