一种复方马来酸曲美布汀制剂及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102078599 B (45)授权公告日 2013.03.27 CN 102078599 B *CN102078599B* (21)申请号 201110002362.0 (22)申请日 2011.01.07 A61K 38/46(2006.01) A61K 9/50(2006.01) A61P 1/08(2006.01) A61P 1/10(2006.01) A61P 1/12(2006.01) A61P 1/14(2006.01) A61K 31/24(2006.01) A61K 38/43(2006.01) (73)专利权人 山西安特生物制药股份有限公司 地址 。

2、030600 山西省晋中市经济技术开发区 汇通路 8 号 (72)发明人 姚娟娟 穆清苏 王金生 吴月侠 丁红 李新兴 周少波 张玲变 赵志娟 张蕻 王婷婷 US 20020018773 A1,2002.02.14, 说明书第 1 页第 004 段至第 3 页 0042 段 . Hashimoto et alPreparation, characterization and taste-masking propertieds of polyvinylacetal diethylaminoacetate microspheres containing trimebutine. journal o。

3、f pharmacy and pharmacology .2002, 第 54 卷第 1323 至 1328 页 . Shibata et alImprovement for nutritional condition of aged peoples by digestive enzyme.Geriat.Med .1999, 第 37 卷第 1355 至 1399 页 . (54) 发明名称 一种复方马来酸曲美布汀制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种复方马来酸曲美布汀制 剂， 其包含治疗有效量的马来酸曲美布汀和治疗 有效量的复合消化酶 2000、 新复合酶和脂肪酶 AP12。本发。

4、明还提供了该复方马来酸曲美布汀制 剂的制备方法。本发明的复方马来酸曲美布汀制 剂在马来酸曲美布汀的基础上增加了三种酶， 从 而增强了消化能力， 比单纯使用马来酸曲美布汀 或单纯使用酶制剂的消化能力都强。本发明中使 用的酶都是经植物发酵后提取得到的， 天然环保， 效果明确， 对于人体的副作用微小。经过微囊制 备后， 形态圆整、 粒度均匀、 表面光滑， 平均载药量 及包封率高， 且药物稳定性明显增强， 优于单一药 物。 其治疗效果在长期使用过程中都很稳定， 这种 优异的稳定性保证了本发明的效果。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 宋梦 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中。

5、华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1. 一种复方马来酸曲美布汀制剂， 其特征在于， 包含治疗有效量的马来酸曲美布汀、 治疗有效量的复合消化酶 2000、 新复合酶和脂肪酶 AP 12、 以及药学上可接受的载体， 所 述马来酸曲美布汀、 所述复合消化酶 2000、 所述新复合酶和所述脂肪酶 AP 12 的重量比为 9 2 2 2， 所述复合消化酶 2000、 所述新复合酶和所述脂肪酶 AP12 购自日本 AMANO ENZYME 株式会社。 2. 根据权利要求 1 所述的复方马来酸曲美布汀制剂， 其特征在于， 所述复方马来酸曲 美布。

6、汀制剂为微囊剂。 3. 一种根据权利要求 2 所述的复方马来酸曲美布汀制剂的制备方法， 该方法包括采用 乳化 - 溶剂扩散法来制备所述复方马来酸曲美布汀制剂， 所述乳化 - 溶剂扩散法包括下列 步骤 ： 1) 提供囊材溶液 ； 2) 提供油相 ； 3) 将马来酸曲美布汀、 复合消化酶 2000、 新复合酶和脂肪酶 AP12 按重量比为 9 2 2 2 加入所述油相中， 从而制得混悬液 ； 以及 4) 将所述囊材溶液加入所述混悬液中。 4. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征在于， 所述囊材为羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸 酯。 5. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征在于， 所述油相通过将液。

7、体石蜡加入司盘 80 中 而制得。 权 利 要 求 书 CN 102078599 B 2 1/6 页 3 一种复方马来酸曲美布汀制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药领域， 具体而言， 本发明涉及一种复方马来酸曲美布汀制剂及其 制备方法。 背景技术 0002 马来酸曲美布汀对胃肠道运动功能紊乱引起的食欲不振、 恶心、 呕吐、 嗳气、 腹胀、 腹鸣、 腹痛、 腹泻、 便秘等症状的改善， 肠道易激惹综合症具有较好的疗效。 对于其复方制剂 的开发一直是本领域的热点。 发明内容 0003 本发明的目的是提供了一种复方马来酸曲美布汀制剂。 0004 本发明的目的还在于提供该复方马来酸曲美布。

8、汀制剂的制备方法。 0005 为了实现本发明的目的， 本发明提供一种复方马来酸曲美布汀制剂， 其包含治疗 有效量的马来酸曲美布汀、 治疗有效量的复合消化酶 2000、 新复合酶和脂肪酶 AP12、 以及 药学上可接受的载体。优选地， 所述马来酸曲美布汀、 所述复合消化酶 2000、 所述新复合酶 和所述脂肪酶AP12的重量比为418141414。 更优选地， 所述马来酸曲 美布汀、 所述复合消化酶2000、 所述新复合酶和所述脂肪酶AP12的重量比为8101 3 1 3 1 3。最优选地， 所述马来酸曲美布汀、 所述复合消化酶 2000、 所述新复合酶 和所述脂肪酶 AP12 的重量比为 9 。

9、2 2 2。 0006 在本发明中所使用的复合消化酶 2000、 新复合酶和脂肪酶 AP12 均是市售产品， 其 均为经植物发酵后提取得到的， 因此天然环保， 安全性更加良好。 其详细资料可以参见是该 公司的中文网站 ： http:/www.amano-enzyme.co.jp/cn/product/index.html。 0007 另外， 所述复方马来酸曲美布汀制剂优选为微囊剂。 0008 本发明还提供一种复方马来酸曲美布汀制剂的制备方法， 该方法包括采用乳 化 - 溶剂扩散法来制备所述复方马来酸曲美布汀制剂。 0009 优选地， 所述乳化 - 溶剂扩散法包括下列步骤 ： 0010 1) 提。

10、供囊材溶液 ； 0011 2) 提供油相 ； 0012 3) 将马来酸曲美布汀、 复合消化酶 2000、 新复合酶和脂肪酶 AP12 加入所述油相 中， 从而制得混悬液 ； 以及 0013 4) 将所述囊材溶液加入所述混悬液中。 0014 其中， 所述囊材优选为羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸酯。 0015 其中， 所述油相优选通过将液体石蜡加入司盘 80 中而制得。 0016 本发明的复方马来酸曲美布汀制剂在马来酸曲美布汀的基础上增加了三种酶， 从 而增强了消化能力， 比单纯使用马来酸曲美布汀或单纯使用酶制剂的消化能力都强。本发 明中使用的酶都是经植物发酵后提取得到的， 天然环保， 效果明确， 对于。

11、人体的副作用微 说 明 书 CN 102078599 B 3 2/6 页 4 小。经过微囊制备后， 形态圆整、 粒度均匀、 表面光滑， 平均载药量及包封率高， 且药物稳定 性明显增强， 优于单一药物。 其治疗效果在长期使用过程中都很稳定， 这种优异的稳定性保 证了本发明的效果。 具体实施方式 0017 下面的实施例将对本发明予以进一步的说明， 但并不因此而限制本发明。在本发 明中， 除非另有说明， 否则所有的百分率、 百分比均是按照重量计的。 0018 实施例 1 复方马来酸曲美布汀微囊剂的制备 0019 1. 仪器 0020 Agilent 1200 高效液相色谱系统 (VWDG1314B 。

12、紫外 - 可见检测器、 G1311A 四元泵、 G1316A 柱温箱、 Agilent Chemstation 色谱工作站， 美国 Agilent 公司 ) ； 扫描电子显微镜 ( 日本 JEOL JSM35C 型 ) ； TU-1901 双光束紫外可见分光光度计 ( 北京普新通用仪器有限责 任公司 ) ； BCA 试剂盒 ( 碧云天生物技术研究所 ) ； WH-S 型转速数字显示电动搅拌机 ( 天津 市威华实验仪器厂 ) ； 0021 2. 材料 0022 马来酸曲美布汀 ( 山西安特药业有限公司提供 ) ； 复合消化酶 2000、 新复合 酶和脂肪酶 AP12( 购自日本 AMANO EN。

13、ZYME 株式会社 ) ； 羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸酯 (HPMCP200731， 即 HP-55， 菱湖新望化学有限公司 ) ； 可溶性淀粉 ( 分析纯， 浙江菱湖淀粉厂 产) ； 硬脂酸镁、 轻质液体石蜡(食药辅， 湖南尔康制药有限公司) ； 无水乙醇(分析纯， 天津 天力化学试剂有限公司 ) ； 丙酮 ( 分析纯， 天津化学试剂三厂 ) ； 司盘 80( 化学纯， 天津市登 峰化学试剂厂 ) ； 吐温 80( 化学纯， 天津市申泰化学试剂有限公司 ) ； 0023 3. 处方组成 0024 马来酸曲美布汀 0.9g ； 复合消化酶 2000 0.2g ； 新复合酶 0.2g ； 脂肪酶 。

14、AP12 0.2g ； 羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸酯 (HP-55)0.9g ； 可溶性淀粉 0.3g ； 硬脂酸镁 0.1g。 0025 4. 制备方法 0026 称取羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸酯 (HP-55)0.9g 于 50ml 锥形瓶中， 加入丙酮 4.8ml 与无水乙醇 3.2ml， 振摇 30min， 使 HP-55 完全溶解。 0027 量取 90ml(80ml 100ml) 轻质液体石蜡， 置于 250ml 三颈瓶中， 加入 0.7ml 司 盘 80， 摇匀， 作为油相。 0028 称取马来酸曲美布汀0.9g， 复合消化酶2000 0.2g， 新复合酶0.2g， 脂肪酶AP12 。

15、0.2g， 可溶性淀粉 0.3g 和硬脂酸镁 0.1g， 加入到油相中， 于室温 (25 )、 电动搅拌 280( 350)rpm 条件下， 混悬 10min 至均匀。 0029 然后， 将 HP-55 液体， 在上述搅拌条件下缓慢加入到混悬均匀的液体中， 约 5min 后在显微镜下观察微囊形成。 0030 在上述条件下， 继续搅拌 60min， 待丙酮与无水乙醇有机溶剂挥发， 微囊即固化。 0031 5. 复方马来酸曲美布汀微囊剂的性能 0032 马来酸曲美布汀的含量测定法已经收录在 中国药典 (1995) 中， 在本发明中 可以采用该方法进行马来酸曲美布汀的含量测定。复合消化酶 2000、。

16、 新复合酶和脂肪 酶 AP12 的 含 量 测 量 可 以 参 照 ： http:/www.amano-enzyme.co.jp/cn/product/print_ 说 明 书 CN 102078599 B 4 3/6 页 5 pharmaceutical.html， 采用BCA试剂盒来进行， 其中BCA试剂盒测定的是三种酶的总含量。 BCA 试剂盒的使用方法附在包装容器中， 技术支持可得自生产商， 在此并不赘述。复方马来 酸曲美布汀微囊剂的性能如表 1 所示。 0033 表 1 0034 0035 6. 复方马来酸曲美布汀微囊剂的稳定性试验 0036 稳定性试验主要对复方马来酸曲美布汀微囊剂。

17、的影响因素进行了考察 ： 包括高温 试验、 高湿度试验、 强光照射试验以及强酸性试验。 0037 (1) 高湿度试验 0038 按照上述 4 中的方法制备复方马来酸曲美布汀微囊剂， 置恒温密闭干燥器中， 在 相对湿度 75条件下放置 10 天， 于第 5 天和第 10 天取样， 对各考察项目进行检测。同法与 原料药比较， 结果见表 2。 0039 结果表明 ： 复方马来酸曲美布汀微囊剂在相对湿度 75条件下， 性状、 粒度变化 不显著 ； 但高湿使微囊剂中马来酸曲美布汀和酶的含量有所下降， 但两者含量下降均小于 5， 而原料药中马来酸曲美布汀 10 天含量下降达到 7.3， 酶的含量下降幅度较。

18、大， 达到 14以上 ； 微囊吸湿增重小于 5 ； 表明药物被包囊后稳定性增加。 0040 (2) 强光照射试验 0041 将复方马来酸曲美布汀微囊剂放在药物稳定性检查仪内， 于照度为 4500lx 的条 件下放置 10 天， 于第 5 天和第 10 天取样， 对各考察项目进行检测。同法与原料药比较， 结 果见表 2。 0042 结果表明 ： 复方马来酸曲美布汀微囊剂在 4500lx 光照下， 性状、 色泽、 粒径均无显 著变化 ； 强光对马来酸曲美布汀含量的影响较小， 光照 10 天微囊中马来酸曲美布汀含量下 降小于1， 而原料药马来酸曲美布汀的含量下降幅度高于微囊， 达到1.5； 强光对酶。

19、含量 的影响大于马来酸曲美布汀， 但光照 10 天微囊中酶含量下降最高为 2.1， 仍小于原料酶 含量下降的幅度 3.2。 0043 (3) 高温试验 0044 将复方马来酸曲美布汀微囊剂置干燥的恒温箱中， 40温度下放置 5 天取样， 对 各考察项目进行检测。同法与原料药比较， 结果见表 2。 0045 结果表明 ： 复方马来酸曲美布汀微囊剂在 40下性状、 色泽、 粒径均无明显变化 ； 微囊中马来酸曲美布汀和酶含量下降均小于 5， 而原料药马来酸曲美布汀和酶含量下降 均大于 5， 表明马来酸曲美布汀和酶被包囊后增加了药物的稳定性。 0046 (4) 强酸性试验 0047 将复方马来酸曲美布。

20、汀微囊剂置 0.01mol/L 盐酸中搅拌， 分别于 0、 0.5、 1、 1.5、 2h 取样， 进行含量测定。同法与原料药酶比较， 结果见表 3。 说 明 书 CN 102078599 B 5 4/6 页 6 0048 结果表明 ： 微囊中的酶在 2h 内溶出只有 2.5左右， 而酶原药在 100完全溶解 后， 0.5h 时含量即已降解至 29.8， 2h 时含量仅剩 13.7。试验表明 ： 微囊中酶在 pH5.5 以上的介质中逐渐溶出， 且较稳定。 0049 表 2 复方马来酸曲美布汀微囊剂稳定性考察结果 0050 0051 注 ： 括弧内数据为药物含量与 0 天比下降的百分比。 005。

21、2 表 3 复方马来酸曲美布汀微囊剂在 0.01mol/L 盐酸中的稳定性考察结果 0053 时间 0h 0.5h 1.0h 1.5h 2.0h 原料药 ( ) 100 29.8 24.6 18.6 13.7 微囊剂 ( ) 0 2.3 2.4 2.4 2.0 0054 由上述试验结果可见， 经过微囊制备后， 形态圆整、 粒度均匀、 表面光滑， 平均载药 说 明 书 CN 102078599 B 6 5/6 页 7 量及包封率高， 且药物稳定性明显增强， 优于单一药物。 0055 实施例 2 复方马来酸曲美布汀微囊剂的制备 0056 按照和实施例 1 中所述相同的方式来制备复方马来酸曲美布汀微。

22、囊剂， 不同之处 在于， 不含复合消化酶 2000。 0057 实施例 3 复方马来酸曲美布汀微囊剂的制备 0058 按照和实施例 1 中所述相同的方式来制备复方马来酸曲美布汀微囊剂， 不同之处 在于， 不含新复合酶。 0059 实施例 4 复方马来酸曲美布汀微囊剂的制备 0060 按照和实施例 1 中所述相同的方式来制备复方马来酸曲美布汀微囊剂， 不同之处 在于， 不含脂肪酶 AP12。 0061 实施例 5 复方马来酸曲美布汀微囊剂的制备 0062 按照和实施例 1 中所述相同的方式来制备复方马来酸曲美布汀微囊剂， 不同之 处在于， 马来酸曲美布汀 0.9g ； 复合消化酶 2000 0.。

23、36g ； 新复合酶 0.36g ； 脂肪酶 AP12 0.135g。 0063 实施例 6 复方马来酸曲美布汀微囊剂的制备 0064 按照和实施例 1 中所述相同的方式来制备复方马来酸曲美布汀微囊剂， 不同之处 在于， 马来酸曲美布汀 1.8g ； 复合消化酶 2000 0.4g ； 新复合酶 0.1g ； 脂肪酶 AP12 0.1g。 0065 实施例 7 复方马来酸曲美布汀微囊剂的制备 0066 按照和实施例 1 中所述相同的方式来制备复方马来酸曲美布汀微囊剂， 不同之处 在于， 马来酸曲美布汀 0.4g ； 复合消化酶 2000 0.1g ； 新复合酶 0.4g ； 脂肪酶 AP12 。

24、0.4g。 0067 试验例 0068 下面通过试验例来描述本发明的复方马来酸曲美布汀微囊剂的效果。 试验数据如 下。 0069 1. 材料与方法 0070 1.1 材料 0071 1.1.1 动物 0072 昆明种小鼠， 雌雄各半， 体重 18-22g， 由山西医科大学提供， 合格证号 ： 医动字第 070102 号。 0073 1.1.2 试剂 0074 马来酸曲美布汀， 由山西安特生物制药股份有限公司提供， 批号 081224 ； 硫酸阿 托品注射液， 2ml/ 支， 新乡市常乐制药有限公司提供， 批号 0811141。 0075 1.2 试验方法 0076 1.2.1 胃排空及小肠推进。

25、试验 0077 营养性半固体糊的制备 ： 取羧甲基纤维素钠 10g， 溶于 250ml 蒸馏水中， 分别加入 奶粉 16g、 糖 8g、 淀粉 8g 和活性炭 2g， 搅拌均匀， 配制成 300ml 约 300g 的黑色半固体糊状 物， 冰箱冷藏， 用时恢复至室温。 0078 小鼠随机分为8组， 每组10只。 使用马来酸曲美布汀作为对照， 分别和实施例1-7 中制备的复方马来酸曲美布汀微囊剂进行比较， 均按照 150mg/kg 体重的剂量来给药。给药 前各组小鼠禁食24h、 末次给药30min后， 各组小鼠均腹腔注射硫酸阿托品2mg/kg， 20min后 说 明 书 CN 102078599 。

26、B 7 6/6 页 8 小鼠灌胃施用半固体糊0.8ml/只， 给半固体糊30min后脱颈椎处死小鼠， 打开腹腔， 结扎幽 门和贲门， 取出胃， 用滤纸擦干后称全重， 然后沿胃大弯剪开胃体， 洗去胃内容物后擦干， 称 净重， 以胃全重和胃净重之差为胃内残留物重量， 计算胃内残留物占所灌的半固体糊的重 量百分比为胃内残留率。 同时迅速取出小肠， 轻轻剥离后直铺于白纸上， 测量幽门至回盲肠 部全长及幽门至黑色半固体糊前沿的距离。 以幽门至黑色半固体糊前沿的距离占幽门至回 盲部全长的百分率为小肠推进率。结果见表 4。 0079 表 4 马来酸曲美布汀及其复方制剂对小鼠胃排空及小肠推进的影响 0080 。

27、0081 胃排空及小肠推进试验以小鼠胃肠运动变化为指标， 反映胃肠的运动状况及药物 对其的影响， 胃内残留率越小， 小肠推进率越大， 说明药剂的效果越好。由表 4 可见， 和单独 使用马来酸曲美布汀的情况相比， 加入酶后的复方制剂的效果均明显更优。 其中， 加入三种 酶的效果要优于加入任意两种酶的效果， 这说明加入三种酶可以产生两种所无法达到的协 同作用， 这也是本发明的一个亮点。另外， 由于酶的作用的复杂性， 实施例 1 的效果要远远 高于其他实施例的效果， 尤其明显优于实施例 5。 0082 综上所述， 本发明的复方马来酸曲美布汀制剂在马来酸曲美布汀的基础上增加了 三种酶， 从而增强了消化能力， 比单纯使用马来酸曲美布汀或单纯使用酶制剂的消化能力 都强。本发明中使用的酶都是经植物发酵后提取得到的， 天然环保， 效果明确， 对于人体的 副作用微小。经过微囊制备后， 形态圆整、 粒度均匀、 表面光滑， 平均载药量及包封率高， 且 药物稳定性明显增强， 优于单一药物。 其治疗效果在长期使用过程中都很稳定， 这种优异的 稳定性保证了本发明的效果。 说 明 书 CN 102078599 B 8 。