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1、(10)授权公告号 CN 102058582 B (45)授权公告日 2012.04.11 CN 102058582 B *CN102058582B* (21)申请号 201110000819.4 (22)申请日 2011.01.05 A61K 31/404(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (73)专利权人 青岛大学 地址 266071 山东省青岛市崂山区香港东路 7 号 (72)发明人 岳旺 石振艳 杨玉玲 刘曼 耿波 刘占涛 CN 1306819 A,2001.08.08, 说明书第 1 页、 第 15 页 . 岳旺 等 .MW147 中枢药理活性研究 .中国 药。
2、理学会通讯 .2002, 第 19 卷 ( 第 1 期 ),65. 陈刚 等 . 靛红生物活性研究进展 .天然产 物研究与开发 .2010, 第 22 卷 356-360. (54) 发明名称 吲哚 -2,3- 二酮在制备抗痴呆药物中的应用 (57) 摘要 本发明涉及吲哚 -2， 3- 二酮在制备抗痴呆病 药物中的应用， 所述的吲哚 -2， 3- 二酮为天然产 物或人工合成产品， 其毒性低， 副作用小， 具有良 好的抗痴呆、 提高学习记忆能力的作用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 欧阳雪宇 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 。
3、4 页 CN 102058582 B1/1 页 2 1. 吲哚 -2， 3- 二酮在制备抗痴呆药物中的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于所述的吲哚 -2， 3- 二酮为天然产物或人工 合成产品。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于所述的吲哚-2， 3-二酮通过下述方法纯化 ： 用超纯水和无水乙醇按 1 1-8 比例混合， 加入吲哚 -2， 3- 二酮， 在磁力搅拌器中缓慢加热 至溶解， 然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶。 4. 根据权利要求 3 所述的应用， 其特征在于所述加热温度为 50-80。 5. 根据权利要求 3 所述的应用， 其特征在于将所得到的针形橘红色结。
4、晶再按同样方法 重复纯化 1-3 次， 以减少重金属离子。 6. 根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于将所述的吲哚 -2， 3- 二酮研磨成粉末过 80 目筛， 与药用淀粉按 1 1-10 重量比例混匀制成 50 或 100mg 规格的胶囊。 7. 根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于将所述的吲哚 -2， 3- 二酮研磨成粉末过 80 目筛， 按湿法制粒工艺制成 50 或 100mg 规格的片剂。 权 利 要 求 书 CN 102058582 B1/4 页 3 吲哚 -2,3- 二酮在制备抗痴呆药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及吲哚 -2， 3- 二酮 (MW147， i。
5、ndole-2， 3-dione) 在制备抗痴呆药物中的 应用。 背景技术 0002 痴呆是由病程缓慢的进行性大脑疾病所致的综合征， 特征是多种高级皮层功能紊 乱， 涉及记忆、 思维、 定向、 理解、 计算、 判断、 言语和学习能力等方面， 可由多种器质性因素 所致， 如脑病性病、 脑血管病、 代谢性疾病、 颅内感染等。 0003 老年性痴呆是指老年老化程度超过生理性老化， 或过早老化， 致使脑功能障碍， 引 起获得性、 持续性智能障碍， 早期主要以记忆和认识功能障碍为主， 60 岁以上老年人发病率 高， 严重影响患者生活质量。 老年性痴呆的发病与神经递质的改变有重要关系， 涉及的系统 包括乙。
6、酰胆碱系统、 单胺系统、 氨基酸类和神经肽递质， 其中乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱类 递质的减少是主要原因。此外， 免疫功能紊乱、 自由基损伤等均与老年性痴呆的发病相关。 近年随着对老年神经生理、 生化、 药理等方面研究的深入， 相关药物的开发研究不断取得进 展， 但大部分抗痴呆药疗效欠佳且副作用强， 甚至可能导致患者突然死亡， 因此， 目前亟需 开发一种针对性强、 毒副反应小的新型抗痴呆药物。天然药物尤其是海洋药物成为医药界 关注的新热点。 0004 吲哚 -2， 3- 二酮是来自于龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋活性物质， 现 已证明也是存在于海洋生物、 中药青黛和人体内的天然活性物质。 。
7、MW147是是成分单一的橙 红色有机天然物质， 单体已可合成， 化学结构明确， 其分子式 C8H5NO2分子量 147.13， 结构式 为 ： 0005 0006 吲哚 -2， 3- 二酮 0007 本发明人从事海洋活性物质吲哚 -2， 3- 二酮的综合开发利用研究， 长期研究和大 量实验结果表明， 吲哚 -2， 3- 二酮作为一种结构明确的天然海洋物质， 具有良好的抗痴呆 作用， 其毒性低， 副作用小， 是人工合成抗痴呆药物所不具有的优点， 在制备抗痴呆药物方 面有良好的应用前景， 具有巨大的新药开发价值。 发明内容 0008 本发明的目的是提供吲哚 -2， 3- 二酮在制备抗痴呆药物中的应。
8、用。 0009 所述的痴呆主要为老年性痴呆， 也包括认知障碍、 阿尔茨海默氏病。 具体实施方式 0010 本发明的吲哚 -2， 3- 二酮为天然产物或人工合成产品。其纯化方法包括 ： 用超纯 说 明 书 CN 102058582 B2/4 页 4 水和无水乙醇按 1 1-8 比例混合， 加入人工合成或天然的吲哚 -2， 3- 二酮， 在磁性搅拌器 中缓慢加热至溶解， 然后逐渐冷却呈橘红色结晶， 加热温度为 50-80， 滤去上清液， 按上述 方法重复纯化 1-3 次， 以减少重金属离子， 其结晶纯度达 99； 将经纯化的吲哚 -2， 3- 二酮 研磨成粉末过80目筛， 与药用淀粉按11-10重。
9、量比例混匀制成50或100mg规格的胶囊。 或将经纯化的吲哚 -2， 3- 二酮研磨成粉末过 80 目筛， 按湿法制粒工艺制成 50 或 100mg 规 格的片剂。 0011 服用方法 ： 治疗痴呆时可用胶囊或片剂， 每人每日 200mg， 可分 2 次饭后服用。 0012 吲哚 -2， 3- 二酮在制备抗痴呆药物中应用的有益效果如下 ： 0013 证明了吲哚 -2， 3- 二酮具有抗痴呆作用。已完成临床前在小鼠痴呆模型中的药效 学研究。采用了经典的东莨菪碱所致的小鼠快速痴呆模型， 利用 Morris 水迷宫设备观察不 同剂量的吲哚 -2， 3- 二酮在一定时间内对痴呆小鼠学习记忆能力的改善作。
10、用。研究表明 ： 0014 1、 吲哚 -2， 3- 二酮对东莨菪碱所致的小鼠痴呆模型的学习能力有改善作用， 在 Morris 水迷宫中， 中剂量吲哚 -2， 3- 二酮组小鼠上台前潜伏期和游泳路程较小剂量和大剂 量组短。 0015 2、 吲哚 -2， 3- 二酮对东莨菪碱所致的小鼠痴呆模型的记忆能力有改善作用， 中剂 量组小鼠站台穿越次数、 站台所在象限游泳路程和站台所在象限游泳时间均多于小剂量和 大剂量组。 0016 下面通过实验例进一步阐述本发明吲哚 -2， 3- 二酮在制备抗痴呆药物中应用的 有益效果。 0017 实验材料 0018 1、 吲哚 -2， 3- 二酮 ： 由青岛医学院药理。
11、组提供。取 10的吲哚 -2， 3- 二酮， 4保 存备用， 实验时以 1西黄耆胶稀释到所需浓度。 0019 2、 昆明 (KM) 种小鼠 ： 雌雄各半， 6 周， 18-22g， 由山东省青岛市药检所实验动物中 心提供。 0020 实验方法 0021 1、 灌胃吲哚 -2， 3- 二酮对痴呆小鼠学习能力的改善作用 ： 取体质量 18 22g 健 康雌性和雄性小鼠各 35 只， 随机分成 7 组， 每组 10 只， 雌雄各半 ： 正常对照组 ( 生理盐水 10mlkg-1)、 模型组、 司来吉兰组 ( 司来吉兰 1mgkg-1)、 脑复康组 (300mgkg-1)、 吲哚 -2， 3-二酮小、。
12、 中、 大剂量组(25， 50， 100mg kg-1)， 分别灌胃给药， 连续28d ； 第15天灌胃1h后， 7 组小鼠均开始在 Morris 水迷宫中做寻找平台练习， 每天 1 次 ； 第 22 天灌胃 30min 后除正 常组外其余 6 组小鼠分别一次性腹腔注射东莨菪碱 (2mgkg-1)， 东莨菪碱注射后 30min 进 行正式水迷宫测试， 记录小鼠找到平台的潜伏期和游泳路程， 共测试 5 天。水迷宫参数设 置 ： 记录时间 90s， 上台停留时间 10s。 0022 2、 灌胃吲哚-2， 3-二酮对痴呆小鼠记忆能力的改善作用 ： 第27天不进行水迷宫实 验， 第 28 天撤去平台，。
13、 于灌胃后 1h 将小鼠从同一入水点放入水迷宫， 记录小鼠穿梭平台的 次数， 在平台所在象限的游泳路程和游泳时间。 0023 3、 吲哚 -2， 3- 二酮急性慢性毒性试验， 本申请人在已授权专利吲哚 -2， 3- 二酮在 制备抗痴呆药物中的应用 (ZL20081005735.9) 中已经公开， 实验方法及过程不再赘述。 0024 实验结果 说 明 书 CN 102058582 B3/4 页 5 0025 1、 吲哚 -2， 3- 二酮对痴呆小鼠学习能力的改善作用 0026 注射东莨菪碱后， 模型组小鼠找到平台的潜伏期和上台前游泳路程显著延长。测 试 5 天中， 司来吉兰、 脑复康和吲哚 -2。
14、， 3- 二酮中剂量 (50mg kg-1) 均可缩短痴呆小鼠找到 平台的潜伏期和上台前游泳路程， 可有效改善痴呆小鼠的学习能力， 三者之间效果无明显 差异 ； 吲哚 -2， 3- 二酮小剂量 (25mgkg-1) 和大剂量 (100mgkg-1) 组小鼠潜伏期和上台 前路程与模型组无明显差异。 0027 表 1 吲哚 -2， 3- 二酮对各组小鼠寻找平台潜伏期的影响 0028 0029 注 ： *P 0.05，*P 0.01vs 正常组 ； vs 模型组 0030 表 2 吲哚 -2， 3- 二酮对各组小鼠上台前游泳路程的影响 0031 0032 说 明 书 CN 102058582 B4/。
15、4 页 6 0033 注 ： *P 0.05，*P 0.01vs 正常组 ； vs 模型组 0034 2、 吲哚 -2， 3- 二酮对痴呆小鼠记忆能力的改善作用 0035 平台撤掉后， 司来吉兰、 脑复康和吲哚 -2， 3- 二酮中剂量 (50mgkg-1) 组小鼠 站台穿梭次数、 站台所在象限游泳路程和站台所在象限游泳时间较模型组明显增加， 记忆 力改善明显， 三者之间效果无明显差异 ； 吲哚 -2， 3- 二酮小剂量 (25mgkg-1) 和大剂量 (100mgkg-1) 组小鼠站台穿越次数、 站台所在象限游泳路程和游泳时间与模型组无明显差 异。 0036 表 3 吲哚 -2， 3- 二酮。
16、对各组小鼠记忆能力的影响 0037 0038 注 ： *P 0.05，*P 0.01vs 正常组 ； vs 模型组 0039 结果表明， 吲哚 -2， 3- 二酮中剂量 (50mgkg-1) 可有效改善痴呆小鼠的学习和记 忆能力， 可用于抗痴呆药物的制备。 0040 3、 吲哚 -2， 3- 二酮急性慢性毒性试验 0041 如本申请人在 ZL20081005735.9 中公开的， 吲哚 -2， 3- 二酮 ig 一次性给药， 测定 给药后 24h 死亡率， 采用孙氏改良法得 LD50 1091359mgkg-1， 而且长时间大剂量口服 给药， 对动物未见明显损害， 是一种安全可靠的药物。 说 明 书 。