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1、(10)申请公布号 CN 102048687 A (43)申请公布日 2011.05.11 CN 102048687 A *CN102048687A* (21)申请号 200910075878.0 (22)申请日 2009.11.06 A61K 9/107(2006.01) A61K 31/5575(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (71)申请人 华北制药集团制剂有限公司 地址 050015 河北省石家庄市体育北大街 135 号 (72)发明人 路玉锋 王志良 刘书睿 (74)专利代理机构 石。
2、家庄国域专利商标事务所 有限公司 13112 代理人 白海静 (54) 发明名称 一种前列地尔注射液的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种前列地尔注射液的制备方 法， 它包括以下步骤 ： 称取配方中的组分 ； 将油酸 加入到注射用大豆油中搅拌均匀 ； 前列地尔加入 油相中， 制成分散油相 ； 甘油和精制蛋黄磷脂加 入约至配方量的注射用水中， 搅拌均匀， 制成水相 所制分散油相与所制水相混合， 加注射用水至定 容量， 混匀， 在 35 60、 通入氮气， 在 4000 8000rpm、 6000 12000rpm 两种转速条件下各搅 拌 5 分钟， 制成初乳 ； 将制备好的初乳均质化后灌 。
3、封于安瓿中。 本发明方法制备的前列地尔注射液， 其产品稳定性好， 包封率高， 且工艺简单， 易操作， 环保性好。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 102048691 A1/1 页 2 1. 一种前列地尔注射液的制备方法， 其特征在于它包括以下步骤 ： a、 配方中的组分及重量配比为 ： 前列地尔0.005g， 精制蛋黄磷脂3040g， 油酸4.0 6.0g， 注射用大豆油 130 180g， 甘油 26 36g， 加注射用水至 1000ml。 b、 将油酸加入到注射用大豆油中搅拌均匀， 制成油相 ； 。
4、c、 将前列地尔加入油相中， 于 35 60搅拌， 制成分散油相 ； d、 将甘油和精制蛋黄磷脂加入约至配方量的注射用水中， 搅拌均匀， 调节 pH 值在 7.0 11.0 之间， 加热到 35 60， 制成水相 ； e、 将 c 步工序所制分散油相与 d 步工序所制水相混合， 加注射用水至定容量， 混匀， 在 3560、 通入氮气， 在40008000rpm、 600012000rpm两种转速条件下各搅拌5分钟， 制成初乳 ； f、 将制备好的初乳均质化， 检测粒经合格后加压过滤， 依次通过0.45m和0.22m的 滤膜， 再调节 pH 值为 3.0 7.0 后灌封于安瓿中。 2. 根据权利。
5、要求 1 所述的前列地尔注射液的制备方法， 其特征在于均质乳化时， 连接 高压均质机的储液灌的温度保持在 35 60， 同时通氮气， 在起始压力为 250 280bar， 以80100bar为一压力递增单位， 依次递增乳化23次， 每次310分钟， 最后在650 700bar 乳化 10 20 分钟。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的前列地尔注射液的制备方法， 其特征在于所述的配方其 组分及重量配比为 ： 前列地尔0.005份， 精制蛋黄磷脂30份， 油酸4.0份， 注射用大豆油130份， 甘油26份， 加注射用水至 1000 份。 权 利 要 求 书 CN 102048687 A CN。
6、 102048691 A1/5 页 3 一种前列地尔注射液的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂的制备方法， 具体地说是前列地尔注射液的制备方法。 技术背景 0002 前 列 地 尔 注 射 液 是 以 (1R， 2R， 3R)-3- 羟 基 -2(E)-(3S)-3- 羟 基 -1- 辛 烯 基 -5- 氧代环戊烷庚酸为主药的注射剂。其具有强烈的扩张血管和抑制血小板聚集的 作用。目前临床上越来越多地用于冠心病的治疗以及慢性动脉闭塞症 ( 血栓闭塞性脉管 炎、 闭塞性动脉硬化症 ) 引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛， 改善 心脑血管微循环障碍 ； 脏器移植术后抗栓。
7、治疗 ； 小儿先天性心脏病动脉导管未闭， 用以缓 解低氧血症， 保持导管血流以等待时机手术治疗。前列地尔注射液是以脂微球为药物载体 的静脉注射用制剂。由于前列地尔注射液中的主药由脂微球包裹， 故不易失活， 且主药易 于分布到受损血管部位， 具有靶向特性， 因此前列地尔注射液与冻干粉针相比， 具有用量少 (5-10ug)， 副反应小， 作用时间持久等优点。因此深受临床医师及患者的青睐。 0003 目前脂质体注射液的制备方法， 通常是采用反向蒸发法， 即将磷脂、 胆固醇、 主药 共溶于二氯甲烷中， 与 37恒温水浴中蒸发除去二氯甲烷， 再加入水相混合， 得到脂质体混 悬液， 再均质乳化得到脂质体胶。
8、体。采用常规方法制备前列地尔注射液包封率低， 稳定性 差。 发明内容 0004 本发明的目的就是要提供一种新的前列地尔注射液的制备方法， 以有效提高前列 地尔注射液的产品质量。 0005 本发明的目的是这样实现的 ： 0006 本发明所提供的前列地尔注射液的制备方法， 包括以下步骤 ： 0007 a、 配方中的组分及重量配比为 ： 前列地尔 0.005g， 精制蛋黄磷脂 30 40g， 油酸 4.0 6.0g， 注射用大豆油 130 180g， 甘油 26 36g， 加注射用水至 1000ml。 0008 b、 将油酸加入到注射用大豆油中搅拌均匀， 制成油相 ； 0009 c、 将前列地尔加入。
9、油相中， 于 35 60搅拌， 制成分散油相 ； 0010 d、 将甘油和精制蛋黄磷脂加入约至配方量的注射用水中， 搅拌均匀， 调节 pH 值在 7.0 11.0 之间， 加热到 35 60， 制成水相 ； 0011 e、 将 c 步工序所制分散油相与 d 步工序所制水相混合， 加注射用水至定容量， 混 匀， 在 35 60、 通入氮气， 在 4000 8000rpm、 6000 12000rpm 两种转速条件下各搅拌 5 分钟， 制成初乳 ； 0012 f、 将制备好的初乳均质乳化， 检测粒经合格后加压过滤， 依次通过 0.45m 和 0.22m 的滤膜， 再调节 pH 值为 3.0 7.0。
10、 后灌封于安瓿中。 0013 本发明方法中均质乳化的优选工艺条件为 ： 0014 连接高压均质机的储液灌的温度保持在 35 60， 同时通氮气， 在起始压力为 说 明 书 CN 102048687 A CN 102048691 A2/5 页 4 250 280bar， 以 80 100bar 为一压力递增单位， 依次递增乳化 2 3 次， 每次 3 10 分 钟， 最后在 650 700bar 乳化 10 20 分钟。 0015 本发明方法优选的工艺配方其组分及重量配比为 ： 0016 前列地尔 0.005g， 精制蛋黄磷脂 30g， 油酸 4.0g， 注射用大豆油 130g， 甘油 26g，。
11、 加 注射用水至 1000ml。 0017 本发明方法制备的前列地尔注射液， 其产品稳定性好， 包封率高， 且工艺简单， 易 操作， 环保性好。 具体实施方式 0018 以下结合实施例， 进一步详述本发明， 但其并非对本发明进行任何限制。 0019 实施例 1 0020 a、 称取前列地尔 0.005g， 精制蛋黄磷脂 30g， 油酸 4.0g， 注射用大豆油 130g， 甘油 26g， 注射用水 700ml。 0021 b、 将油酸加入到注射用大豆油中搅拌 20 分钟， 混匀均匀， 制成油相 ； 0022 c、 将前列地尔， 加入油相中， 在 40温度下搅拌 5 分钟， 制成分散油相 ； 0。
12、023 d、 将甘油和精制蛋黄磷脂加入 700ml 注射用水中， 搅拌 5 分钟， 混匀后用 0.1mol/ L 的 Na0H 溶液， 调节 pH 值至 7.5， 加热到 40， 制成水相 ； 0024 e、 将 c 步工序所制分散油相与 d 步工序所制水相混合， 再加注射用水定容至 1000ml。在 40温度条件下， 通入氮气， 在氮气保护下， 用高速搅拌机在 6000rpm 转速条件 下搅拌 5 分钟， 再在 10000rpm 转速条件下搅拌 5 分钟， 制成初乳 ； 0025 f、 将制备好的初乳用高压均质机进行均质乳化。乳化时连接高压均质机的储液 灌的温度保持在 40， 同时通氮气保护。
13、， 接触药液压力依次为 ： 250bar、 350bar、 450bar、 550bar 各乳化一次， 每次 5 分钟。最后在 650bar 压力条件下乳化 10 分钟， 检测平均粒径均 符合标准后， 加压过滤， 依次通过 0.45m 和 0.22m 的滤膜， 测定含量合格后， 再用 pH 值 调节剂 (0.1mol/L 的氢氧化钠 ) 调节 pH 值为 5.5 ； 0026 g、 灌封于安瓿中， 通氮气， 熔封 ； 115热压灭菌 30 分钟 ； 质量检验合格后， 包装。 0027 实施例 2 0028 a、 称取前列地尔 0.005g， 精制蛋黄磷脂 40g， 油酸 6.0g， 注射用大豆。
14、油 180g， 甘油 36g， 注射用水 600ml。 0029 b、 准确称取配方量的油酸加入到注射用大豆油中搅拌均匀， 制成油相 ； 0030 c、 精密称取配方量的前列地尔， 加入油相中， 于 60搅拌使分散均匀， 制成分散油 相 ； 0031 d、 准确称取配方量的甘油和精制蛋黄磷脂， 加入到 600ml 注射用水中， 搅拌均匀， 用 pH 值调节剂 (0.1mol/L 的 NaHCO3) 调节 pH 值在 8.5， 加热到 60， 制成水相 ； 0032 e、 将 c 步工序所制分散油相与 d 步工序所制水相混合， 再加注射用水定容至 1000ml。 在60、 通氮气， 在氮气保护下。
15、， 用高速搅拌机4000rpm转速下搅拌5分钟， 8000rpm 转速条件下搅拌 5 分钟， 制成初乳 ； 0033 f、 将制备好的初乳用高压均质机乳化， 乳化均匀， 至检测粒经合格后， 加压过滤， 通过 0.22m 滤膜过滤， 滤液经测定药物含量合格后， 再用 pH 值调节剂 (0.1mol/L 的 说 明 书 CN 102048687 A CN 102048691 A3/5 页 5 NaHCO3) 调节 pH 值为 6.5 ； 灌封于安瓿中， 通氮气， 熔封 ； 115热压灭菌 30 分钟 ； 灯检出不 合格品， 全项检验合格后， 包装即得。 0034 实施例 3 0035 a、 称取前。
16、列地尔 0.005g， 精制蛋黄磷脂 35g， 油酸 5.0g， 注射用大豆油 160g， 甘油 36g， 注射用水 700ml。 0036 b、 将油酸加入到注射用大豆油中搅拌 10 分钟， 混匀均匀， 制成油相 ； 0037 c、 将前列地尔， 加入油相中， 在 60温度下搅拌 5 分钟， 制成分散油相 ； 0038 d、 将甘油和精制蛋黄磷脂加入 700ml 注射用水中， 搅拌 5 分钟， 混匀后用 0.1mol/ L 的 NaOH 溶液， 调节 pH 值至 7.5， 加热到 60， 制成水相 ； 0039 e、 将 c 步工序所制分散油相与 d 步工序所制水相混合， 再加注射用水定容至。
17、 1000ml。在 60温度条件下， 通入氮气， 在氮气保护下， 用高速搅拌机在 8000rpm 转速条件 下搅拌 3 分钟， 再在 12000rpm 转速条件下搅拌 3 分钟， 制成初乳 ； 0040 f、 将制备好的初乳用高压均质机进行均质乳化。 乳化时连接高压均质机的储液灌 的温度保持在 60， 同时通氮气保护， 接触药液压力依次为 ： 250bar、 350bar 各乳化一次， 每次 5 分钟。最后在 650bar 压力条件下乳化 10 分钟， 检测平均粒径均符合标准后， 加压过 滤， 依次通过 0.45m 和 0.22m 的滤膜， 测定含量合格后， 再用 pH 值调节剂 (0.1mo。
18、l/L 的 氢氧化钠 ) 调节 pH 值为 6.0 ； 0041 g、 灌封于安瓿中， 通氮气， 熔封 ； 115热压灭菌 30 分钟 ； 质量检验合格后， 包装。 0042 对比例 1 0043 前列地尔 0.005g， 磷脂 189g、 胆固醇 95g、 共溶于 300ml 二氯甲烷中， 与 37恒温 水浴中蒸发除去二氯甲烷， 再加入 700ml 注射用水相混合， 得到脂质体混悬液， 再用高压均 质机在 250bar 压力条件下均质乳化 20 分钟， 得到脂质体胶体。灌封于安瓿中， 通氮气， 熔 封 ； 115热压灭菌 30 分钟。 0044 实施例 4 0045 按照中国药典 2005 。
19、版二部附录规定方法， 对实施例 1、 2、 3 所制产品进行检测， 其 结果详见表 1。 0046 表 1 0047 说 明 书 CN 102048687 A CN 102048691 A4/5 页 6 0048 实施例 5 0049 按照上述实施例1、 2、 3以及对比例1制成产品后， 在同等条件下， 即刻按照葡聚糖 凝胶法测定所制备脂质体的包封率， ( 测定方法和计算方法参见 ( 张奇， 邓英杰 . 冻融法制 备 5-FU 脂质体 J. 沈阳药科大学学 ) 文献所述方法。实验结果详见表 2. 0050 表 2 ： 0051 0052 实验结果表明， 本发明提供的产品具有其包封效果更好。 0053 实施例 4 0054 按照中国药典 2005 版二部附录规定方法， 对实施例 1、 2、 3 及对比例 1 所制产品进 行稳定性试验， 其结果详见表 3、 表 4。 0055 表 3 ： 说 明 书 CN 102048687 A CN 102048691 A5/5 页 7 0056 0057 上述实验表明， 本发明在常温状态下保藏， 其质量亦具有良好的稳定性。 0058 表 4 ： 长期稳定性试验， 室温、 湿度 75 0059 0060 实验表明本发明提供的产品， 具有长久的稳定性。 说 明 书 CN 102048687 A 。