一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102058602 B (45)授权公告日 2013.04.10 CN 102058602 B *CN102058602B* (21)申请号 201010597431.2 (22)申请日 2010.12.21 A61K 31/549(2006.01) A61K 31/4178(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (73)专利权人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道 639 号 (72)发明人 张建军 高缘 刘大鹏 CN 1981766 A,20。

2、07.06.20, CN 101327195 A,2008.12.24, CN 101461814 A,2009.06.24, CN 101632678 A,2010.01.27, CN 101797230 A,2010.08.11, (54) 发明名称 一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固 体制剂 (57) 摘要 本发明涉及一种含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口 服固体制剂。它包括 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 400 重量份的氯沙坦钾和 0.5-160 重量份的药理允许 的酸性物质。所述药理允许的酸性物质选自有机 酸、 酸性氨基酸或其组合。 在含有氯沙坦钾和氢氯 噻嗪的固体制剂中加入一定量的药理允。

3、许的酸性 物质， 制成的组合物能显著降低氢氯噻嗪降解的 速度和程度， 防止杂质 4- 氨基 -6- 氯 -1， 3- 苯二 磺酰胺(DSA)的升高。 因此， 该组合物具有更好的 临床治疗作用及临床用药安全性。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李林 权利要求书 1 页 说明书 14 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 14 页 1/1 页 2 1. 一种含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂， 其特征在于， 它包括 ： 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0.5-160 重量份的药理允许的酸性物质 ； 所述。

4、药理允许的酸性物质选自有机酸、 酸性氨基酸或其组合， 所述有机酸选自酒石酸、 柠檬酸、 苹果酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 山梨酸或其组合， 所述酸性氨基酸选自盐酸半胱氨 酸、 L- 天冬氨酸、 谷氨酸或其组合。 2. 如权利要求 1 所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂， 其特征在于， 所述药 理允许的酸性物质的含量为 1-100 重量份。 3. 如权利要求 1 所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂， 其特征在于， 还包括 500-8000 重量份的药学上可接受的添加剂， 所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、 药学 上可接受的崩解剂、 药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂中的。

5、一种或几种。 4. 如权利要求 1 所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂， 其特征在于， 它包括 ： 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 400 重量份的氯沙坦钾 ； 1096 重量份的微晶纤维素 ； 400 重量份的预胶化淀粉 ； 4 重量份的酒石酸 ； 20 重量份的硬脂酸镁。 5. 如权利要求 1 所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂， 其特征在于， 它包括 ； 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 400 重量份的氯沙坦钾 ； 400 重量份的预胶化淀粉 ； 1092 重量份的微晶纤维素 ； 8 重量份的柠檬酸 ； 20 重量份的硬脂酸镁。 6. 如权利要求 1 所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的。

6、口服固体制剂， 其特征在于， 它包括 ； 400 重量份的氯沙坦钾 ； 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 160 重量份的交联聚维酮 ； 800 重量份的预胶化淀粉 ； 2644 重量份的微晶纤维素 ； 56 重量份的盐酸半胱氨酸 ； 40 重量份的硬脂酸镁。 7. 如权利要求 1 所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂， 其特征在于， 是片剂、 胶囊剂和颗粒剂。 权 利 要 求 书 CN 102058602 B 2 1/14 页 3 一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服同体制剂 及其制备方法。 背景技。

7、术 0002 高血压是最常见的心血管病， 是全球范围内的重大公共卫生问题。高血压是多种 心、 脑血管疾病的重要病因和危险因素， 影响重要脏器例如心、 脑、 肾的结构与功能， 最终导 致这些器官功能衰竭， 迄今仍是心、 脑血管疾病死亡的重要原因之一。 我国已成为世界上高 血压危害最严重的国家之一。 0003 高血压病人中， 有相当一部分病人单用一种降压药， 不能使血压降至正常。 需要用 两种或两种以上降压药， 才能使血压正常。 故为了方便病人服用， 把两种常用的降压药组合 制成复方制剂。其中氯沙坦钾和氢氯噻嗪片是第一个血管紧张素 II 受体 (AT1 受体 ) 拮抗 剂和利尿剂的复方制剂， 其规。

8、格有如下 2 种 ： 1) 每片含氯沙坦钾 50mg 和氢氯噻嗪 12.5mg ； 2) 每片含氯沙坦钾 100mg 和氢氯噻嗪 25mg ； 。含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的复方片剂临床 用于治疗高血压， 适用于联合用药治疗的患者。 0004 目前有一些专利公开了这个复方制剂的处方工艺。 0005 CN 101797230A 公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其 制备方法， 通过将活性成分氯沙坦钾、 氢氯噻嗪和特定的组合氢化蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 泊 洛沙姆 188 制成脂质体， 再和可药用的其他辅料混合制成固体制剂。 0006 CN 101461814A 公开了一种含有氯沙坦。

9、钾和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方 法， 组合物中含海藻酸钠和乳糖。 0007 CN 101327195A 公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪片及其制备方法 ： 先将氢氯噻嗪 与易溶的氯沙坦钾、 一水乳糖混合后制粒， 使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、 一水乳糖 中， 再与微晶纤维素、 预胶化淀粉、 硬脂酸镁混合、 制片、 包衣， 用本发明的方法制得的片剂 氢氯噻嗪溶出好， 在高湿条件下无吸湿性。 0008 CN 101632678A 公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪组合物及其制备方法， 片芯以氯 沙坦钾、 氢氯噻嗪分别和可药用辅料组成， 所述药用辅料为微晶纤维素， 交联羧甲基纤维素 钠， 预胶化淀粉、 。

10、乳糖、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、 硬脂酸镁、 滑石粉。 采用分别制粒工艺混合均 匀后压片， 避免了采用一次制粒中药物互相作用导致较低的溶出度。 0009 上述专利的主要目的均是用来提高药物的溶出度， 所有专利中均未提到氢氯噻嗪 的主要降解产物 ： 4-氨基-6-氯-1， 3-苯二磺酰胺(DSA)， 各国药典中均规定要对氢氯噻嗪 中所含 DSA 的量进行控制。经过大量的实验研究， 我们证明， 采用上述方法并不能取得令人 满意的稳定氢氯噻嗪， 防止 DSA 含量升高的效果。在进行影响因素高温试验及加速试验过 程中， DSA 含量会不断升高。即使将两个药物分开制粒， 也仍然无法控制 DSA 升高的趋。

11、势。 0010 令人惊奇地发现， 在处方中加入少量的酸性物质， 可以极显著性地防止杂质 DSA 升高， 而常用的其他辅料， 都无法产生类似的效果。 说 明 书 CN 102058602 B 3 2/14 页 4 发明内容 0011 本发明的目的在于提供一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物， 解决其固体制剂 中杂质 DSA 升高问题， 提高其固体制剂的稳定性和安全有效性， 使其更有效地发挥治疗作 用。 0012 本发明的另一个目的是提供一种制造上述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物方 法。 0013 因此， 本发明提供了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物， 它包括 ： 0014 100 重量份的氢氯噻。

12、嗪 ； 0015 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0016 0.5-160 重量份的药理允许的酸性物质。 0017 所述药理允许的酸性物质选自有机酸、 酸性氨基酸或其组合。 0018 其中有机酸选自酒石酸、 柠檬酸、 苹果酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 山梨酸， 优选为酒 石酸、 柠檬酸、 苹果酸， 更优选为酒石酸、 柠檬酸 ； 酸性氨基酸选自盐酸半胱氨酸、 L- 天冬氨 酸、 谷氨酸， 优选为盐酸半胱氨酸、 L- 天冬氨酸， 更优选为 L- 天冬氨酸。 0019 在本发明的一个优选实例中， 所述酸性物质的含量为 1-100 重量份。 0020 在本发明的一个优选实例中， 所述固体制剂还包括 。

13、500-8000 重量份的药学上可 接受的添加剂， 所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、 药学上可接受的崩解剂、 药学上可 接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。 0021 在本发明的一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0022 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0023 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0024 1096 重量份的微晶纤维素 ； 0025 400 重量份的预胶化淀粉 ； 0026 4 重量份的酒石酸 ； 0027 20 重量份的硬脂酸镁。 0028 在本发明的另一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0029 100 重量。

14、份的氢氯噻嗪 ； 0030 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0031 400 重量份的预胶化淀粉 ； 0032 1092 重量份的微晶纤维素 ； 0033 8 重量份的柠檬酸 ； 0034 20 重量份的硬脂酸镁。 0035 在本发明的另一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0036 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0037 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0038 3600 重量份的甘露醇 ； 0039 3600 重量份的蔗糖 ； 0040 20 重量份的苹果酸。 说 明 书 CN 102058602 B 4 3/14 页 5 0041 在本发明的另一个优选实例中， 所述含。

15、有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0042 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0043 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0044 160 重量份的交联聚维酮 ； 0045 800 重量份的预胶化淀粉 ； 0046 2644 重量份的微晶纤维素 ； 0047 56 重量份的盐酸半胱氨酸 ； 0048 40 重量份的硬脂酸镁。 0049 在本发明的另一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0050 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0051 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0052 400 重量份的预胶化淀粉 ； 0053 1100 重量份的微晶纤维素 ； 0054 0.8 重量份的。

16、富马酸 ； 0055 20 重量份的硬脂酸镁。 0056 在本发明的另一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0057 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0058 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0059 1056 重量份的微晶纤维素 ； 0060 400 重量份的预胶化淀粉 ； 0061 40 重量份的乳酸 ； 0062 20 重量份的硬脂酸镁。 0063 在本发明的另一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0064 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0065 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0066 40 重量份的羧甲基淀粉钠 ； 0067 600 重量份的。

17、预胶化淀粉 ； 0068 800 重量份的微晶纤维素 ； 0069 100 重量份的山梨酸 ； 0070 400 重量份的羟丙甲纤维素 ； 0071 24 重量份的硬脂酸镁。 0072 在本发明的另一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0073 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0074 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0075 400 重量份的预胶化淀粉 ； 0076 1020 重量份的微晶纤维素 ； 0077 80 重量份的马来酸 ； 0078 20 重量份的硬脂酸镁。 0079 在本发明的另一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 说 明 书 CN 。

18、102058602 B 5 4/14 页 6 0080 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0081 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0082 4000 重量份的蔗糖 ； 0083 2000 重量份的甘露醇 ； 0084 40 重量份的 L- 天冬氨酸。 0085 在本发明的另一个优选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0086 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0087 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0088 800 重量份的预胶化淀粉 ； 0089 2340 重量份的微晶纤维素 ； 0090 360 重量份的谷氨酸 ； 0091 40 重量份的硬脂酸镁。 0092 在本发明的另一个优。

19、选实例中， 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括 ： 0093 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0094 400 重量份的氯沙坦钾 ； 0095 1052 重量份的微晶纤维素 ； 0096 400 重量份的乳糖 ； 0097 8 重量份的酒石酸 ； 0098 40 重量份的 L- 天冬氨酸 ； 0099 20 重量份的硬脂酸镁。 0100 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物可以制备成各种固体剂型， 包括片剂、 胶 囊剂和颗粒剂。 0101 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物片剂的制备方法， 采用常规的片剂制备方 法均可实现， 包括湿法制粒压片方法、 干法制粒压片方法或粉末直接压片方法。 010。

20、2 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物胶囊剂， 其内容物的制备方法， 采用常规 的颗粒制备方法均可实现， 包括湿法制粒法、 干法制粒法或粉末直接混合法。 0103 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物颗粒剂的制备方法， 采用常规的颗粒制备 方法均可实现， 包括湿法制粒法、 干法制粒法。 0104 本发明的组合物可显著降低含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中氢氯噻嗪的 降解速率和程度， 防止 DSA 的升高， 显著提高制剂的稳定性， 使其具有更好的临床治疗作用 和安全性。 具体实施方式 0105 经过大量的研究发现， 在含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中加入一定量的药 理允许的酸性物质， 制成的组合。

21、物能显著降低氢氯噻嗪降解的速度和程度， 防止 DSA 的升 高。因此， 该组合物具有更好的临床治疗作用及临床用药安全性。 0106 本发明一方面提供了一种含有氢氯噻嗪的组合物， 它包括 ： 0107 100 重量份的氢氯噻嗪 ； 0108 400 重量份的氯沙坦钾 ； 说 明 书 CN 102058602 B 6 5/14 页 7 0109 0.5-300 重量份的药理允许的酸性物质。 0110 在本发明中， 对于氢氯噻嗪并没有任何限制， 可以是任何可药用的氢氯噻嗪。 0111 在本发明中， 对于氯沙坦钾并没有任何限制， 可以是任何可药用的氯沙坦钾。 0112 在本发明中， 对于药理允许的酸性。

22、物质的类型并没有任何限制， 它可以是本领域 中常规的酸性物质。 在本发明的一个优选实例中， 所述药理允许的酸性物质选自有机酸、 酸 性氨基酸或其组合。 在本发明的一个优选实例中， 所述有机酸选自酒石酸、 柠檬酸、 苹果酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 山梨酸或其组合 ； 在本发明的一个优选实例中， 所述酸性氨基酸优选 为盐酸半胱氨酸、 L- 天冬氨酸、 谷氨酸或其组合 ； 在本发明的一个优选实例中， 所述酸性物 质选自一种有机酸与一种酸性氨基酸的组合。 0113 在本发明的组合物中， 所述酸性物质的含量应为能足够防止氢氯噻嗪降解和 DSA 升高， 但不会显著延缓氯沙坦钾从固体制剂中的溶出速度和。

23、程度。 因此， 所述酸性物质的含 量应为 0.5-160 重量份， 优选为 1-100 重量份， 最优选为 4-50 重量份， 以 100 重量份氢氯噻 嗪计。 0114 在本发明的组合物中， 还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的 类型并没有具体的限制， 可以是本领域中常规的添加剂， 具体是选自药学上可接受的填充 剂、 药学上可接受的崩解剂、 药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂的一种或几 种。在本发明中， 对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中， 所 述添加剂的含量为 500-8000 重量份。 0115 在本发明中， 对于药学上可接受的填充剂的类型。

24、并没有任何限制， 它可以是本领 域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中， 所述填充剂选自预胶化淀粉、 乳糖、 甘露 醇、 微晶纤维素及它们的混合物。在本发明的另一个优选实例中， 所述填充剂为预胶化淀 粉、 微晶纤维素及它们的混合物。在本发明中， 对于填充剂的用量并没有任何限制， 它可以 是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中， 所述填充剂的用量为 400-8000 重量份， 优选为 600-6000 重量份， 更优选为 1000-5000 重量份， 以 100 重量份氢氯噻嗪计。 0116 在本发明中， 对于所述崩解剂的类型没有任何限制， 它可以是药学上可接受常规 崩解剂。在本发明的一。

25、个优选实例中， 所述崩解剂选自交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠及它们的混合物。在本发明中， 所述崩解剂的含量应在 20-500 重量份， 优选 为 40-300 重量份， 更优选为 50-200 重量份， 以 100 重量份氢氯噻嗪计。 0117 在本发明中， 对于所述粘合剂的类型没有任何限制， 它可以是药学上可接受的常 规粘合剂。在本发明的一个优选实例中， 所述粘合剂选自水或聚维酮 K30。 0118 在本发明中， 对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制， 它可以是本领 域中常用的润滑剂。在本发明的一个优选实例中， 所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明中， 对于润滑剂的用量。

26、并没有任何限制， 它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例 中， 所述润滑剂的用量为 5-200 重量份， 优选为 10-100 重量份， 更优选为 20-80 重量份， 以 100 重量份氢氯噻嗪计。 0119 在本发明中， 所用术语 “药学上可接受的添加剂” 是指药学上可接受的加强制剂特 性的添加剂。 此类添加剂是本领域技术人员所熟知的， 包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂 及其他。其中填充剂为乳糖、 预胶化淀粉和微晶纤维素等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。粘合剂为水、 聚维酮 K30 等。润滑剂为硬脂酸镁等。 说 明 书 CN 102058602 。

27、B 7 6/14 页 8 0120 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物可以制备成各种固体剂型， 包括片剂、 胶 囊剂和颗粒剂。 0121 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物片剂的制备方法， 采用常规的片剂制备方 法均可实现， 包括湿法制粒压片方法、 干法制粒压片方法或粉末直接压片方法。 0122 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物胶囊剂， 其内容物的制备方法， 采用常规 的颗粒制备方法均可实现， 包括湿法制粒法、 干法制粒法或粉末直接混合法。 0123 所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物颗粒剂的制备方法， 采用常规的颗粒制备 方法均可实现， 包括湿法制粒法、 干法制粒方法。 0124 本发明的。

28、组合物可显著降低含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中氢氯噻嗪的 降解速率和程度， 显著提高制剂的稳定性， 使其具有更好的临床治疗作用和安全性。 0125 下面通过具体的实施例进一步描述本发明， 但并没有限制本发明的范围。 0126 实施例 0127 1. 溶出度测定方法 0128 照溶出度测定法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 XC 第一法 ) 以水 900ml 为溶剂， 转速为每分钟 100 转， 依法操作， 经 45 分钟时， 取溶液约 10ml， 滤过， 滤液作为供试品溶液。 另精密称定氯沙坦钾对照品25mg， 置于50ml量瓶中， 用40乙腈溶解并稀释至刻度， 摇匀， 作为氯沙坦钾。

29、储备液 (500ug/ml) ； 精密称定氢氯噻嗪对照品 12.5mg， 置于 100ml 量瓶中， 用 40乙腈溶解并稀释至刻度， 摇匀， 作为氢氯噻嗪储备液 (125ug/ml) ； 精密量取氯沙坦 钾储备液1ml和氢氯噻嗪储备液1ml置同一10ml容量瓶中， 用40乙腈稀释至刻度， 摇匀， 作为溶出度测定对照品溶液。照高效液相色谱法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 VD) 测定。 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 0.01mol/L 磷酸二氢钾溶液 ( 用磷酸调节 PH2.5)- 乙 腈 (60 40) 为流动相 ； 检测波长 230nm， 流速每分钟 1.0ml。精密量取上述供。

30、试溶液和对 照品液各 20l， 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 读取峰面积， 以外标法计算每片中氯沙坦钾 和氢氯噻嗪的溶出度。 0129 2. 有关物质测定方法 0130 取本品10片， 精密称重， 研细， 取细粉适量(相当于40mg氯沙坦钾)， 精密称定， 置 100ml 量瓶中， 加稀释液适量超声溶解后定容， 摇匀， 过滤， 取续滤液作为供试品溶液 ； 另精 密称取氯沙坦钾对照品 50mg、 氢氯噻嗪对照品 12.5mg 和 DSA 对照品 10mg， 精密称定， 置同 一 100ml 量瓶中， 加甲醇 50ml 溶解， 再加甲醇定容， 摇匀， 精密量取 1.0ml 置 100ml 量瓶中。

31、， 加 50ml 稀释液 ( 乙腈磷酸盐缓冲液 (PH2.5) (60 40)， 再加磷酸盐缓冲液 (pH2.5) 稀释至刻度， 摇匀， 作为对照品溶液。 0131 照高效液相色谱法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 VD) 测定。用辛烷基硅烷键合 硅胶为填充剂 ； 检测波长 280nm ； 柱温 30 ； 以磷酸盐缓冲液 0.02mol/L 磷酸氢二钠溶液 1000ml 与 0.02mol/L 磷酸二氢钾溶液 600ml 混合 (pH 7.2) 为流动相 A ； 乙腈为流动相 B ； 流速每分钟1.0ml ； 线性梯度 ： 最初组成为92流动相A和8的流动相B， 开始0-12分钟， 流动。

32、相 B 比例由 8增加至 15， 12-28 分钟， 流动相 B 再由 15增加至 65， 然后 28-30 分钟， 流动相 B 由 65下降到 8， 保持 5 分钟， 结束。精密量取供试品溶液和对照品溶液 各 20l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图， 测量峰面积。DSA 含量按相应对照品的响应值 计算， 其他杂质按面积归一化法计算。 说 明 书 CN 102058602 B 8 7/14 页 9 0132 3、 含量测定方法 0133 取本品 10 片， 测平均片重， 研细， 取相当于 0.8 倍平均片重的细粉至 100ml 容量瓶 中， 加 50ml 稀释液溶解， 超声 30min， 。

33、冷却至室温， 加定量液至刻度， 摇匀， 滤过， 作为供试品 溶液， 按上述有关物质检查的色谱条件， 精密量取 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 量 取峰面积取氯沙坦钾对照品约40mg及氢氯噻嗪约10mg， 精密称定， 置同一100ml量瓶中， 加 稀释液 50ml 溶解后， 加定量液至刻度， 摇匀， 作为对照品溶液， 同法测定， 按外标法计算， 即 得。 0134 4. 稳定性试验方法 0135 将实施例 1-2、 对比实施例 1-3 分别于 40 摄氏度、 75湿度条件下进行加速实验， 并分别于 0 天， 第 1， 2， 3， 6 月取样测定有关物质、 溶出度和含量， 结果见下表 2。。

34、 0136 实施例 1 0137 氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方 1 0138 0139 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾， 处方量一半的微晶纤维素、 处方量一半的预胶 化淀粉混合均匀 ； 得到氯沙坦钾混合物， 加入纯化水适量， 制成软材， 过 28 目筛制成湿颗 粒， 55 度烘干， 得氯沙坦钾混合物干颗粒 ； 称取处方量的氢氯噻嗪和酒石酸混合均匀， 再与 处方量一半的微晶纤维素、 处方量一半的预胶化淀粉混合均匀， 得到氢氯噻嗪混合物， 加入 纯化水适量， 制成软材， 过 28 目筛制成湿颗粒， 55 度烘干， 得氢氯噻嗪混合物干颗粒 ； 将两 部分干颗粒按比例混合均匀后， 过 22 目筛整。

35、粒， 加入硬脂酸镁混匀， 压制成片。 0140 实施例 2 0141 氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方 2 说 明 书 CN 102058602 B 9 8/14 页 10 0142 0143 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪， 预胶化淀粉、 微晶纤维素和柠檬 酸， 分别过筛后混合均匀， 加入纯化水适量， 制成软材， 过 30 目筛制成湿颗粒， 55 度烘干， 再 加入硬脂酸镁混匀， 压制成片。 0144 实施例 3 0145 氯沙坦钾和氢氯噻嗪颗粒剂的处方 3 0146 0147 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾， 处方量一半的甘露醇、 处方量一半的蔗糖混合 均匀 ； 得到氯沙坦钾。

36、混合物， 加入 5聚维酮 K30 水溶液适量， 制成软材， 过筛制湿颗粒， 烘 干， 得氯沙坦钾混合物干颗粒 ； 称取处方量的氢氯噻嗪和苹果酸混合均匀， 再与处方量一半 的甘露醇、 处方量一半的蔗糖， 混合均匀， 得到氢氯噻嗪混合物， 加入 5聚维酮 K30 水溶液 适量， 制成软材， 过 28 目筛制成湿颗粒， 55 度烘干， 得氢氯噻嗪混合物干颗粒 ； 将两部分干 颗粒比例混合均匀， 过 22 目筛整粒， 即得。 0148 实施例 4 0149 氯沙坦钾和氢氯噻嗪胶囊剂的处方 4 0150 说 明 书 CN 102058602 B 10 9/14 页 11 0151 0152 制备方法 ：。

37、 称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪， 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 交联聚 维酮和马来酸， 分别过筛后混合均匀， 加入5聚维酮K30水溶液适量， 制成软材， 过28目筛 制成湿颗粒， 55 度烘干， 过 28 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁， 混合均匀后装胶囊。 0153 实施例 5 0154 氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方 5 0155 0156 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪， 预胶化淀粉、 微晶纤维素和富马酸 和硬脂酸镁， 混合均匀后直接压片。 0157 实施例 6 0158 氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方 6 0159 0160 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾、 处方量一半。

38、的微晶纤维素和处方量一半的预 说 明 书 CN 102058602 B 11 10/14 页 12 胶化淀粉混合均匀 ； 得到氯沙坦钾混合物， 加入纯化水适量， 制成软材， 过筛制湿颗粒， 烘 干， 得氯沙坦钾混合物干颗粒 ； 称取处方量的氢氯噻嗪和乳酸混合均匀， 再与处方量一半 的微晶纤维素和处方量一半的预胶化淀粉， 混合均匀， 得到氢氯噻嗪混合物， 加入纯化水适 量， 制成软材， 过筛制湿颗粒， 烘干， 得氢氯噻嗪混合物干颗粒 ； 将两部分干颗粒按比例混合 均匀后， 加入处方量的硬脂酸镁， 混合均匀后压制成片。 0161 实施例 7 0162 氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方 7 0163 0。

39、164 制备方法 ： 称取处方量的主药氯沙坦钾和氢氯噻嗪， 辅料预胶化淀粉、 羟丙甲纤维 素、 羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素和山梨酸， 分别过筛后混合均匀， 干法制粒， 经 22 目整粒， 加 入硬脂酸镁， 混合均匀后压片。 0165 实施例 8 0166 氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方 8 0167 0168 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪、 预胶化淀粉、 微晶纤维素和盐酸半 胱氨酸， 混合均匀， 加入纯化水适量， 制成软材， 28 目过筛制成湿颗粒， 50 度烘干， 所得干颗 粒过 22 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压制成片。 0169 实施例 9 说 明 书 CN 10。

40、2058602 B 12 11/14 页 13 0170 氯沙坦钾和氢氯噻嗪颗粒剂的处方 9 0171 0172 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪， 蔗糖、 甘露醇和 L- 天冬氨酸， 分别 过筛后混合均匀， 得到氯沙坦钾混氢氯噻嗪合物， 加入纯化水适量， 制成软材， 28 目过筛制 成湿颗粒， 50 度干燥， 过 22 目整粒， 即得。 0173 实施例 10 0174 氯沙坦钾和氢氯噻嗪胶囊剂的处方 10 0175 0176 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪， 预胶化淀粉、 微晶纤维素和谷氨 酸， 分别过筛后混合均匀， 加入纯化水适量， 制成软材， 28 目过筛制成。

41、湿颗粒， 55 度烘干， 过 22 目筛整粒， 加入硬脂酸镁， 混合均匀后装胶囊。 0177 实施例 11 0178 氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方 11 说 明 书 CN 102058602 B 13 12/14 页 14 0179 0180 制备方法 ： 称取处方量的氯沙坦钾， 处方量一半的微晶纤维素和处方量一半的乳 糖混合均匀， 加入纯化水适量， 制成软材， 过 28 目筛制成湿颗粒， 55 度烘干， 得氯沙坦钾混 合物干颗粒 ； 称取处方量的氢氯噻嗪和酒石酸， L- 天冬氨酸混合均匀， 再与处方量一半的 微晶纤维素和处方量一半的乳糖混合均匀， 得到氢氯噻嗪混合物， 加入纯化水适量， 过 。

42、28 目筛制成湿颗粒， 55 度烘干， 得氢氯噻嗪混合物干颗粒 ； 将两部分干颗粒按比例混匀， 过 22 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混匀， 压制成片。 0181 对比实施例 0182 用与实施例 1 相同的方法制备对比实施例 1， 不同点仅在于不加入药理允许的酸 性物质。 用与实施例2相同的方法制备对比实施例2， 不同点仅在于不加入药理允许的酸性 物质。对比实施例 1 和对比实施例 2 的处方组成见表 1 和表 2。 0183 将实施例 1-2、 对比实施例 1-2 分别于 40 摄氏度、 75湿度条件下进行加速实验， 并分别于 0 天， 第 1， 2， 3， 6 月取样测定有关物质、 溶出度和。

43、含量， 结果见表 3。 0184 表 1 对比实施例 1 的处方组成 0185 0186 表 2 对比实施例 2 的处方组成 说 明 书 CN 102058602 B 14 13/14 页 15 0187 0188 表 2 实施例 1-2 和对比实施例 1-2 加速试验结果 0189 0190 从表 2 可以看出， 实施例 1 和实施例 2 经过加速实验后 DSA 含量无明显变化， 而对 比实施例 1 和对比实施例 2 经过加速实验后， DSA 含量显著升高， 实施例 1 和实施例 2 中加 说 明 书 CN 102058602 B 15 14/14 页 16 入的药理允许的酸性物质显著抑制了氢氯噻嗪降解为 DSA， 使制剂在不影响氯沙坦钾和氢 氯噻嗪溶出度的情况下显著地提高了产品的稳定性。 说 明 书 CN 102058602 B 16 。