发明领域
本发明涉及用于治疗口干的口腔组合物如牙粉和漱口液以及使用方 法，所述口腔组合物包含分子量为约200,000至约7,000,000的聚环氧乙 烷、抗菌剂和感觉剂。
发明背景
口干也称为口干症，它是一种常见的病症，特征在于感觉口中无足够 的唾液。大多数人在早晨感到口干。许多人也抱怨在白天发生口干。抱怨每 日口干的消费者从美国的32％至中国的72％。由于唾液流量的天然减少， 口干发病率随着年龄增长而提高，尤其是在那些大于35岁的人群中更是如 此。约20岁的年轻人有15-20％抱怨口干；那些60-80岁的人群有大约30- 40％受口干困扰。服药也能够引起或加重口干。超过400种药物具有口干的 副作用，包括治疗过敏、哮喘、高血压的药物、止痛药、抗抑郁药、利尿剂 和改变情绪药物。此外，饮酒或摄入咖啡因或吸烟也增加口干的发病率。
口干的后果一般是令人不悦的并影响生活质量。口干增加龋齿和感染 尤其是酵母感染的风险。口干也导致牙周病的风险增加。此外，口干可能引 起口臭或口腔异味。
因此需要能够治疗并减轻口干的口腔护理组合物。本发明涉及治疗口 干的口腔护理组合物，所述口干既包括口干感觉又包括官能效果。本发明使 用多管齐下的方法，利用包含改善口腔润湿度和润滑性的高分子量聚氧乙 烯、用于促进口腔中的水合作用的高生物可利用的抗菌剂和抗炎剂、以及感 觉剂如唾液刺激剂、风味剂和TRPV1激活因子的组合物来减弱口干感觉。 本发明通过高分子量PEO、抗菌剂和感觉剂的组合的官能和美观有益效果 全面治疗口干。
发明概述
本发明涉及用于治疗口干的口腔护理组合物，所述组合物包含分子量 为约200,000至约7,000,000的聚环氧乙烷、抗菌剂和感觉剂。
发明详述
虽然在说明书之后提供了特别指出和清楚地要求保护本发明的权利要 求书，但是据信，通过下面的描述可以更好地理解本发明。
定义
如本文所用，术语“口部可接受的载体”是指可用于将本发明的组合 物以安全和有效的方式施用到口腔中的适宜载体。此类载体可包括下列材 料，如氟化物离子源、抗菌剂、抗牙结石剂、缓冲剂、其它磨料、过氧化物 源、碱金属碳酸氢盐、增稠物质、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风 味剂体系、甜味剂、凉爽剂、木糖醇、着色剂以及它们的混合物。
如本文所用，术语“包括/包含”是指可加入不影响最终结果的其它步 骤和其它成分。该术语包括术语“由组成”和“基本上由组成”。本发明的 组合物可包含、由和基本上由本文描述的必要元素和限制项以及本文描述的 任一附加的或任选的成分、组分、步骤或限制项组成。
如本文所用，术语“有效量”是指化合物或组合物的量足以显著地促 成积极的有益效果，优选口腔健康有益效果，但该量又足够低以避免严重的 副作用，即在技术人员的合理判断范围内提供合理的效险比。
如本文所用，术语“口腔组合物”是指在一般使用过程中不是被故意 吞咽以用于特定治疗剂的全身给药，而是在口腔中保留足够长的时间，以基 本上接触所有的牙齿表面和/或口腔组织以得到具有口腔活性的产品。本发 明的口腔组合物可为多种形式，包括牙膏、牙粉、漱口液、凝胶、可食用 膜、糖果、口香糖、含片、喷剂、牙粉、片剂、龈下凝胶、泡沫、mouse或 义齿产品。该口腔组合物还可掺入到条或薄膜上以直接施用或粘附到口腔表 面上。
除非另外指明，如本文所用，术语“牙粉”是指被用于清洁口腔表面 的糊剂、凝胶、粉末、片剂或液体制剂。
如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
如本文所用，术语“聚合物”应包括由一种类型单体的聚合反应制得 的物质，或由两种(即共聚物)或更多种类型单体的聚合反应制得的物质。
如本文所用，术语“水溶性”是指在本组合物中所述物质是溶于水 的。一般来讲，所述物质应该在25℃，按水溶剂的重量计0.1％，优选 1％，更优选5％，更优选15％的浓度下溶解。
如本文所用，术语“相”是指异质体系的物理上独立的、均匀的部 分。
短语“生物可利用的”及其变型指所关注的化学个体如具有可利用的 治疗功效的元素、离子或分子。例如，生物可利用的亚锡在当亚锡离子从亚 锡离子源分离出并且继续与牙齿表面和/或齿龈组织以化学方法相互作用时 发挥作用。生物可利用的亚锡包括具有+2价的亚锡阳离子。已经经氧化成 +4价或者通过螯合剂进行超稳定的亚锡阳离子具有较低的生物利用率。
如本文所用的术语“感觉剂”指其中在口腔中的主要效果是赋予感觉 例如一种味道、润湿感、温暖感、凉爽感和/或刺痛感的材料。感觉剂可 为，但不限于风味剂、甜味剂、冷却剂、唾液刺激剂或TRPV1激活因子。
除非另外指明，所有的百分比、份数和比率均按本发明组合物的总重 量计。有关所列成分的所有重量均基于活性物质的含量，因此除非另外指 明，不包括可能包含在可商购获得的原料中的溶剂或副产物。本文中，术语 “重量百分比”可表示为“重量％”。
除非另外指明，本文所用的所有分子量为重量平均分子量，以克/摩尔 表示。
高分子量PEO
在一些实施方案中，本发明包括高分子量聚环氧乙烷。作为另外一种 选择，聚环氧乙烷(PEO)可被称为聚氧乙烯或聚乙烯二醇。在口腔护理组 合物中使用聚环氧乙烷是本领域已知的，但通常具有相对低的分子量，一般 从约200至约700。
本发明人已经发现具有约200,000至约7,000,000分子量的高分子量 PEO的用途，它们提供减轻口干的多个有益效果。首先，高分子量PEO润 滑口腔。该润滑作用是指接触的元素之间没有摩擦，提供与干燥相反的效 应。此外，高分子量PEO通过保水提供确实的口腔润湿。已用于治疗口干 和/或润滑口腔的其它材料如羧甲基纤维素不能像高分子量的PEO那样好的 保水。通过展示polyox 301较少的模型基材(棉布)失水，表1示出polyox 301(分子量大约为4,000,000的PEO)具有比羧甲基纤维素更好的保湿效 果。
表1
润湿 1小时 2小时 3小时 4小时 5小时 6小时 7小时 8小时 24小时 PEO 0.0 1.79 4.36 7.52 10.11 13.45 16.76 20.47 24.66 57.78 CMC 0.0 1.90 4.81 7.89 10.65 14.17 17.65 21.83 26.82 64.11 对照物 0.0 2.43 5.05 8.21 11.04 14.38 17.69 21.53 26.20 62.23
表1：用包含按重量计0.1％的聚合物的聚合物溶液处理的棉布基材的 失水％。对照物是水处理的棉布基材。在这个测试中监测样品润湿度并且不 经过干燥过程。
此外，当高分子量的PEO与多元醇(例如甘油、赤藓醇、木糖醇、山 梨醇、甘露糖醇)联合使用时，达到更好保水的协同效应，比单独使用 PEO或多元醇更好，或者比简单的累加效应更好。表2通过示出当用PEO 和甘油的组合处理时，用水漂洗(“经漂洗”)的棉布样品保留大部分水来 证明这一结果。
表2
表2：进行不同处理的棉布样品的水量增益(mg)。表展示出了PEO+ 甘油对水分摄取与保水效果的协同效应。将非漂洗样品处理、干燥，然后孵 育以监测水分摄取。将漂洗样品处理、用水漂洗、干燥，然后孵育以监测水 分摄取，对照物代表仅用水处理的样品。
PEO能够优异地保水的一个原因是因为本发明的PEO被保留在口腔软 组织中并且不会被轻易地冲洗掉。例如，多元醇被保留在口腔中并且在它被 冲洗掉之前会令人感觉到不到五分钟的润湿。与之相反，PEO被保留在口 腔中至多三小时。因此消费者对PEO润湿有益效果的感受显著地比多元醇 更持久。
本发明的PEO是高分子量PEO，因为分子量越高，PEO的保水效果越 好。分子量越高，粘附特性越好，这意味着PEO可在口腔中保留较长时间 并且被冲洗掉的可能性较低。为了配制不同的口腔护理组合物，优选的分子 量为约900,000至约6,000,000，更优选的为约3,000,000至约5,000,000。虽 然分子量越高，粘附特性越好，但当分子量太高时，PEO变得非常粘稠并 且可能引起消费者感觉不佳，尤其是如果将它配制在例如牙粉中的话更是如 此。
高分子量聚环氧乙烷可按所述组合物重量计以约0.001％至约5.0％的量 存在。就本发明的牙粉制剂而言，存在的优选的量为约0.05％至约0.5％。 在一些牙粉实施方案中，存在的量为约0.1％-0.2％。在一些实施方案中，固 体牙粉可具有按所述组合物的重量计约0.5％-1.0％的高分子量PEO。就漂 洗而言，存在的优选的量为约0.003％至约0.05％，在一些实施方案中为约 0.005％至约0.025％。
高分子量PEO的另一个有益效果是当它与抗菌剂(例如亚锡、锌、或 CPC)一起配制成口腔护理组合物时，PEO不影响抗菌剂的生物利用率。这 一点非常重要，因为部分对口干效应的有效治疗和缓解将使口腔暴露于能够 引起感染和/或龋齿的有害细菌。唾液的低流量不但引起令人不悦的口干 感，而且导致使得细菌代谢引起感染和/或龋齿的实际问题。由于高分子量 PEO的亲水性和非离子特性，它们不会减弱或破坏抗菌剂的生物利用率。 虽然高分子量PEO提供独一无二的润滑和口腔润湿效果，但一种既提供高 分子量PEO又提供生物可利用的抗菌剂的组合物具有更强和更全面的口干 症状治疗效果。
例如，从表3中能够看出，当将抗菌剂如十六烷基氯化吡啶(CPC)与高分子量PEO一起配制成漱口液并与广告宣称治疗口干的商用 漱口液(与羧甲基纤维素一起配制)进行比较时，高分子量PEO制剂具有 更高的CPC生物利用率。
表3
高分子量PEO的另一个有益效果是它们改善可能来自其它常见制剂组 分尤其是抗菌剂如亚锡、锌或CPC的不良味道(涩味、苦味、金属味、药 味)。甚至小量的高分子量PEO能够遮蔽或减轻涩味。例如，漱口液制剂 的消费者测试显示仅0.005％的polyox 301能够减轻消费者的涩味和金属味 以及药味感觉。当然这些不良味道尤其是涩味或苦味增强了口干的感觉。因 此，减轻这些不良味道对治疗口干的组合物如本发明的组合物来说是重要 的。
高分子量PEO可与其它材料联合使用以提高或改善PEO的性能。例 如，泊洛沙姆可与PEO联合使用。合适的泊洛沙姆包括(PEO-PPO-PEO) 形式的那些。可使用的泊洛沙姆的实例包括但不限于以下物质：
其中a和b部分具有以下值：
如上所述，多元醇也可与PEO联合使用以促进最大化保水。可使用的 多元醇包括但不限于甘油、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽酮 糖醇、乳糖醇、双甘油、氢化淀粉水解物(HSH)、以及它们的混合物。
感觉剂
因为口干是由口腔中无足够唾液的感觉定义的病症，本发明还可包括 防止或减轻干燥和/或干燥感觉的感觉剂。
例如已知唾液刺激剂、或催涎药物如墙草碱有助于缓解口干症状。唾 液刺激剂在美国专利4,820,506中进一步公开。适用于本发明的唾液刺激剂 还包括但不限于果酸或酸性组分如磷酸、己二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果 酸、酒石酸、富马酸、乳酸、乙酸、肉桂酸、以及它们的混合物。附加的食 用酸可存在于Source Book of Flavors，AVI Publishing Company Inc.(1981) 中，该文献以引用方式并入本文。其它辛辣物质和/或刺激口腔中唾液分泌 的物质和/或使皮肤或粘膜产生灼热感和/或刺痛感的物质，以及可为根据本 发明的制剂组分的物质如下：辣椒碱、二氢辣椒碱、姜辣素、豆寇醇、姜烯 酚、胡椒碱、羧酸N-香兰基酰胺、具体地讲壬酸N-香兰基酰胺、墙草碱或 千日菊素、2-壬烯酸酰胺、具体地讲2-壬烯酸N-异丁酰胺、2-壬烯酸N-4- 羟基-3-甲氧基苯基胺、4-羟基-3-甲氧苯甲醇烷基醚、具体地讲4-羟基-3-甲 氧苄基-n-丁醚、4-酰氧基-3-甲氧苯甲醇烷基醚、具体地讲4-乙酰氧基-3-甲 氧苄基-n-丁醚和4-乙酰氧基-3-甲氧苄基-n-己醚、3-羟基-4-甲氧苯甲醇烷基 醚、3，4-二甲氧基苯甲醇烷基醚、3-乙氧基-4-羟基苄醇烷基醚、3，4-亚甲基 二氧苄醇烷基醚、(4-羟基-3-甲氧苯基)乙酰胺、具体地讲(4-羟基-3-甲氧 苯基)乙酸N-n-辛胺、4-羟基-3-甲氧基扁桃酸(vanillomandelic acid)烷基 酰胺、阿魏酸苯乙基酰胺、烟碱醛、烟酸甲酯、烟酸丙酯、2-烟酸丁氧基乙 酯、烟酸苄酯、1-乙酰氧基胡椒酚、蓼二醛和异十氢三甲基萘并呋喃醇、还 优选如WO 2004/000787和WO 2004/043906所述的顺式和/或反式墙草碱、 如WO 2005/044778所述的烯烃羧酸N-烷基酰胺、如WO 03/106404所述的 扁桃酸烷基酰胺或如WO 2006/003210所述的烷氧基烷酸酰胺。
流涎剂的其它的非限制性实例可见于WO2009/066262A1。实例包括式 (I)：(I)其中Ri代表C1-C2正烷基；R2是2-甲基-1-丙基并且R3是 氢，或者R2和R3合在一起是具有式-(CH 2)n-的部分，其中n为4或 5，或它们的混合物。
优选地，流涎剂包含其中R2是2-甲基-1-丙基并且R3是氢的材料，更 优选地其中Ri是正烷基氯，R2是2-甲基-1-丙基并且R3是氢。更优选地， 所述流涎剂包含反式墙草碱，一种具有如式(II)所述结构的化学物质：
一些实施方案可包括TRPV1激活因子，即瞬时受体电位香草酸受体1 激活因子。通过添加TRPV1激活因子至具有味道不好的组分的口腔护理组 合物中，所述组合物的使用者可经历改善的超过无TRPV1激活因子的口腔 护理组合物的味道。因此，TRPV1激活因子用来抵消与口腔护理组合物中 所使用的许多组分相关的不良味道。这些激活因子不仅可抵消不良味道，而 且还可通过限制口腔感觉干燥的能力而降低干燥感。在一个实施方案中， TRPV1激活因子包含香兰基丁基醚、姜油酮、辣椒碱、辣椒素酯、姜烯 酚、姜醇、胡椒碱、或它们的组合。在一个实施方案中，将按所述口腔护理 组合物的重量计约0.0001％至约0.25％的量添加TRPV1激活因子。
本发明的感觉剂可为或可包括调味剂组分。适宜的调味剂组分包括冬 青油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉叶油素、桂 皮、乙酸l-薄荷基酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、烷酮、α-紫罗兰酮、 甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香草醛、乙基香草醛、 天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基苯乙酸甲酯、蔓越莓、巧克 力、绿茶、以及它们的混合物。
冷却剂也可为感觉剂或部分风味剂组分。适用于本组合物的冷却剂包 括对薄荷烷氨基甲酰制剂，如N-乙基-对薄荷基-3-甲酰胺(已知商品名为 WS-3，WS-23，WS-5)、MGA、TK-10、Physcool、以及它们的混合物。 其它冷却剂可包括在US 2008/0008660中列出的那些，其中的全部物质以引 用方式并入本文。列出的凉爽剂也可彼此联合使用：l-薄荷醇、d-薄荷醇、 外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名：FrescolatMGA)、乳酸薄荷酯 (商品名：FrescolatML)，其中优选地乳酸薄荷酯是l-乳酸薄荷酯，尤其 是l-薄荷基-l-乳酸)、取代薄荷基-3-羧酸酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰 胺)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺、取代环己烷羧酸酰胺、3-薄荷氧基丙 烷-1，2-二醇、2-羟乙基薄荷基碳酸盐、2-羟丙基薄荷基碳酸盐、N-乙酰甘氨 酸薄荷酯、异蒲勒醇、薄荷基羟基羧酸酯(例如薄荷基-3-羟基丁酸酯)、 单琥珀酸薄荷酯、2-巯基环癸酮、薄荷基-2-吡咯烷-5-酮甲酸酯、2，3-二羟- 对-薄荷烷基、3，3，5-三甲基环己酮甘油缩酮、3-薄荷基-3，6-二-三氧杂烷酯、 3-薄荷基甲氧基乙酸盐、依色林(icilin)。
由于它们的独特协同效应，其它凉爽剂可为：l-薄荷醇、d-薄荷醇、外 消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名：FrescolatMGA)、乳酸薄荷酯、 优选l-乳酸薄荷酯、具体地讲l-薄荷-l-乳酸(商品名：FrescolatML)、取 代薄荷基-3-羧酸酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺)、2-异丙基-N-2，3-三 甲基丁酰胺、取代环己烷羧酸酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、2-羟乙基薄 荷基碳酸盐、2-羟丙基薄荷基碳酸盐、异蒲勒醇。其它凉爽剂可为：l-薄荷 醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名：FrescolatMGA)、乳酸薄 荷酯(优选l-乳酸薄荷酯，具体地讲l-薄荷基-l-乳酸、商品名： FrescolatML)、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、2-羟乙基薄荷基碳酸盐、2-羟丙 基薄荷基碳酸盐。其它凉爽剂可为：l-薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名： FrescolatMGA)、乳酸薄荷酯(优选l-乳酸薄荷酯，具体地讲l-薄荷基-l- 乳酸，商品名：FrescolatML)。
凉爽剂的其它非限制性实例可见于WO2009/066262A1，包括WS-23 (2-异丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺)、WS-3(N-乙基-对-薄荷烷-3-羧酰胺)、 WS-30(1-甘油基-对-薄荷烷-3-甲酸酯)、WS-4(乙二醇-对-甲烷-3-甲酸 酯)、WS-14(N-t-丁基-对薄荷烷-3-羧酰胺)、WS-12(N-(4-，乙氧基苯 基)-对薄荷烷-3-羧酰胺)、WS-5(乙基-3-(对薄荷烷-3-羧酰胺)乙酯、 薄荷酮甘油缩酮(由Haarmann & Reimer以商品名FrescolatMGA售卖)、 (-)-乳酸薄荷酯(由Haarmann & Reimer以商品名FrescolatML售卖)、 (-)-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇(由Takasago International以商品名Coolant Agent 10售卖)、3-(l-薄荷氧基)丙烷-1，2-二醇、3-(l-薄荷氧基)-2-甲基 丙烷-1，2-二醇、以商品名“Coolact P”由Takasago International.售卖的(-) -异蒲勒醇、顺&反式对薄荷烷-3，8-二醇(PMD38)-Takasago International、 Questice(薄荷基吡咯烷酮甲酸酯)、(1R，3R，4S)-3-薄荷基-3，6-二氧代庚 酸酯-Firmenich、(1R，2S，5R)-3-薄荷基甲氧基乙酸盐-Firmenich、 (1R，2S，5R)-3-薄荷基3，6，9-三氧代癸酸酯-Firmenich、(1R，2S，5R)-薄荷 基ll-羟基-3，6，9-三氧代十一酸酯-Firmenich、(1R，2S，5R)-3-薄荷基(2-羟 基乙氧基)乙酯-Firmenich、Cubebol-Firmenich、依色林(icilin)，也称为 AG-3-5、化学名1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基-]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)、 4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮、Frescolat ML-乳酸薄荷酯、 Frescolat MGA-薄荷酮甘油缩酮、薄荷油、Givaudan 180、L-单琥珀酸薄荷 酯、L-单戊二酸薄荷酯、3-l-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇-(Coolact 10)、2-l-薄 荷氧基乙醇(Cooltact 5)。
可将甜味剂加到组合物中作为感觉剂。这些包括糖精、葡萄糖、蔗 糖、三氯半乳蔗糖、乳糖、木糖醇、麦芽糖、果糖、天冬甜素、环氨酸钠、 D-色氨酸、二氢查耳酮、丁磺氨、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。 还可将多种着色剂掺入到本发明中。甜味剂的用量按所述组合物的重量计一 般为约0.005％至约5％。
感觉剂一般按所述口腔护理组合物的重量计以约0.001％至约5％的量 用于口腔护理组合物中。感觉剂组合物将优选地按重量计以约0.01％至约 4％，更优选约0.1％至约3％，更优选约0.5％至约2％的量存在。
抗菌剂和抗炎剂
本发明可包括抗菌剂和抗炎剂。一种可能的抗菌剂可为亚锡离子源。 亚锡离子源可为亚锡盐。亚锡盐包括氟化亚锡、氯化亚锡二水合物、乙酸亚 锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、或它们 的混合物。在某些实施方案中，亚锡离子源包括氟化亚锡。已发现，锡盐有 助于减轻龋齿、齿龈炎、牙斑和敏感性，并且有助于提供口气清新有益效 果。
在一些实施方案中，所述组合物包含混合亚锡离子源，混合的量按总 组合物重量计为约0.1％至约11％。在其它实施方案中，亚锡离子源按总组 合物的重量计以约0.5％至约7％，在某些实施方案中以约1％至约5％，并 且在一些实施方案中以约1.5％至约3％的量存在。
有两个关键的亚锡量度与本发明有关。第一个是亚锡稳定性，它通过 可溶解亚锡的浓度来衡量。第二个是亚锡的生物利用率，它使用测定抗菌活 性百分比的i-PGRM测试来测量。一般来讲，亚锡在其能够被生物利用前必 须展示一定量的稳定性或浓度。即，就亚锡而言，稳定性是生物利用率的前 提。但是较高的亚锡稳定性不一定意味着较高的生物利用率，这表明最大化 亚锡生物利用率需要仔细地平衡多种成分。
一般来讲，为了提供最大的治疗功效，亚锡必须是生物可利用的。在 口腔护理中，当亚锡离子从亚锡盐中分离出并且继续与牙齿表面和/或齿龈 组织以化学方法相互作用时，获得生物可利用的亚锡。假定将牙膏施用并涂 刷在牙齿上相对短的时间并且总溶解度和亚锡分离相对较低，在施涂于牙齿 时牙膏制剂中可利用的游离亚锡离子量是人们所高度期望的。
一般来讲，研究已经证明能够期望包含亚锡离子的口腔护理组合物的 有效齿龈炎功效，所述亚锡离子提供至少约20％的抗菌活性，这使用i- PGRM测试进行测定。在一些实施方案中，抗菌活性为至少约30％，在一 些实施方案中抗菌活性为至少约40％，在一些实施方案中抗菌活性为至少 约50％，在一些实施方案中抗菌活性为至少约60％，在其它实施方案中抗 菌活性为至少约65％，在另一个实施方案中抗菌活性为至少约70％，在一 些实施方案中抗菌活性为至少约75％，并且在某些实施方案中抗菌活性为 至少约80％，它们通过i-PGRM进行测定。在其它实施方案中，抗菌活性为 至少约85％，并且在其它实施方案中，它为至少约90％，这通过i-PGRM进 行测定。
表4中的以下数据显示多种牙粉的抗菌活性，它们通过本文所述的i- PGRM测试方法进行测定。阴性对照具有0.00％的抗菌活性，它可从Crest Cavity Protection商购获得，不含亚锡并且不含SLS(月桂基硫酸钠)。阳 性对照具有100.00％的抗菌活性，它可从Crest Gum Care商购获得，具有高 含量的亚锡。也测试本文提供的实例的制剂A、B和D，它们都包含按所述 组合物的重量计0.1％的PEO，其分子量为4,000,000。制剂A还包含高含量 的亚锡和SLS。制剂B包含高含量的亚锡并且不含SLS。制剂D包含低含 量的亚锡并且不含SLS。此外，数据显示两种牙膏的％抗菌活性，这两种牙 膏通常是已知的和可获得的，并且市场上作为治疗口干的牙膏销售。
表4：
表4中的数据证明与声称具有抗菌有益效果的商业口干用牙膏相比， 包含高分子量PEO的制剂具有优异的抗菌活性。此外，数据显示市售作为 治疗口干用的商业牙膏具有不佳的抗菌活性。假定部分对口干效应的有效治 疗和缓解使口腔暴露于能够引起感染和/或龋齿的有害细菌，则能够期望本 发明的组合物有效地预防或减轻口干效应。
类似地，表5中的数据证明与声称具有抗菌有益效果的商业口干用漱 口液相比，包含高分子量PEO的漱口液制剂具有优异的抗菌活性。所述数 据通过本文所述的i-PGRM测试方法测量得到。阴性对照具有0.00％的抗菌 活性，它可从Crest Cavity Protection牙膏商购获得。阳性对照具有100.00％ 的抗菌活性，它可从Crest Gum Care牙膏商购获得。也测试来自本文实例的 漱口液制剂1，其包含0.025％的PEO，并且是可商购获得的口干漱口液。
表5：
一些实施方案可包括锌盐。例如不溶性或微溶性锌化合物诸如氧化锌 或碳酸锌可被用作锌源。然而优选的锌源是可溶性锌源，诸如氯化锌或硫酸 锌。更优选的锌源是其中锌已经与适宜的螯合剂以盐或其它复合物的形式组 合的那些，诸如柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌和甘氨酸锌。尤其优选的锌 离子源是柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的混合物。
本发明的组合物可包含季铵抗微生物剂，以提供杀菌功效，即杀死微 生物、和/或改变微生物代谢、和/或抑制微生物生长的效果，所述微生物会 引起口腔局部可治疗性感染和疾病，例如牙斑、龋齿、齿龈炎和牙周病。本 发明组合物中使用的抗微生物的季铵化合物包括那些其中一个或两个在季氮 上的取代基具有约8至约20，典型地约10至约18个碳原子的碳链长度 (典型的烷基)，而剩余的取代基(典型的烷基或苄基)具有较低数目的碳 原子，例如约1至约7个碳原子，典型地甲基或乙基的化合物。典型的季铵 抗菌剂的实施例是十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基氯化吡啶溴化杜 灭芬、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴 化铵、苄基二甲基硬脂基氯化铵、十六烷基氯化吡啶季铵化的5-氨基- 1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、苯扎氯铵、苄索氯铵和甲基苄索氯 铵。其它的化合物是二[4-(R-氨基)-1-吡啶]烷烃，它公开于U.S. 4,206,215，该专利于1980年6月3日授予Bailey。此吡啶化合物是优选 的季铵化合物，尤其优选的是十六烷基吡啶或十四烷基吡啶卤化物盐(即， 氯化物、溴化物、氟化物和碘化物)。最优选的是十六烷基氯化吡啶(CPC)。
本发明包括的季铵抗微生物剂的含量按所述组合物的重量计为至少约 0.01％，至少约0.030％，或至少约0.035％。通常含量按所述组合物重量计 可为约0.045％至约1.0％，或约0.05％至约0.10％。
在一些实施方案中，所述组合物可包含CPC，其中所述组合物递送至 少约100ppm的生物可利用的CPC，这通过DRA进行测量。在一些实施方 案中，所述组合物可包含CPC，其中所述组合物递送至少约324ppm的生物 可利用的CPC，这通过DRA进行测量。在其它实施方案中，所述组合物可 递送至少约360ppm的生物可利用的CPC，这通过DRA进行测量。CPC的 生物利用率可为至少约60％，在一些实施方案中，至少约72％，这通过 DRA进行测量。在一些实施方案中，CPC的生物利用率可为至少约80％， 并且在其它实施方案中，它可为至少约90％。
一些实施方案可包括抗炎剂或具有抗炎活性的抗菌剂以提供对细菌介 导的口腔疾病增强的抵抗功效，抗炎活性即抵抗由主体(宿主)对口腔内细 菌感染的反应所产生的一种或多种炎性因子，包括基质金属蛋白酶 (MMP)、环加氧酶(COX)、白介素1(IL-1)、IL-1b转化酶(ICE)、 IL-1受体相关致活酶(IRAK)、TGF-β1、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、 透明质酸酶、组织蛋白酶和核因子κB(NF-κB)。具有这些剂的组合物可 有效地抑制和/或杀灭致病口腔细菌，并且可有效地调节宿主对口腔中存在 的这些病原体以及由这些病原体释放或促发出的毒素、内毒素、炎性细胞因 子和介体的反应。具有抗炎活性的剂的列表包括柠檬醛、维生素化合物如核 黄素、核黄素磷酸盐、叶酸、氰钴胺(维生素B12)和甲萘醌(维生素 K3)；类姜黄色素如姜黄素、去甲氧基姜黄素、双甲氧基姜黄素和四氢姜 黄素；来自香料和植物的油和提取物如丁香、肉桂、桂皮、姜、罗勒属植 物、芫荽、芫荽叶和多香果，它们包含活性化合物，所述活性化合物包括肉 桂醛、肉桂酸、愈创木酚和衍生物如丁子香酚、异丁子香酚、二氢丁子香 酚、香兰基丁基醚、香草醛(4-甲酰-愈创木酚)、5-丙烯基乙基愈创木酚、 4-乙基-2-甲氧基苯酚、4-烯丙基-2-甲氧基苯乙酸酯和4-甲基愈创木酚；百 里香、牛至和包含百里香酚、香芹酚和香芹酚乙醚的鼠尾草的油或提取物； 苦楝油；类黄酮和黄酮如黄岑黄素、黄芩苷、次黄芩苷、汉黄芩素和栎精； 来自植物源如茶和蔓越莓的苯酚，包括儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、 表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、茶黄素、茶红素、花青素/原花 青素和花青素(例如青色素、花翠素、花葵素、甲基花青素、二甲花翠素和 牵牛花色素)；鞣酸；没食子酸；鞣花酸；鞣花丹宁；去氧苯比妥；和黄连 素。抗炎活性剂可按所述组合物的重量计以0.001％至约10％的量存在。
其它抗菌剂和/或抗微生物剂可包括但不限于：5-氯-2-(2，4-二氯苯氧 基)-酚，通常称之为三氯生；8-羟喹啉及其盐；铜II化合物，包括但不限 于氯化铜(II)、硫酸铜(II)、乙酸铜(II)、氟化铜(II)和氢氧化铜 (II)；邻苯二甲酸及其盐，包括但不限于美国专利4,994,262中所公开的 那些，包括邻苯二甲酸镁一钾；洗必太；双胍啶；合克替啶；血根碱；苯扎 氯铵；N-水杨酰苯胺；溴化杜灭芬；十六烷基氯化吡啶(CPC)；十四 烷基氯化吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸双 辛胺啶；碘；磺酰胺；二双胍；酚；地莫匹醇；辛哌乙醇和其它哌啶子基衍 生物；烟酸制剂；锌或亚锡离子剂；制霉菌素；柚子提取物；苹果提取物； 百里香油；百里酚；抗生素如沃格孟汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米 诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素、十六烷基氯化吡啶和克林霉素； 以上物质的类似物和盐；甲基水杨酸盐；过氧化氢；亚氯酸的金属盐；以及 所有以上物质的混合物。在另一个实施方案中，所述组合物包含酚类抗微生 物化合物和它们的混合物。
其它抗微生物剂可以是但不限于精油。精油是挥发性的芳族油，其可 以是合成的或者可通过蒸馏、压榨或萃取来源于植物，并且通常具有它们所 得自的植物的气味或风味。有用的精油可提供防腐活性。这些精油中的一些 还用作风味剂。有用的精油包括但不限于柠檬醛、百里酚、薄荷醇、水杨酸 甲酯(冬青油)、桉叶油素、香芹酚、樟脑、对丙烯基茴香醚、香芹酮、丁 子香酚、异丁子香酚、柠檬烯、osimen、正癸醇、香茅精油、α-salpineol、 乙酸甲酯、香茅醇乙酸酯、甲基丁子香酚、桉油醇、里哪醇、乙基里哪醇、 黄樟素香草醛、留兰香油、薄荷油、柠檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、 肉桂油、甘椒树油、月桂叶油、松叶油、香叶醇、马鞭草烯酮、茴香油、月 桂油、苯甲醛、香柠檬油、苦杏仁、氯代百里酚、肉桂醛、香茅油、丁香 油、煤焦油、桉树油、愈创木酚、环庚三烯酚酮衍生物如扁柏油酚、薰衣草 油、芥菜油、苯酚、水杨酸苯酯、松油、松针油、黄樟油、宽叶熏衣草油、 苏合香脂、百里香油、吐鲁香脂、松节油、丁香油以及它们的组合。在一个 实施方案中，所述精油选自百里酚、水杨酸甲酯、桉叶油素、薄荷醇以及它 们的组合。
本发明的口腔组合物可包括抗牙斑剂，如亚锡盐、铜盐、锶盐、镁 盐、羧化的聚合物的共聚物如Gantrez或聚二甲基硅氧烷共聚多元醇。所述 聚二甲基硅氧烷共聚多元醇选自C12-C20烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇 及其混合物。在一个实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷共聚多元醇是以商品 名Abil EM90出售的十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇。聚二甲基硅氧烷 共聚多元醇按所述口腔组合物的重量计，在一个实施方案中以约0.001％至 约25％的含量存在，在另一个实施方案中以约0.01％至约5％的含量存在， 在另一个实施方案中以约0.1％至约1.5％的含量存在。
本发明组合物可不需要防腐剂。假如存在防腐剂，可以使用如苯甲 酸、苯甲酸钠、山梨酸或对羟基苯甲酸酯等防腐剂。
抗菌组分、抗微生物组分或抗炎组分可按所述口腔组合物重量计以约 0.001％至约20％的量存在。在另一个实施方案中，它们通常包括按本发明 口腔组合物的重量计约0.1％至约5％的量。
口部可接受的载体
用于本发明组合物的组分的载体可以是适用于口腔中的任何口部可接 受的载体。所述载体可包含合适的美容和/或治疗活性物质。此类活性物质 包括通常认为可安全用于口腔中并且可为口腔的整体外观和/或健康提供改 变的任何物质，包括但不限于抗牙结石剂、氟化物离子源、亚锡离子源、美 白剂、抗微生物剂、抗臭剂、抗过敏剂、抗蚀剂、抗龋齿剂、抗牙斑剂、抗 炎剂、营养物质、抗氧化剂、抗病毒剂、止痛剂和麻醉剂、H-2拮抗剂以及 它们的混合物。当存在时，美容和/或治疗活性物质在口腔护理组合物中的 含量按所述口腔组合物的重量计在一个实施方案中为约0.001％至约90％， 在另一个实施方案中为约0.01％至约50％，并且在另一个实施方案中为约 0.1％至约30％。
以下是可用于本发明中的活性物质的非限制性列表。
氟离子
本发明可包含安全有效量的氟化合物(如水溶性的)。在25℃下氟离 子以足够量存在以在所述组合物中提供氟离子浓度，和/或在一个实施方案 中能够使用的含量按重量计为约0.0025％至约5.0％，在另一个实施方案中 按重量计为约0.005％至约2.0％以提供防龋齿效果。多种产生氟化物离子的 物质可用作本发明组合物中可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子物质的 实例公开于美国专利3,535,421和3,678,154中。代表性的氟化物离子源包 括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌等等。在一 个实施方案中，所述组合物包含氟化亚锡或氟化钠、以及它们的混合物。也 可认为氟离子是一种抗菌活性物质，因为它在口腔中已经显示出有效的减少 微生物活性。
抗牙结石剂
本发明的组合物还可包含抗牙结石剂。在一个实施方案中，所述抗牙 结石剂按所述组合物的重量计以约0.05％至约50％的含量存在，在另一个实 施方案中以约0.05％至约25％的含量存在，并且在另一个实施方案中以约 0.1％至约15％的含量存在。抗牙结石剂可选自由下列化合物组成的组：聚 磷酸酯(包括焦磷酸酯)及其盐；聚氨基丙烷磺酸(AMPS)及其盐；聚烯 烃磺酸酯及其盐；聚乙烯基磷酸酯及其盐；聚烯烃磷酸酯及其盐；二膦酸酯 及其盐；膦酰基链烷羧酸及其盐；聚磷酸酯及其盐；聚乙烯基磷酸酯及其 盐；聚烯烃磷酸酯及其盐；多肽；以及它们的混合物；聚羧酸系及其盐；羧 基取代聚合物；以及它们的混合物。在一个实施方案中，本文使用的聚羧酸 系聚合物包括在美国专利5032386中描述的那些。这些可商购获得的聚合物 的一个实例是购自International Speciality Products(ISP)的Gantrez。在一 个实施方案中，所述盐是碱金属盐或铵盐。多磷酸盐通常用作它们全部或部 分被中和的水溶性的碱金属盐如钾盐、钠盐、铵盐以及它们的混合物。无机 多磷酸盐包括碱金属(例如，钠)三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、二烷基金属 (例如，二钠)二元酸、三烷基金属(例如，三钠)一元酸、磷酸氢钾、磷 酸氢钠和碱金属(例如，钠)六偏磷酸盐以及它们的混合物。比四聚磷酸盐 大的多磷酸盐通常以无定形玻璃质材料出现。在一个实施方案中，多磷酸盐 是由FMC Corporation生产的那些，其商品名为Sodaphos(n≈6)、 Hexaphos(n≈13)、和Glass H(n≈21，六偏磷酸钠)以及它们的混合物。 用于本发明的焦磷酸盐包括碱金属焦磷酸盐，焦磷酸二、三和一钾或钠，二 碱金属焦磷酸盐，四碱金属焦磷酸盐以及它们的混合物。在一个实施方案 中，焦磷酸盐选自由下列组成的组：焦磷酸三钠、焦磷酸二氢二钠 (Na2H2P2O7)、焦磷酸二钾、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸四钾 (K4P2O7)以及它们的混合物。聚烯烃磺酸酯(盐)包括其中烯烃基团包含 2个或多个碳原子的那些及它们的盐。聚烯烃膦酸酯包括其中烯烃基团包含 2个多个碳原子的那些。聚乙烯膦酸酯包括聚乙烯膦酸。二膦酸酯以及它们 的盐包括氮杂环烷烃-2，2-二膦酸及其盐、氮杂环烷烃-2，2-二膦酸离子及其 盐、氮杂环己烷-2，2-二膦酸、氮杂环戊烷-2，2-二膦酸、N-甲基氮杂环戊烷- 2，3-二膦酸、EHDP(乙烷-1-羟基-1，1，-二膦酸)、AHP(氮杂环庚烷-2，2-二 膦酸)、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸酯、二氯甲烷-二膦酸酯等。膦酰烷烃羧酸 以及它们的碱金属盐包括PPTA(膦酰丙烷三羧酸)、PBTA(膦酰丁烷- 1，2，4-三羧酸)，每一种为酸或碱金属盐。聚烯烃磷酸酯包括其中烯烃基团 包含2个或多个碳原子的那些。多肽包括聚天冬氨酸和聚谷氨酸。
增白剂
本发明组合物中可包含增白剂作为活性物质。适用于美白的活性物质 选自由下列组成的组：碱金属和碱土金属过氧化物，金属亚氯酸盐，一水合 物和四水合物的过硼酸盐，过磷酸盐，过碳酸盐，过氧酸和过硫酸盐，如过 硫酸铵、钾、钠和锂，以及它们的组合。适宜的过氧化物化合物包括过氧化 氢、过氧化尿素、过氧化钙、过氧化脲、过氧化镁、过氧化锌、过氧化锶以 及它们的混合物。在一个实施方案中，过氧化物是过氧化脲。应当指出的 是，过氧化物化合物不但提供美白有益效果，而且可用于本发明以提供抗菌 有益效果。适合的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯 酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。附加的美白活性物质可以是次氯酸盐和二氧化 氯。在一个实施方案中，亚氯酸盐是亚氯酸钠。在另一个实施方案中，过碳 酸盐是过碳酸钠。在一个实施方案中，过硫酸盐是过硫酸氢钾。这些物质的 含量分别取决于可得到的氧或氯，以使所述分子能够提供色斑漂白作用。在 一个实施方案中，所述增白剂按所述组合物的重量计以约0.01％至约40％的 含量存在，在另一个实施方案中以约0.1％至约20％的含量存在，在另一个 实施方案中以约0.5％至约10％的含量存在，并且在另一个实施方案中以约 4％至约7％的含量存在。
营养素
营养素可改善口腔病症，并且可被包含在本发明的组合物中。营养素 包括矿物质、维生素、口服营养补充剂、肠内营养补充剂以及它们的混合 物。有用的矿物质包括钙、磷、锌、锰、钾以及它们的混合物。维生素可与 矿物质一起使用或单独使用。适宜的维生素包括维生素C和D、硫胺素、 核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆素、氰钴维生素、对氨基苯甲 酸、生物类黄酮以及它们的混合物。口服营养补充剂包括氨基酸、抗脂肪肝 剂、鱼油以及它们的混合物。氨基酸包括但不限于L-色氨酸、L-赖氨酸、 甲硫氨酸、苏氨酸、左旋肉毒碱或L-肉毒碱以及它们的混合物。抗脂肪肝 剂包括但不限于胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸以及它们的混合物。 鱼油含有大量ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯 酸。肠内营养补充剂包括但不限于蛋白质产品、葡萄糖聚合物、玉米油、红 花油、中链甘油三酯。矿物质、维生素、口腔营养补充剂和肠道营养补充剂 更详细地描述于Drug Facts and Comparisons(活页药品信息中心数据库) (Wolters Kluer Company，St.Louis，Mo.，1997)第3-17页和第54-57页 中。
抗氧化剂
通常认为抗氧化剂在口腔组合物中是有用的。抗氧化剂公开于教科书 中，如Cadenas和Packer的“The Handbook of Antioxidants”(1996， Marcel Dekker，Inc.)。可用于本发明中的抗氧化剂包括但不限于维生素 E、抗坏血酸、尿酸、类胡萝卜素、维生素A、类黄酮和多酚、草本植物抗 氧化剂、褪黑激素、氨基吲哚、硫辛酸以及它们的混合物。
止痛剂和麻醉剂
止痛剂或脱敏剂也可存在于本发明的口腔组合物中。止痛药是这样的 活性剂，其在没有妨碍知觉或改变其它感觉形态的情况下，通过在中枢起作 用以增加痛苦阈值而减轻痛苦。此类试剂可包括但不限于：氯化锶；硝酸 钾；氟化钠；硝酸钠；乙酰替苯胺；乙酰对氨苯乙醚；阿西托芬；N-(1-氧 -2-巯基-3-苯丙基)甘氨酸；螺朵林；阿司匹林；可待因；蒂巴因；左旋 酚；氢吗啡酮；羟吗啡酮；非那佐辛；芬太尼；丁丙诺啡；盐酸丁卡因；纳 布啡；喷他佐辛；天然药草，如五倍子、细辛、荜澄茄素、高良姜、黄芩、 两面针和白芷。也可存在麻醉剂或局麻剂，如对乙酰氨基酚、水杨酸钠、水 杨酸三乙醇胺、利多卡因和苯佐卡因。这些止痛活性物质详细地描述于 Kirk-Othmer的“Encyclopedia of Chemical Technology”，第四版，第2卷， Wiley-Interscience Publishers(1992年)，第729-737页中。
H-1和H-2拮抗剂和抗病毒活性物质
本发明还任选地包含选择性的H-1和H-2拮抗剂，其包括美国专利 5,294,433中所公开的化合物。
可用于本组合物中的抗病毒活性物质包括任何已知的常规用于处理病 毒感染的活性物质。此类抗病毒活性物质公开于“Drug Facts and Comparisons”(Wolters Kluer Company，1997)第402(a)-407(z)页 中。具体实例包括1998年5月5日公布的美国专利5,747,070中所公开的抗 病毒活性物质。所述专利公开了亚锡盐在控制病毒方面的用途。亚锡盐和其 它抗病毒活性物质详细描述于Kirk & Othmer的Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第23卷，Wiley-lnterscience Publishers(1982)，第 42-71页中。可用于本发明中的亚锡盐可包括有机亚锡羧酸盐和无机的亚锡 卤化物。如果氟化亚锡被使用，则其通常只与另一亚锡卤化物或一种或多种 亚锡羧酸盐或另一种治疗剂组合使用。
螯合剂
螯合剂能够与存在于细菌细胞壁中的钙络合，并且可通过将钙从有助 于使此生物质保持完好的钙桥中移除来帮助破坏牙斑。适用的螯合剂包括多 羧酸及其盐，例如酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、苹果酸；聚磷酸及其盐，例 如n＝2或更多的聚磷酸；羧基聚合物的共聚物如Gantrez；磷酸聚合物的共 聚物及其盐，以及烷基磷酸酯。在另一个实施方案中，所述组合物包含螯合 剂的混合物或组合。
漱口液载体
本发明的漱口液制剂的载体或赋形剂可包括公开于例如授予Benedict 的美国专利3,988,433中的漱口水和口腔喷剂(例如水、风味剂和甜味剂 等)的常见和常规组分。适于制备本发明组合物的载体在本领域是为人所熟 知的。它们的选择将取决于次要的考虑例如味道、成本和架藏稳定性等。漱 口水和口喷剂的组分典型地包括一种或多种的水(约60％至约95％)、乙 醇(约0％至约30％)、湿润剂(约5％至约30％)、调味剂(约0.04％至 约2％)、甜味剂(约0.01％至约3％)和着色剂(约0.001％至约0.5％)。 此类漱口水和口腔喷剂还可包括一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％的 氟离子)或抗牙结石剂(约0.1％至约3％)。
本主题发明另一个优选的组合物是牙洗液。牙洗液的组分通常包括一 种或多种水和湿润剂(约90％至约99％)、增稠剂(约0％至约5％)、调 味剂(约0.04％至约2％)和甜味剂(约0.1％至约3％)。
就漱口液而言，药用的液体载体主要包含水和湿润剂。湿润剂用于提 供给组合物一种湿润的口感，对具体的湿润剂来说，用于赋予期望的甜味风 味。以纯湿润剂为基础，在某些实施方案中该湿润剂的含量按所述组合物的 重量计可为约5％至约30％，或约7％至约25％。用于本主题发明的组合物 的合适的湿润剂包括可食用的多元醇，例如甘油。
在一些漱口液实施方案中，所述组合物可基本上不含湿润剂如甘油， 或者包含按所述组合物重量计小于约6％的湿润剂。在一些实施方案中，尤 其在低含量甘油或基本上不含甘油的实施方案中，可加入三氯半乳蔗糖以增 加甜味，所述甜味因为较低的甘油量或缺少甘油而被降低。在低含量甘油或 不含甘油的实施方案中，高分子量PEO有助于达到消费者可接受的口感和 美观效果以及粘度。
在制备商业上合适的口腔组合物时使用的水应该优选是低离子含量的 并且不含有机杂质。通常，水的含量按本文所述组合物重量计为约60％至 约95％，典型地为约75％至约93％。这些水的量包括加入的游离水和由其 它物质，如由湿润剂带入的水。
就漱口水组合物而言，所述组合物的pH可在约pH 3.0至约pH 10.0的 范围内。在许多实施方案中，所述组合物的pH为约5.0至约8.0。通过使用 缓冲剂可调节本组合物的pH值。本发明所使用的缓冲剂是指可用于将组合 物的pH调节到约pH 3.0至约pH 10.0的范围内的试剂。缓冲剂包括磷酸一 钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、酸式焦磷酸钠、柠檬酸和 柠檬酸钠。缓冲剂可按本组合物的重量计以约0.5％至约10％的含量施用。
因为美学方面的原因，本漱口水组合物被期望是清澈的。本文所用的 “清澈”不是指无色，而是指通过目测基本上不含大小足以散射可见光的颗 粒。
此组合物也可能基本上不含乙醇和有机溶剂例如聚丙二醇、丁二醇和 聚乙二醇，这些物质通常被用作水不溶性组分，例如调味油的载体。
附加活性物质
适用于本发明的附加活性物质可包括但不限于胰岛素、甾体化合物、 草本植物和其它植物来源的药物。另外，也可包括本领域中已知的抗龈炎剂 或齿龈护理剂。可任选地包含向牙齿赋予清洁感的组分。这些组分可以包括 例如碳酸氢钠或Glass-H。同样，据认为，为了获得最佳的效果，将这些上 述指定的活性剂以一定的治疗形式组合起来也许是有用的。因此，例如抗微 生物剂和抗炎剂可组合在一个组合物中以提供组合的功效。
可使用的任选试剂包括已知的物质，如合成的阴离子聚合物，包括聚 丙烯酸酯以及马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(如Gantrez)， 如例如美国专利4,627,977中所描述的；以及例如聚氨基丙磺酸 (AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多磷酸盐(如三聚磷酸盐、六偏磷酸 盐)、二膦酸盐(如EHDP；AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)、 以及它们的混合物。此外，所述组合物可包含聚合物载体，如美国专利 6,682,722和6,589,512以及美国专利申请10/424,640和10/430,617中所描述 的那些。
缓冲剂
口腔组合物可包含缓冲剂。如本文所用，缓冲剂指能用于将所述口腔 组合物pH值调节到约3.0至约10的范围内的试剂。所述缓冲剂包括碱金属 氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸 盐、磷酸盐、咪唑以及它们的混合物。具体的缓冲剂包括磷酸一钠、磷酸三 钠、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪 唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠。缓冲剂的用量按所述口腔组合物的重量 计为约0.1％至约30％，优选约0.1％至约10％，且更优选约0.3％至约3％。
着色剂也可加入到本发明的组合物中。着色剂可以是水溶液的形式， 优选为含1％着色剂的水溶液。也可使用颜料、剥离剂、填料粉末、滑石、 云母、碳酸镁、碳酸钙、氯氧化铋、氧化锌、以及其它能够改变所述口腔组 合物的视觉的物质。有色溶液和其它试剂的含量按所述组合物的重量计一般 为约0.01％至约5％。二氧化钛也可加入到本组合物中。二氧化钛是能给组 合物增加不透明性的白色粉末。二氧化钛的含量按所述组合物的重量计一般 为约0.25％至约5％。
磨料抛光物质
磨料抛光物质也可包含在口腔组合物中。设想用于本发明的组合物的 磨料抛光物质可以是任何不过度磨损牙质的物质。典型的磨料抛光物质包 括：二氧化硅，包括凝胶和沉淀；氧化铝；磷酸盐，包括正磷酸盐、聚偏磷 酸盐和焦磷酸盐；以及它们的混合物。具体的实例包括二碱式磷酸钙二水合 物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、 β-焦磷酸钙、碳酸钙和树脂磨料诸如脲和甲醛的颗粒状缩合产物，以及其它 物质，如1962年12月25日公布的Cooley等人的美国专利3,070,510中所 公开的。还可使用研磨剂的混合物。如果口腔组合物或颗粒相包含平均链长 为约4或更长的多磷酸盐，则含钙的研磨剂和氧化铝不是优选的研磨剂。最 优选的研磨剂是二氧化硅。
优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别地清 洁和磨光的性能但又不过度磨损牙釉或牙质的独特有益效果。本发明的二氧 化硅磨料抛光物质，以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1至约30微 米，并且优选在约5至约15微米的范围内。所述研磨剂可以是沉淀二氧化 硅或硅胶，如在公布于1970年3月2日授予Pader等人的美国专利 3,538,230和公布于1975年1月21日授予DiGiulio的美国专利3,862,307中 所描述的二氧化硅干凝胶。优选的是以商品名“Syloid”由W.R.Grace & Company(Davison Chemical分部)市售的二氧化硅干凝胶。还优选的是沉 淀二氧化硅材料，如以商品名Zeodent由J.M.Huber Corporation出售的那 些，尤其是命名为“Zeodent 119”的二氧化硅。可用于本发明牙膏中的二 氧化硅牙齿研磨剂类型更详细地描述于1982年7月29日公布的授予Wason 的美国专利4,340,583中。二氧化硅研磨剂也被描述于Rice的美国专利 5,589,160、5,603,920、5,651,958、5,658,553和5,716,601中。本文所述口腔 组合物中的研磨剂按所述组合物的重量计一般以约6％至约70％的含量存 在。优选地，口腔组合物按所述口腔组合物的重量计包含约10％至约50％ 的研磨剂。
在某些实施方案中，可将熔融二氧化硅加入到口腔护理组合物中作为 研磨剂。在一些实施方案中，熔融二氧化硅研磨剂按所述组合物的重量计以 至多约70％的含量存在。在其它实施方案中，口腔护理组合物按所述口腔 组合物的重量计包含约10％至约50％的熔融二氧化硅。不受理论的约束， 据信熔融二氧化硅比沉淀二氧化硅的反应性更低，因为它缺少表面羟基。因 此，熔融二氧化硅与其它组分的反应较少，从而导致所述组合物的功效改 善。
增稠剂
可利用附加的增稠剂，如聚合物增稠剂。适宜的增稠剂是羧乙烯基聚 合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石以及纤维素醚的水溶性盐，如 羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树 胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作 部分增稠剂以进一步改善纹理。增稠剂可包括聚合的聚醚化合物，例如以含 1至约18个碳原子的烷基或酰基封端的聚氧化乙烯或聚氧化丙烯 (M.W.300-1,000,000)。
一类适宜的增稠剂或胶凝剂包括与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联 的丙烯酸的一类均聚物或卡波姆。卡波姆可作为Carbopol系列从B.F. Goodrich商购获得。丙烯酸聚合物尤其包括Carbopol 934、940、941、956 以及它们的混合物。
丙交酯和乙交酯单体的共聚物，所述共聚物具有在约1,000至约 120,000(数均)范围内的分子量，所述共聚物可用于将活性物质递送至牙 周腔洞中或牙周腔洞周围作为“龈下凝胶载体”。这些聚合物描述于美国专 利No.5,198,220；5,242,910；和4,443,430中。
增稠剂的用量按所述总口腔组合物的重量计可为约0％至约15％、或约 0.01％至约6％，在另一个实施方案中，为约0.1％至约5％。
湿润剂
湿润剂可有助于避免所述口腔组合物在暴露于空气之后硬化，并且可 在口中提供潮湿感。可将湿润剂或附加溶剂加入所述口腔组合物中。本发明 的合适湿润剂包括水、可食用多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚 乙二醇、丙二醇、赤藓醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、双甘油、氢 化淀粉水解物(HSH)以及它们的组合。山梨醇、甘油、水以及它们的组合 是优选的湿润剂。所述湿润剂以约0.1％至约99％，约0.5％至约95％和约 1％至约90％的含量存在。
表面活性剂
可将表面活性剂加入到口腔组合物中。表面活性剂，通常也被称作起 泡剂，可有助于所述口腔组合物的清洁或起泡。合适的表面活性剂为在整个 宽的pH值范围内具有适度稳定性和泡沫的那些。表面活性剂可以是阴离子 的、非离子的、两性的、两性离子的、阳离子的或它们的混合物。
可用于本发明的阴离子表面活性剂的实例包括烷基中含有8-20个碳原 子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)和含有8-20个碳原子的脂肪酸 的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实例是月桂基硫酸 钠(SLS)和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂的实 例为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟 乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离 子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂公开在1976年5月 25日授予Agricola等人的美国专利3,959,458中。在某些实施方案中，所述 口腔组合物可包含的阴离子表面活性剂的含量范围为约0.025％至约9％，在 一些实施方案中为约0.05％至约5％，在其它实施方案中为约0.1％至约 1％。
另一类合适的表面活性剂是选自由下列组成的组的表面活性剂：肌氨 酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂。优选可 用于本文的是这些表面活性剂的碱金属盐或铵盐，如下列物质的钠盐和钾 盐：月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸 盐和油酰肌氨酸盐。所述肌氨酸盐表面活性剂在本发明组合物中按所述总组 合物的重量计可以约0.1％至约2.5％，或约0.5％至约2％的含量存在。
可用于本发明中的阳离子表面活性剂包括具有一个包含约8-18个碳原 子的烷基长链的脂族季铵化合物的衍生物，如月桂基三甲基氯化铵；西吡氯 铵；鲸蜡基三甲基溴化铵；二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵；椰油基烷 基三甲基亚硝酸铵；鲸蜡基氟化吡啶等。优选的化合物是1970年10月20 日授予Briner等人的美国专利3,535,421中所述的季铵氟化物，其中所述季 铵氟化物具有洗涤剂特性。在本文所公开的组合物中，某些阳离子表面活性 剂也可用作杀菌剂。阳离子表面活性剂如氯己定虽然适用于本发明，但由于 它们能沾污口腔的硬组织，因此并不是优选的。本领域的技术人员知道这种 可能性，并且应仅在清楚这种限制性的情况下掺入阳离子表面活性剂。
可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂包括由烯化氧基团(本身 亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合 物。合适的非离子表面活性剂的实例包括聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物(例 如PEO-PPO-PEO形式的泊洛沙姆)、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自 环氧乙烷与环氧丙烷和1，2-乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧 乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜，以及这 些物质的混合物。
用于本发明中的两性离子的合成表面活性剂包括脂族季铵、和锍 化合物的衍生物，其中所述脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂 族取代基包含约8-18个碳原子，并且一个脂族取代基包含阴离子水增溶基 团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。
合适的甜菜碱表面活性剂公开在1993年1月19日授予Polefka等人的 美国专利5,180,577中。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N- 癸基-N，N-二甲基氨基)乙酸酯、椰油基甜菜碱或2-(N-椰油基-N，N-二甲 基氨基)乙酸酯、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基 甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。酰氨基甜菜碱以椰油酰氨基乙基 甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱等为例。选择的甜 菜碱优选为椰油酰氨基丙基甜菜碱，并且更优选为月桂酰氨基丙基甜菜碱。
在一些实施方案中，本发明组合物可基本上不含阴离子、非离子或两 性表面活性剂，它们对季铵抗微生物剂如CPC的生物利用率可能具有负面 效应并因此影响它们的杀菌功效。本文使用的“基本上不含阴离子、非离子 或两性表面活性剂”是指此组合物仅仅可以包含其量基本不削弱季铵抗微生 物剂活性的表面活性剂。通常这是指此组合物可包含按所述组合物的重量计 少于约0.1％的全部表面活性剂。在此类实施方案中，优选的组合物可包含 少于0.05％，更优选地少于0.01％，和最优选0％的阴离子表面活性剂或两 性表面活性剂。优选地组合物可包含少于约0.1％，更优选少于0.06％的非 离子表面活性剂。
在一些实施方案中除去或减少某些表面活性剂的另一个原因是一些表 面活性剂可能引起口腔刺激，它是干燥的一个后果。例如，已知阴离子表面 活性剂SLS引起口腔刺激。这种刺激可能引起干燥，它与期望的效应相 背，因此本发明的一些实施方案可基本上不含SLS或者具有按所述组合物 的重量计小于约0.5％，小于0.1％，小于0.05％，或小于0.01％的SLS。
使用方法
本发明还涉及清洁和抛光牙齿的方法。本发明的使用方法包括将受试 者的牙釉质表面和口腔粘膜与本发明的口腔组合物接触。处理方法可以是用 牙粉刷洗，或用牙粉浆液或漱口水漱洗。其它方法包括将局部用口腔凝胶、 口喷剂或其它形式与患者的牙齿和口腔粘膜接触。
在多个实施方案中，漱口水和口喷剂组合物包含十六烷基氯化吡啶(CPC)，它作为活性抗微生物组分，其浓度按所述组合物的重量计为至少 约0.035％，典型地为约0.045％至约1.0％，优选为约0.05％至约0.10％。对 于处理口腔疾病或症状包括口臭(以及持久的口气保护)的方法，安全有效 量的CPC组合物被施用于齿龈/粘膜组织和/或牙齿，例如，使用漱口水淋洗 至少约10秒，或者至少约20秒，优选约30秒至约60秒。所述方法涉及紧 接着此类接触后大部分组合物的吐出。此类接触的频率可以为约每周一次至 约每天四次，典型地约每周三次至约每天三次，优选地约每天一次至约每天 两次。此类处理的阶段典型地为约一天至终生的范围内。对于具体的口腔护 理疾病或症状，处理的时间取决于需处理的口腔疾病或症状的严重性、具体 使用的递送方式和病人对处理的反应。如果期望递送至牙周腔洞，如处理牙 周疾病，可使用注射器或喷水设备将漱口水递送至牙周腔洞。这些设备是本 领域技术人员已知的。这类设备包括Teledyne Corporation的“Water Pik”。灌注后，个体可用漱口液在口腔中哗哗地漱洗，以便同样地覆盖舌 头后部和其它齿龈和粘膜表面。本组合物可以与其它口腔护理产品组合使 用，例如牙膏、非研磨性凝胶、牙胶等。
测试方法
用于生成表1数据的测试方法如下：给天平去皮并记录滤纸重量。使 用移液管将1克各种聚合物溶液加到滤纸中间(逐滴)。记录最终重量并当 样品在试验台上在相同的室温条件下干燥时随着时间监控最终重量。
就表2而言，测试方法如下：“无漂洗”：将1×1cm棉布样品(三 份)置于称量舟皿中，其中每份样品根据处理类型和编号进行标记。记录每 份样品的初始重量。将500uL聚合物溶液施用于每份棉布样品上，然后再称 重，记为湿重。允许样品在室温条件下干燥过夜。第二天早晨将样品重量记 为“无漂洗”。然后将样品置于托盘上放入培养箱中，培养条件为37℃， 3.3％的CO2，以及大约90％的湿度(在培养箱底部的金属托盘在盘中有大 量蒸馏水以确保湿度恒定)。频繁的打开和关闭培养箱门引起参数变化，因 此将这种操作降低至最少将确保对参数的适当控制。培养样品8小时，然后 再次称重。重量代表已处理样品的水分摄取能力。“经漂洗”：在称重后， 在500g涡流水中漂洗样品5秒并置于相应的称量舟皿中。样品在室温条件 下干燥过夜。将样品称重并置于培养箱中，第二天早晨经过类似于上述的程 序并将重量记为“经漂洗”。
抗菌活性测试方法
对于不同的临床作用，例如龋齿与齿龈炎相比较，提供治疗作用所需 的亚锡离子浓度和生物利用率可不同。然而，可确定最低的抗微生物活性水 平。在其中发生亚锡结合的组合物中保持功效尤其重要，因为亚锡结合易于 导致抗微生物活性的损失。本文中，根据引起牙斑细菌生物膜的代谢抑制的 功效来定义由亚锡离子源提供的最小功效，所述牙斑细菌生物膜是产生众多 不可取的口腔内病症的原因。因此，根据采用在我们实验室研发的体外牙斑 醣酵解和再生模型(i-PGRM)测定的就地牙斑代谢的显著大幅度降低来定 义功效。
已证实，i-PGRM可对产生临床抗微生物、抗齿龈炎和抗牙斑活性所需 的亚锡离子生物利用率提供相关性。可直接比较包含亚锡的组合物与诸如授 予Majeti等人的美国专利5,004,597中所述的包含亚锡的牙粉制剂，或市售 的包含氟化亚锡的牙粉Crest Gum CareTM对齿龈炎的功效。
i-PGRM是一项技术，其中牙斑产生自人类唾液，并且用旨在形成各种 不同抗微生物活性的试剂处理。此技术的目的在于提供简单而快速的方法来 确定化合物是否对牙斑微生物用于产生毒素的代谢途径具有直接功效，所述 毒素可不利地影响齿龈健康。具体地讲，所述模型致力于有机酸的产生，包 括乳酸、乙酸、丙酸和丁酸。此方法采用生长在磨光玻璃棒上的牙斑，所述 玻璃棒在唾液中浸泡过夜，在大豆肉汤和蔗糖中浸泡6小时，然后再在唾液 中浸泡过夜。然后，用比率为3∶1的水与牙粉浆液将生长在玻璃棒上的牙斑 块处理1分钟。然后，将所述斑块在大豆肉汤/蔗糖溶液中放置6小时，并 且在6小时结束时测定所述培养液的pH。因此，对测试制剂和对照物，均 测定培养前的pH和培养后的pH。通常，将此测试进行多次重复以最大程 度地降低实验方差，并且由重复测试计算平均pH。由于与糖分解生物体的 强反应性，因此在i-PGRM检测分析法中，包含高含量生物可利用亚锡的组 合物对牙斑酸的形成产生显著的抑制作用。这能够轻而易举地比较各种制剂 的亚锡稳定性和生物利用率。
氟化亚锡和/或其它亚锡盐以有效量存在于本文所述的口腔组合物中以 提供所期望的抗菌活性水平。诸如授予Majeti等人的美国专利5,004,597中 所述，相对于不包含亚锡的制剂(阴性对照)以及相对于包含亚锡的制剂 (阳性对照)，测定所期望的抗菌活性。
抗菌活性根据下式计算：
在评估漱口水制剂中的季铵抗微生物剂如CPC的生物利用率和生物活 性的过程中，一种体外的盘保留检测分析法(DRA)可用于估计药物生物 利用率，并且一种体外牙菌斑酵解与生长模型(PGRM)可用于评估生物活 性(S.J.Hunter-Rinderle等人的“Evaluation of Cetylpyridinium Chloride- Containing Mouthwashes Using In Vitro Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods”，J.Clin.Den.，1997，8：107-113)。在推荐的OTC单 行规定(Federal Register Vol.68，No.103 Part 356，“Oral Health Care Drug Products For Over-The-Counter Human Use；Antigingivitis/Antiplaque Drug Products；Establishment of a Monograph：Proposed Rules”)中推荐使用这些 检测分析法。
下文详述使用十六烷基氯化吡啶作为季铵抗微生物剂的检测分析法 的结果。
十六烷基氯化吡啶(CPC)是一种季铵化合物，具有一个脂肪链 (C＝16)，属于阳离子表面活性剂(美国药典-23，The National Formulary 18，第329页，1995)。同样的，它有一个带正电的亲水区和一个疏水区。 CPC已经显示具有对多种口腔细菌的抗微生物活性(R.N.Smith等人， “Inhibition of Intergeneric Co-aggregation Among Oral Bacteria by Cetylpyridinium Chloride，Chlorhexidine Digluconate and Octenidine Dihydrochloride，”J.of Periodontal Research，1991，26：422-429)。CPC 的作用机制取决于此带正电的分子接触细菌细胞壁上的带负电的阴离子位点 的能力。
在生理学条件下，细菌细胞带净负电荷。当细菌暴露于CPC时，与细 菌表面上的带负电基团相结合的带正电亲水基允许CPC的疏水部分与细胞 膜相互作用；导致细胞组分的泄露；破坏细菌代谢；抑制细胞生长；引起细 胞的死亡(A.A.Scheie，“Modes of Action of Currently Known Chemical Antiplaque Agents Other Than Chlorhexidine，”J.Dent.Res.1989，68：1606- 1616；R.N.Smith等人，“Inhibition of Intergeneric Co-aggregation Among Oral Bacteria by Cetylpyridinium Chloride，Chlorhexidine Digluconate and Octenidine Dihydrochloride，”J.Period.Res.，1991.26：422-429；J.J. Merianos，“Quaternary Ammonium Antimicrobial Compounds，”in Disinfection，Sterilization and Preservation，1991，S.S.Block编辑，第4版， 第225-255页)。
CPC的抗微生物活性的关键是它的有利于附着于细菌和粘膜表面的带 正电亲水区的可利用性。如上文已指出的，当CPC在处理期间和处理之后 结合到口腔粘膜表面以帮助建立CPC贮存器时，CPC在暴露期间附着到细 菌表面对除去细菌细胞来说是必需的。普通的赋形剂，具体地讲加入到市售 的口腔护理制剂中的表面活性剂，能显著地减少或甚至完全中和所述CPC 的抗微生物活性(S.Jenkins等人，“The Magnitude and Duration of the Effects of Some Mouthrinse Products on Salivary Bacteria Counts”，J.Clin. Periodontol.1994，21：474-485；M.Pader，“Mouthwash Formulation，”in Oral Hygiene Products and Practice.Cosmetic Science and T echnology Series， 1988，第489-516页)。CPC的活性被减少的程度由加入到CPC制剂中的 赋形剂的选择种类和浓度决定。
在评估漱口水制剂中的CPC的生物利用率和生物活性的过程中，使用 DRA和PGRM检测分析法。已经证实了在合适种类的抗微生物剂中，包括 本季铵化合物，DRA和PGRM测试结果与使用包含这些活性物质的口腔护 理制剂进行处理的临床结果广泛相关，例如，在牙斑和齿龈炎评价中的变 化。
DRA性能测试方法
此方法被设计作为一种性能检测分析法，用于分析包含约0.03％至约 0.1％CPC的漱口水制剂，以定量测定临床功效所需的“游离的”(“非结 合的”)或“生物可利用的”CPC的含量。DRA检测分析法测量在过滤一 种未稀释的漱口水样本期间“结合”到标准纤维素过滤盘上的CPC的量。 “生物可利用的”CPC在过滤期间结合到纤维素纤维上的羟基上，而被称 为“非生物可利用的”(或“结合的”)CPC通过与漱口水组分的相互作 用，完全通过滤纸，即化合物上的阳性电荷不再结合到带负电的纤维素盘 上。用这种方法，DRA测试提供一种在使用漱口水期间能够结合到细菌和 粘膜表面的CPC量的估计。CPC可利用率的DRA测量已经正相关于体外微 生物检测分析法和体内细菌杀死测试的结果。在历史上，纤维素纤维已经被 用于其它应用中，相似地用于监控药物活性物质的生物活性(“Dairy Products”in Official Methods of Analysis of the Association of Chemical Analytical Chemists.第13版，1980，第16章：256页)。
“生物可利用的”CPC是结合到或吸附到纤维素盘上的CPC的量。这 通过测量暴露于标准纤维素盘前后漱口水中CPC浓度的差异进行测定。此 方法已经被验证并显示具有可接受的精确度、精密度和选择性。
如果检测分析结果显示生物可利用的CPC含量为≥324ppm，包含约 0.035％至约0.1％的CPC的漱口水制剂将通过DRA进行测试。例如，一种 包含0.05％的CPC的制剂，在CPC有72％的生物利用率时将提供360ppm 的CPC。包含生物可利用含量为≥324ppm的CPC的产品的测试证实了积极 的临床(抗齿龈炎、抗牙斑)结果。成品中的CPC生物利用率测定对产品 性能是重要的，因为它容易地定义了沉积在作用位点的可利用的活性物质的 量(浓度)。因为带正电(阳离子)亲水区对抗微生物活性是至关重要的， 因此任何减弱此阳离子基活性或与此阳离子基竞争的制剂组分可能会使产品 失活。
理想状态下，包含0.05％CPC的制剂将有至少约65％的生物利用率以 递送至少约324ppm的生物可利用的CPC。包含更低含量CPC的制剂，例 如0.04％，将需要有至少约81％的生物利用率以递送最低所需含量的生物可 利用的CPC以取得功效。
非限制性实施例
在以下实施例中示出的口腔组合物阐明了本发明的口腔组合物的具体 实施方案，但是不旨为限制性的。
实施例A-D是牙粉制剂的实施例。在不脱离本发明的实质和范围的前 提下，技术人员能够进行其它的更改。
制剂A(Wt％) 制剂B 氟化亚锡，USP 0.454 0.454 甘油，USP 36.844 36.794 多磷酸钠，FCC 13 14 二氧化硅Zeodent 119 12.5 16.67 二氧化硅Zeodent 109 12.5 8.33 丙二醇，USP(PG) 7 7 聚乙二醇300(PEG-6) 7 7 月桂基硫酸钠28％的溶液 3.4 -- 椰油酰胺丙基甜菜碱30％的溶液 -- 2.5 二水合乳酸锌 2.5 2.5 磷酸三钠，FCC 1.1 1.1 风味剂，冬青 1 1 葡萄糖酸钠，USP 0.652 0.652 角叉菜胶混合物 0.6 0.6 糖精钠，USP 0.5 0.35 三氯半乳蔗糖，NF -- 0.1 黄原胶，NF 0.25 0.25 FD&C蓝#1颜色(1％的溶液) 0.3 0.3 聚乙烯颗粒，白色 0.3 0.3 聚环氧乙烷4,000,000(MW) 0.1 0.1 总计 100 100
制剂C Wt％ 氟化钠 0.243 山梨醇溶液 32.565 纯化水，USP 25.332 二氧化硅Zeodent 119 15 二氧化硅Zeodent 109 7 丙烯酸聚合物浆液 6 酸式焦磷酸钠 2.47 黄原胶 0.3 CMC 1.05 氢氧化钠溶液50％的FCC 1.74 糖精 0.45 椰油酰胺丙基甜菜碱30％的溶液 2.5 泊洛沙姆407 3.5 风味剂，留兰香 1.3 冷却剂 0.1 聚乙烯颗粒，白色 0.35
聚环氧乙烷4,000,000(MW) 0.1 总计 100
制剂D Wt％ 氟化钠，USP 0.243 纯化水，USP 31.858 山梨醇溶液 38.067 用于牙粉的二氧化钛USP 0.525 二氧化硅，牙齿型NF 2.5 无定形硅胶 12.5 椰油酰胺丙基甜菜碱30％的溶液 2.5 二水合柠檬酸锌 0.533 氯化亚锡二水合物，FCC 1.16 植酸水溶液 0.8 氢氧化钠溶液50％的FCC 1.15 风味剂，留兰香 1 葡萄糖酸钠，USP 1.064 角叉菜胶混合物 0.7 CMC 1.3 HEC 0.5 糖精钠，USP 0.5 聚环氧乙烷4,000,000(MW) 0.1 FD&C蓝#1颜色(1％的溶液) 0.3 聚乙烯颗粒，白色 0.3 泊洛沙姆407 2.4 总计 100
实施例1和2是漱口液制剂。在不脱离本发明的实质和范围的前提 下，技术人员能够进行其它的更改。
成分 GCAS# 实施例1-wt％ 实施例2-wt％ 纯化水 10032106 适量 适量 甘油 10045671 5.0 7.5 泊洛沙姆407，NF 10048508 0.06 0.06 冬青风味剂 10046067 0.12 0.12 CPC 10045571 0.074 0.074 聚环氧乙烷Sentry Polyox WSR 301，NF 0.025 0.005 三氯半乳蔗糖 10032225 0.015 0.015 糖精钠 10047932 0.025 0.025 对羟基苯甲酸甲酯 10000675 0.02 0.02 对羟基苯甲酸丙酯 10000818 0.005 0.005 FD&C蓝#1 10045748 0.0005 0.0005
下表6中的消费者数据证明上文实施例的制剂D，即包含0.1％PEO (分子量为4,000,000)以及高含量亚锡且不含SLS的牙膏提供比市售主流 口干用牙膏更好的口干治疗性能。就每个牙膏而言，超过190名自认为口干 的患者专门使用牙膏一周，然后给不同种类的产品用0-100的标度评分，详 见表6。消费者使用5分制标度，其中0等于“差”，25等于“一般”，50 等于“良好”，75等于“极好”，并且100等于“优异”。
表6
下表7中的消费者数据证明上文包含0.025％PEO的漱口液实施例1制 剂比市售用于治疗口干的可商购获得的主流漱口液更好。所述数据在19名 消费者使用产品后收集得到。
表7：
漱口液实例1 可商购获得的口干漱口液 总体接受度评分(0-100) 68 52 味道(0-10) 6.8 5 齿感(0-10) 7 5.3 口腔整体感觉(0-10) 7.3 6.1 口腔润湿度(0-10) 7.1 6.1 泡沫(0-10) 6.7 5
本文所公开的量纲和值不旨在被理解为严格地限于所述的精确值。相 反，除非另外指明，每个这样的量纲是指所引用的数值和围绕该数值的功能 上等同的范围。例如，所公开的量纲“40mm”旨在表示“约40mm”。
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尽管已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域 技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明实质和范围的情况下可以做出 各种改变和变型。因此，权利要求书意欲包括在本发明范围内的所有这样的 改变和变型。