本申请是申请日为2005年4月20日，申请号为200580049505.6，发 明名称为“经皮吸收制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种经皮吸收制剂，其作为有效成分含有富马酸酮替芬 (Ketotifen fumarate)，有效成分的经皮吸收性良好，制剂中的药物含量 经时稳定，且可抑制黄变。进一步详细地说，本发明涉及一种经皮吸收制 剂，所述经皮吸收制剂是在支撑体上设置粘合剂层而形成的贴剂中，在该 粘合剂层中除了含有富马酸酮替芬以外，还含有特定的碱性物质，并将该 贴剂包装在吸湿性包装材料中而形成的。
背景技术
4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-4H-苯并[4，5]环庚烷[1，2-b]噻吩-10(9H)- 酮(以下，称为酮替芬。)及其盐，具有广范围的抗过敏作用和抗组胺作用， 已知对气管支哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、皮肤炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、 眼病等有效。
另外，含有上述酮替芬作为有效成分的制剂，可以使用片剂、胶囊剂、 糖浆剂、膏剂、凝胶剂、滴眼剂等各种剂形。其中，片剂、胶囊剂、糖浆 剂等口服剂，药效持续性优异，但发现存在易瞌睡、胃肠障碍、肝脏障碍 等副作用的问题。另一方面，关于膏剂和凝胶剂，难以固定使用量和涂布 面积等，所以缺乏全身治疗所需的定量性，另外，存在涂布部发粘、附着 在衣服上的问题。进而，关于滴眼剂，虽然速效性优异，但容易被泪水带 出，存在缺乏药效持续性的问题。与此相对的是，贴剂可以使皮肤吸收一 定量的药剂，难以出现误饮、忘记服药的问题，进而，在发现副作用时， 只要马上剥离即可，所以是有用性极高的剂形。
将作为富马酸和酮替芬的盐的富马酸酮替芬通过经皮吸收给药时，通 过添加碱性物质，可使酮替芬游离，提高作为游离碱的皮肤透过性。然而， 作为游离碱的酮替芬，虽然皮肤透过性良好，但已知，在添加到贴剂中时， 变成溶解状态，经时药剂含量减少，所以缺乏含量稳定性，另外，还发现 出现黄变。
为了提高富马酸酮替芬的含量稳定性，已知在皮炎、湿疹等皮肤科领 域的治疗剂中，添加亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、二丁基羟基甲 苯(BHT)等抗氧化剂(例如，参照专利文献1。)。但是，虽然发现亚硫 酸氢钠对含量稳定性和抑制黄变有效，却有强烈的刺激性臭味，且从BHT 对皮肤刺激的角度，存在安全性问题。
另外，为了使贴剂经过长时期也可保持稳定的状态，通常用可阻断来 自外部的水分、氧气、光等的铝箔等叠层而成的包装材料进行包装。但对 于含有富马酸酮替芬作为有效成分的贴剂，即使用这样的包装材料进行包 装，也不能提高的酮替芬的含量稳定性，且也不能抑制黄变。
专利文献1：特开平6-48935号公报
发明内容
本发明是在这样的状况下完成的，其要解决的技术课题是，对含有富 马酸酮替芬作为有效成分的贴剂，同时提高药剂的经皮吸收性和含量稳定 性，且抑制其着色(黄变)。
本发明人等为了解决上述课题，对含有富马酸酮替芬作为有效成分的 贴剂进行了各种研究，结果发现，通过在粘合剂层中添加三(羟甲基)氨 基甲烷(以下，记作Tris。)，且包装在吸湿性包装材料中，可提高药剂的 经皮吸收性，药剂含量变得经时稳定，且可抑制黄变。另外发现，添加没 食子酸丙酯、使用SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂、和从包装材料 内的气氛中实质上除去氧气，可进一步提高含量稳定性和抑制黄变效果， 从而完成了本发明。
因此，本发明涉及
一种经皮吸收制剂，是在支撑体上设置粘合剂层而形成的贴剂，其特 征在于，该粘合剂层含有富马酸酮替芬和三(羟甲基)氨基甲烷，并且将 贴剂包装在吸湿性包装材料中而形成。
本发明的优选方案是，
上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层进一步含有0.01～10 重量％的没食子酸丙酯。
上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂 和松香酯系增粘树脂形成。
上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂 和松香酯系增粘树脂形成，并进一步含有0.01～10重量％的没食子酸丙酯。
以及，
上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述包装材料具有脱氧功能，或上 述包装材料是氧气非透过性的且与脱氧剂一起进行包装，或用氮气置换上 述包装材料内部。
根据本发明，向作为有效成分含有富马酸酮替芬的贴剂中，从多种碱 性物质中特别选择三(羟甲基)氨基甲烷进行添加，进而将贴剂包装在吸 湿性包装材料中，由此可同时提高药剂的经皮吸收性和含量稳定性，且可 抑制黄变。进而，通过添加没食子酸丙酯、使用由SIS系粘合剂基剂和松 香酯系增粘树脂形成的粘合剂层、和/或将包装材料内的气氛用氮气置换等 来实质上除去氧气，可进一步提高上述效果。
具体实施方式
本发明的经皮吸收制剂中的贴剂，是通过粘合剂在支撑体上设置粘合 剂层而形成的，该粘合剂层，含有必要成分富马酸酮替芬和三(羟甲基) 氨基甲烷，以及根据需要添加的其他添加剂。另外，出于保护使用前的粘 合剂层等目的，可在粘合剂层上进一步设置剥离面层。
作为上述粘合剂，使用常温下可显示感压粘合性的粘合剂，可以列举 出例如，丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂和硅氧烷系粘合剂。其中，优选 丙烯酸系粘合剂和橡胶系粘合剂。橡胶系粘合剂，由于可自由选择增粘树 脂和其他添加剂，所以特别优选。
作为上述橡胶系粘合剂，可以列举出例如，将天然橡胶(顺-1，4-异戊 二烯)、合成橡胶(反-1，4-异戊二烯)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚 物(SIS)、聚异丁烯、聚丁烯、聚异戊二烯等橡胶状弹性体作为粘合剂基 剂的粘合剂。向这些粘合剂基剂中添加松香、松香衍生物(氢化物、歧化 物、聚合物、酯化物等)等松香系树脂、α-蒎烯、β-蒎烯等萜烯树脂、 萜烯酚树脂、脂肪族系、芳香族系、脂环族系和共聚系的石油系树脂、烷 基-酚树脂、二甲苯树脂等增粘树脂，制成橡胶系粘合剂。其中，使用苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作为粘合剂基剂，并且使用松香酯系树脂 作为增粘树脂的橡胶系粘合剂，从含量稳定性和抑制黄变的观点出发，特 别优选。此时，松香酯系增粘树脂的添加量，以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯 系粘合剂基剂为基准，优选2～50重量％。
在上述粘合剂中，根据需要，可以添加液态聚丁烯、液态聚异丁烯、 矿物油等软化剂、氧化钛、氧化锌等填充剂、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦 亚硫酸盐、没食子酸丙酯等抗氧化剂等。其中，没食子酸丙酯的添加，对 于提高含量稳定性和抑制黄变，特别有用。没食子酸丙酯的添加量在 0.01～10重量％的范围内，如果高出这个范围，则给粘合剂特性带来不好 影响，另外，如果低于该范围，则抑制黄变效果低下。
本发明的经皮吸收制剂，在上述粘合剂层中含有作为有效成分的富马 酸酮替芬。其含量通常为0.1～30重量％，优选为0.3～20重量％。如果含 量高于该范围，则有时富马酸酮替芬结晶析出，粘合力降低，另外，如果 低于该范围，则难以持续获得充分的药效。
进而，本发明的经皮吸收制剂，在上述粘合剂层中，除了含有富马酸 酮替芬以外，还含有三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)。作为为了使制剂中的 盐形态的有效成分游离而一直使用的碱性物质，可以列举出，氢氧化钾、 氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸盐、硼酸盐、 乙酸盐、氨、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺等很多化合物。 然而，其中，碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸盐等难溶于有机溶剂，所以不适合 在溶剂系的粘合剂中使用。另外，虽然氢氧化钾和氢氧化钠在醇中可溶， 可添加到溶剂系的粘合剂中，但由于潮解性高，而且容易与空气中的二氧 化碳反应，所以难以操作。进而，一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异 丙醇胺等，有时在中和反应后因氧气、热、光等会导致黄变，有时会促进 制剂黄变。
与此相对的是，本发明中使用的Tris是吸湿性低的结晶性物质，对光 和热稳定，所以容易处理。特别是与富马酸酮替芬一起添加到粘合剂层中 时，可提高富马酸酮替芬的皮肤透过性，且可显著抑制制剂黄变。Tris的 添加量，以富马酸酮替芬为基准，通常为20～100重量％，优选为25～70 重量％。如果添加量高于该范围，则有时会引起皮肤刺激，另外，如果低 于该范围，则得不到良好的皮肤透过性。Tris可以直接以结晶或粉末状态 添加到粘合剂中，也可以将结晶或粉末状态的Tris溶解或分散在适当的有 机溶剂中，然后将所得溶液或分散液添加到粘合剂中。
本发明的经皮吸收制剂，为了促进富马酸酮替芬的经皮吸收，根据需 要，可以向上述粘合剂层中添加经皮吸收促进剂。本发明中，经皮吸收促 进剂不仅可以促进药物的经皮吸收，而且也可以促进药物的皮肤透过，所 以有时也称为皮肤透过促进剂。作为该经皮吸收促进剂，可以列举出例如， 脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯 (甘油的脂肪酸酯)、多元醇中链脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、 酰化氨基酸、吡咯烷酮类等，但不限定这些。这些经皮吸收促进剂可以单 独使用，也可以2种以上组合使用。
作为上述脂肪族醇，优选油醇、月桂醇等碳原子数12至22的饱和或 不饱和高级醇。
作为上述脂肪酸，可以列举出亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬 脂酸和棕榈酸。
作为上述脂肪酸酯，可以列举出，肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、 和棕榈酸异丙酯。
作为上述多元醇烷基醚，可以列举出例如，甘油、乙二醇、丙二醇、 1，3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、 失水山梨糖醇、山梨糖醇、甲基葡萄糖苷、寡糖、还原寡糖等多元醇的烷 基醚。多元醇的烷基醚的烷基部分的碳原子数优选为6～20。
作为上述聚氧乙烯烷基醚，优选烷基部分的碳原子数为6～20，且聚氧 乙烯链的重复单元(-O-CH2CH2-)的数目为1～9个。具体地可以列举出， 聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯 油基醚。
作为上述甘油酯，优选碳原子数为6～18的脂肪酸的甘油酯。甘油酯 根据其结合的脂肪酸数，可分类成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，但均 可使用，另外，也可以使用它们的混合物，例如，甘油单酯和甘油二酯的 混合物。作为形成甘油酯的脂肪酸，可以列举出，辛酸、癸酸、十二烷酸、 十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(硬脂酸)和油酸。
作为其他的经皮吸收促进剂，可以列举出，乳酸、酒石酸、1，2，6-己烷 三醇、苄醇和羊毛脂。
其中，优选月桂醇等脂肪族高级醇、异硬脂酸等脂肪酸、肉豆蔻酸异 丙酯、棕榈酸异丙醇酯等脂肪酸酯、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯烷基醚、 和它们2种以上的混合物。经皮吸收促进剂通常使用1～50重量％，优选 使用2～40重量％。
作为上述支撑体，优选不吸附粘合剂层中的药剂，且从支撑体侧不释 放药剂的支撑体。具体地可以列举出例如，无纺布、织布、薄膜或片、多 孔质体、发泡体、纸、和由它们叠层而成的复合体。
作为上述无纺布的材料，可以列举出，聚乙烯、聚丙烯等的聚烯烃系 树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二 醇酯等聚酯系树脂、人造丝、聚酰胺、聚酯醚、聚氨酯、聚丙烯酸系树脂、 聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯 共聚物。
作为上述织布的材料，可以列举出棉、人造丝、聚丙烯酸系树脂、聚 酯系树脂和聚乙烯醇。
作为上述薄膜或片的材料，可以列举出例如，聚乙烯、聚丙烯等聚烯 烃系树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯等聚丙烯酸系树脂、聚 对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚 酯系树脂、赛璐玢、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、 聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁 二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜。
作为上述纸，可以列举出例如，含浸纸、涂布纸、高级纸、牛皮纸、 和纸、透明纸和合成纸。
作为上述复合体，可以列举出，在上述无纺布或织布上叠层上述薄膜 或片的复合体。
本发明的经皮吸收制剂中的贴剂，可以通过涂布法、热熔法、压延法 等，在上述支撑体上设置由上述粘合剂形成的粘合剂层来制备。
上述涂布法中，例如，将含有富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂、以 及粘合剂的有机溶液涂布在支撑体或剥离面层上，使其干燥，来制造贴剂。 作为该有机溶液的溶剂，可以列举出，甲苯、乙酸乙酯和己烷。
在上述热熔法中，例如，将粘合剂成分在氮气置换下加热搅拌，熔融， 然后降低温度，之后添加富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂，进行均一混 合，将该混合物通过热熔涂布机延展在剥离面层上，然后叠层支撑体，由 此来制备贴剂。
在上述压延法中，例如，单独混炼粘合剂基剂，然后下降温度，之后 添加增粘树脂，进而进行混炼，进一步使温度下降，然后加入软化剂，进 行混炼，最后添加富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂，进行混炼，将所得 的混合物延展在剥离面层上，然后叠层支撑体，由此来制备贴剂。
这些制备方法中的温度条件和混炼时间等，可根据粘合剂的配合处方 等适当改变。另外，粘合剂层的厚度通常为10～300μm。
上述涂布法，在需要使富马酸酮替芬易溶于粘合剂中时，根据需要可 使用溶解辅助剂。具体地可以列举出例如，巴豆酰甲苯胺(Crotamiton)、 乙醇、尿素、丙二醇的脂肪酸酯、1-薄荷醇、薄荷油等。溶解辅助剂可以 单独使用，或2种以上组合使用。另外，溶解助剂通常使用0～40重量％， 优选使用0～20重量％的量。
在上述热熔法或上述压延法中，通常将含有各种成分和粘合剂的混合 物延展在剥离面层上，但根据需要也可将该混合物延展在支撑体上，作为 被覆剂叠层剥离面层。
本发明中使用的具有吸湿性的包装材料，可以列举出例如，含有吸湿 性物质的吸湿性包装材料、在非透湿性包装材料中收纳了吸湿剂的包装材 料，但由于存在增大制剂的体积和误饮吸湿剂等问题，优选使用吸湿性包 装材料。另外，从含量稳定性和抑制黄变的观点出发，进一步优选具有遮 光性的包装材料，另外，从包装操作的观点出发，进一步优选具有热封性 的包装材料。
上述包装材料，可以列举出例如，在铝等金属箔上叠层由聚乙烯、聚 丙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯等形成的1种以上热封性树脂层的包装材料。另 外，在铝箔或其他金属箔的外侧，可以进一步叠层聚酯、赛璐玢、纸等。
本发明的经皮吸收制剂，是通过上述吸湿剂包装材料包装上述贴剂而 成的，优选使包装后的包装材料内部的气氛实质上不含有氧气。从该气氛 中除去氧气，可以通过例如，赋予包装材料自身脱氧能力，或在氧气非透 过性的包装材料中收纳脱氧剂，或用氮气置换包装材料内的气氛来进行。 由此，可以进一步提高含量稳定性和抑制黄变效果。
以下，基于实施例来具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例任 何限制。下面，只要没有特别说明，“％”指的是“质量％”。
实施例1
在表1所示的成分中，将SIS系粘合剂基剂：クインタツク3570C(日 本ゼオン株式会社制)，松香酯系增粘树脂：パインクリスタルKE311(荒 川化学工业株式会社制)和棕榈酸异丙酯溶解在甲苯中，在该溶液中添加 富马酸酮替芬和Tris，得到粘合剂。将该粘合剂以其干燥后的厚度为40μ m那样涂布在硅处理过的75μm厚的PET薄膜上，在110℃下干燥3分 钟，设置粘合剂层。接着，在粘合剂层上叠层25μm厚的PET薄膜。将 这样得到的贴剂包装在吸湿性包装材料(ト一ヤルドライ(商品名)、东洋 アルミニウム株式会社制)中，得到本发明的经皮吸收制剂。
实施例2
除了用氮气置换(置换率70％以上)包装材料内的气氛以外，其他与 实施例1同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。
实施例3
除了在粘合剂中进一步添加10％没食子酸丙酯的溶液(甲醇/甲苯 ＝1/9)以外，其他与实施例1同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。
实施例4
除了用氮气置换(置换率70％以上)包装材料内的气氛以外，其他与 实施例3同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。
比较例1
作为碱性物质，使用一乙醇胺代替Tris，作为抗氧化剂添加二丁基羟 基甲苯(BHT)，另外，不用吸湿性包装材料进行包装，除此之外，其他 与实施例1同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。
比较例2
除了作为增粘树脂，使用萜烯系增粘树脂：YSレジンPX-1150N(ヤ スハラケミカル株式会社制)以外，其他与比较例1同样操作，得到比较 例的经皮吸收制剂。
比较例3
除了作为增粘树脂，使用脂环族石油系增粘树脂：アルコンP-100(荒 川化学工业株式会社制)以外，其他与比较例1同样操作，得到比较例的 经皮吸收制剂。
比较例4
除了不包装在吸湿性包装材料中以外，其他与实施例1同样操作，得 到比较例的经皮吸收制剂。
比较例5
除了不包装在吸湿性包装材料中以外，其他与实施例3同样操作，得 到比较例的经皮吸收制剂。
比较例6
作为碱性物质，使用一乙醇胺代替Tris，作为抗氧化剂添加二丁基羟 基甲苯，除此之外，其他与实施例2同样操作，得到比较例的经皮吸收制 剂。
表1：粘合剂的组成(重量％)、以及吸湿性包装材料和氮气置换的有无
增粘树脂1：パインクリスタルKE311(荒川化学工业株式会社制)
增粘树脂2：YSレジンPX-1150N(ヤスハラケミカル株式会社制)
增粘树脂3：アルコンP-100(荒川化学工业株式会社制)
对实施例1～4和比较例1～6的各经皮吸收制剂，评价在40℃和相对湿 度75％条件下经过6个月后的含量稳定性和抑制黄变。
含量稳定性，是通过液相色谱测定贴剂中富马酸酮替芬的浓度，以相 对于刚制造完后的贴剂中的浓度(初期值)的比例(％)表示。将相对于 初期值，残留95％以上的富马酸酮替芬的评定为“○”，90％以上且小于 95％的评定为“△”，小于90％的评价为“×”。
抑制黄变，可以通过彩色计算机(スガ试验机株式会社制)测定贴剂 的色相，以ΔYI值(经时后的YI值-刚制造完后的YI值)表示。ΔYI 值小于30的评定为“○”，30以上的评定为“×”。
结果示于表2。
表2：试验结果
从表2的结果可知，本发明的经皮吸收制剂，经时的药剂含量降低和 黄变很小。其中，用氮气置换包装材料内的气氛的实施例2和进一步添加 没食子酸丙酯的实施例3，含量稳定性和抑制黄变两方均比实施例1优异， 同时进行氮气置换和添加没食子酸丙酯的实施例4显示了最好的效果。
与此相对，比较例1～3，由于作为碱性物质使用一乙醇胺代替Tris， 所以缺乏含量稳定性，即使它使用不同的增粘树脂，也没有变化。然而， 如果与使用萜烯系增粘树脂的比较例2和脂环系增粘树脂的比较例3相比 较，则使用松香酯系增粘树脂的比较例1含量稳定性优异。
另外，不使用吸湿性包装材料的比较例4，虽然可充分抑制黄变，但 含量稳定性存在问题，即使是进一步添加没食子酸丙酯的比较例5，也没 有得到满意结果。
进而，如比较例6所示那样，即使用吸湿性包装材料包装，且用氮气 置换包装材料内的气氛，如果不使用Tris作为碱性物质，也不能实现令人 满意的含量稳定性和抑制黄变。