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1、(10)申请公布号 CN 104000775 A (43)申请公布日 2014.08.27 CN 104000775 A (21)申请号 201410261109.0 (22)申请日 2014.06.12 A61K 9/06(2006.01) A61K 31/7056(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 四川兴科蓉药业有限责任公司 地址 611731 四川省成。
2、都市高新西区新文路 22 号 (72)发明人 黄祥彬 李志征 周祎 谢姗瑾 (74)专利代理机构 北京天奇智新知识产权代理 有限公司 11340 代理人 杨春 (54) 发明名称 包含林可霉素的软膏 (57) 摘要 本申请涉及一种林可霉素软膏 , 其中软膏基 质包括油性基质和水性基质， 油性基质为单硬脂 酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物， 三者 的重量比例为 2.7:4.1:1.5。水性基质为聚乙二 醇 2000 和三乙醇胺的组合物， 二者的重量比例为 3:7。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要。
3、求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 104000775 A CN 104000775 A 1/1 页 2 1. 一种林可霉素软膏， 其中活性成分为林可霉素。 2. 如权利要求 1 所述的林可霉素软膏， 其中包括林可霉素、 软膏基质、 渗透促进剂、 稳 定剂和防腐剂。 3. 如权利要求 2 所述的林可霉素软膏， 其中软膏基质包括油性基质和水性基质， 油性 基质为单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物， 三者的重量比例为 2.7:4.1:1.5。 水性基质为聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物， 二者的重量比例为 3:7。 4. 如权利要求 3 所述的林可霉素软膏， 其中渗透促。
4、进剂为丙二醇、 油酸和十二烷基甲 基亚砜的组合物， 三者的重量比例为 1.5:2.3:3.7。 5. 如权利要求 4 所述的林可霉素软膏， 其中稳定剂为氯化钠， 防腐剂为羟苯甲酯。 6. 一种林可霉素软膏， 其中由如下成分制成 ： 林可霉素 2.5g 单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物 ( 三者的重量比例为 2.7:4.1:1.5) 330g 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 3:7) 150g 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物 ( 三者的重量比例为 1.5:2.3:3.7) 115g 氯化钠 20g 羟苯甲酯 30g 蒸馏水加至 1000g。 权。
5、 利 要 求 书 CN 104000775 A 2 1/7 页 3 包含林可霉素的软膏 技术领域 0001 本申请涉及一种软膏， 具体地， 是包含林可霉素的软膏。 背景技术 0002 林可霉素， 英文名 Lincomycin。作用于敏感菌核糖体的 50S 亚基， 阻止肽链的延 长， 从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。化学名 ： 6-(1- 甲基 - 反 -4- 丙基 -L-2- 吡咯烷甲酰 氨基 )-1- 硫代 -6， 8- 二脱氧 -D- 赤式 -D- 半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。林可霉素 为白色结晶性粉末 ； 有微臭或特殊臭 ； 味苦。林可霉素在水或甲醇中易溶， 在乙醇中略溶。 林可霉素作用。
6、于敏感菌核糖体的 50S 亚基， 阻止肽链的延长， 从而抑制细菌细胞的蛋白质 合成。林可霉素一般系抑菌剂， 但在高浓度下， 对高度敏感细菌也具有杀菌作用。 0003 林可霉素口服可自胃肠道吸收， 不为胃酸灭活， 空腹口服仅 20 30被吸收， 进 食后服用则吸收更少。 吸收后除脑脊液外， 广泛及迅速分布于各体液和组织中， 高浓度见于 肾、 胆汁和尿液。注射给药后在眼中可达有效浓度。可迅速经胎盘进入胎儿循环， 在胎血中 的浓度可达母血药浓度的 25。蛋白结合率为 77 82。林可霉素主要在肝中代谢， 某 些代谢物具有抗菌活性， 儿童的代谢率较成人为高。T1/2 为 4 5.4 小时。肾功能减退时。
7、， T1/2 为 10 13 小时 ； 肝功能减退时， T1/2 则为 9 小时。血药浓度达峰值时间， 口服为 2 4 小时， 肌注 0.5 小时， 静注后即刻。可经肾、 胆道和肠道排泄， 口服后 40以原形随粪便排 出， 也可分泌入乳汁中。林可霉素不为血或腹膜透析所清除， 术后无需加用。 0004 林可霉素临床主要用于敏感金葡菌等革兰阳性球菌和厌氧菌所致呼吸道感染、 骨 髓炎、 关节及皮肤软组织感染、 胆道感染、 菌血症等。目前未见有林可霉素软膏剂及其制剂 工艺的报道， 也没有相关的产品。 0005 透皮给药系统是指在皮肤表面给药， 使药物以一定的速率透过皮肤， 进入人体血 液循环产生局部或。
8、全身的疗效。 由于该类制剂可有效的避免肝脏的首过效应和胃肠道对药 物的降解作用， 降低药物的不良反应， 是第三代药物制剂研究和开发的热点。 由于皮肤的结 构， 药物难以扩散、 穿透、 渗入吸收。增加透皮给药系统的有效面积和提高药物的头皮速率 可促进药物的透皮吸收， 但透皮给药系统的面积有限， 因此提高药物的透皮速率是研究透 皮给药的关键， 其中主要在于透皮促进剂的选择。透皮促进剂 ( 或称为渗透促进剂 )， 是透 皮给药系统中重要的组成部分， 能够促进药物制剂中的主药更快或更多地透入皮肤内或透 过皮肤进入循环系统， 从而发挥局部或全身治疗作用的一类物质。 发明内容 0006 本发明通过剂型改革。
9、和处方设计， 研制出一种林可霉素软膏制剂， 不仅在使用与 携带方面更加方便， 而且还具有对皮肤无刺激性等优点。尤其是， 本发明的林可霉素软膏， 在耐热、 耐寒方面具有良好的稳定性。 0007 本发明提供一种林可霉素软膏制剂， 用于治疗敏感金葡菌等革兰阳性球菌和厌氧 菌等引起的皮肤感染性疾病， 通过外用以及局部给药， 最大程度的发挥药效， 减少林可霉素 说 明 书 CN 104000775 A 3 2/7 页 4 副作用。 0008 本发明所述计量均为重量。 0009 本申请的发明人通过大量实验确定只有采用特定辅料和用量制备得到的林可霉 素软膏才具有令人惊喜的皮肤透过率和稳定性， 其他辅料和用量。
10、虽然也能够制备得到林可 霉素软膏， 但是各方面效果都会明显下降。 0010 本发明提供了一种林可霉素软膏， 其中活性成分为林可霉素。 0011 本发明提供了一种林可霉素软膏， 其中包括林可霉素、 软膏基质、 渗透促进剂、 稳 定剂和防腐剂。 0012 本发明提供了一种林可霉素软膏， 其中软膏基质包括油性基质和水性基质， 油性 基质为单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物， 三者的重量比例为 2.7:4.1:1.5。 水性基质为聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物， 二者的重量比例为 3:7。 0013 本发明提供了一种林可霉素软膏， 其中渗透促进剂为丙二醇、 油酸和十二烷基甲 基亚砜的。
11、组合物， 三者的重量比例为 1.5:2.3:3.7。 0014 本发明提供了一种林可霉素软膏， 其中稳定剂为氯化钠， 防腐剂为羟苯甲酯。 0015 实施例 1 0016 本发明提供了一种林可霉素软膏， 其中由如下成分制成 ： 0017 林可霉素 2.5g 0018 单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物 ( 三者的重量比例为 2.7:4.1:1.5) 330g 0019 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 3:7) 150g 0020 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物 ( 三者的重量比例为 1.5:2.3:3.7) 115g 0021 氯化钠 20g 0。
12、022 羟苯甲酯 30g 0023 蒸馏水加至 1000g 0024 林可霉素软膏的制备方法， 步骤如下 ： 0025 (1) 将处方量的上述重量配比的单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯， 混合后加 热至 70 80熔化， 制成油相 ； 0026 (2) 在 70 80的条件下， 将处方量的林可霉素、 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组 合物(二者的重量比例为3:7)、 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比 例为 1.5:2.3:3.7)、 氯化钠和羟苯甲酯， 溶于水中， 制成水相 ： 0027 (3) 将步骤 (2) 的水相倒入步骤 (1) 的油相中， 朝同一方向搅拌， 。
13、充分乳化后制成 林可霉素软膏。 0028 对比实施例 1 0029 林可霉素 2.5g 0030 单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物(三者的重量比例为1:1:1) 330g 0031 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 3:7) 150g 0032 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物 ( 三者的重量比例为 1.5:2.3:3.7) 115g 说 明 书 CN 104000775 A 4 3/7 页 5 0033 氯化钠 20g 0034 羟苯甲酯 30g 0035 蒸馏水加至 1000g 0036 制备方法同实施例 1。 0037 对比实施例 2 00。
14、38 林可霉素 2.5g 0039 单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物 ( 三者的重量比例为 2.7:4.1:1.5) 330g 0040 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 1:1) 150g 0041 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物 ( 三者的重量比例为 1.5:2.3:3.7) 115g 0042 氯化钠 20g 0043 羟苯甲酯 30g 0044 蒸馏水加至 1000g 0045 制备方法同实施例 1。 0046 对比实施例 3 0047 林可霉素 2.5g 0048 单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物 ( 三者的重量比例为 2。
15、.7:4.1:1.5) 330g 0049 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 3:7) 150g 0050 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物 ( 三者的重量比例为 1:1:1) 115g 0051 氯化钠 20g 0052 羟苯甲酯 30g 0053 蒸馏水加至 1000g 0054 制备方法同实施例 1。 0055 对比实施例 4 0056 林可霉素 2.5g 0057 单硬脂酸甘油酯 330g 0058 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 3:7) 150g 0059 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物 ( 三者的重量比例。
16、为 1.5:2.3:3.7) 115g 0060 氯化钠 20g 0061 羟苯甲酯 30g 0062 蒸馏水加至 1000g 0063 制备方法同实施例 1。 0064 对比实施例 5 0065 林可霉素 2.5g 0066 单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物 ( 三者的重量比例为 2.7:4.1:1.5) 330g 说 明 书 CN 104000775 A 5 4/7 页 6 0067 聚乙二醇 2000 150g 0068 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物 ( 三者的重量比例为 1.5:2.3:3.7) 115g 0069 氯化钠 20g 0070 羟苯甲酯 30g 0。
17、071 蒸馏水加至 1000g 0072 制备方法同实施例 1。 0073 对比实施例 6 0074 林可霉素 2.5g 0075 单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物 ( 三者的重量比例为 2.7:4.1:1.5) 330g 0076 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 3:7) 150g 0077 丙二醇 115g 0078 氯化钠 20g 0079 羟苯甲酯 30g 0080 蒸馏水加至 1000g 0081 制备方法同实施例 1。 0082 对比实施例 7 0083 林可霉素 5g 0084 单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯的组合物 ( 三者的重量。
18、比例为 2.7:4.1:1.5) 250g 0085 聚乙二醇 2000 和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 3:7) 200g 0086 丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物 ( 三者的重量比例为 1.5:2.3:3.7) 80g 0087 氯化钠 20g 0088 羟苯甲酯 30g 0089 蒸馏水加至 1000g 0090 制备方法同实施例 1。 0091 对比实施例 8 0092 林可霉素 2.5g 0093 十六醇、 羊毛脂和单硬脂酸甘油酯的组合物 ( 三者的重量比例为 2.7:4.1:1.5) 330g 0094 二甲基亚砜和山梨醇的组合物 ( 二者的重量比例为 3:7)。
19、 150g 0095 异丙醇和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 1.5:2.3) 115g 0096 氯化钠 20g 0097 羟苯甲酯 30g 0098 蒸馏水加至 1000g 0099 制备方法同实施例 1。 0100 上述对比实施例 1-8 相对于实施例 1 中辅料类型和用量均发生了变化， 具体变化 说 明 书 CN 104000775 A 6 5/7 页 7 内容见表 1 ： 0101 表 1. 0102 组别变化情况 实施例 1- 对比实施例 1单硬脂酸甘油酯、 羊毛脂和月桂酸己酯三者的重量比例为 1:1:1 对比实施例 2聚乙二醇 2000 和三乙醇胺二者的重量比例为 1:1 对。
20、比实施例 3丙二醇、 油酸和十二烷基甲基亚砜三者的重量比例为 1:1:1 对比实施例 4仅采用单硬脂酸甘油酯作为油性基质 对比实施例 5仅采用聚乙二醇 2000 作为水性基质 对比实施例 6仅采用丙二醇作为渗透促进剂 对比实施例 7各成分用量发生变化 对比实施例 8油性基质、 水性基质和渗透促进剂辅料均发生变化 0103 本发明实验如下 ： 0104 (1) 体外药物经皮透过实验 0105 在改进的 Franz 非套层扩散池内进行体外透皮实验。将新鲜剥离的脱毛腹部鼠 皮固定在两室扩散池之间， 角质层面向供给池， 真皮面向接受池， 并将 0.5g 林可霉素软膏 均匀地涂抹在鼠皮的角质层上面， 处。
21、理 20 分钟后， 擦去相应软膏。设定恒温槽中水温为 370.1， 向接受池中加入 7 毫升相应的接受液， 接受液即生理盐水， 放入已经预热 30 分 钟的体外渗透扩散装置恒温槽中， 设定接受池搅拌速度为 100 转 / 秒。向供给池中加入 1g 的林可霉素软膏， 进行体外透皮扩散试验。在 24h 后测定测定吸收池中林可霉素的含量， 并 计算累计透过量,样品液中的药物浓度采用HPLC方法检测。 。 试验结束后， 用胶带剥离法分 离角质层， 将粘有角质层的胶带置于 3ml 甲醇中， 涡旋混合 5 分钟， 将该溶液经 0.22m 微 孔滤膜滤过， 适当稀释， 取 20l 注入液相色谱仪， 测定大鼠。
22、角质层中的林可霉素含量。将 剥离后的皮肤组织捣碎并置于 10ml 甲醇中， 涡旋混合 10 分钟， 超声 30 分钟循环 3 次后， 溶 液经0.45m微孔滤膜滤过， 取20l注入液相色谱仪， 测定大鼠深部皮肤中的林可霉素含 量。 0106 实验结果见表 2. 0107 表 2. 林可霉素软膏的皮肤渗透试验结果 0108 说 明 书 CN 104000775 A 7 6/7 页 8 组别累计透过量角质层滞留量 (g)深部皮肤滞留量 (g) 实施例 1未检出26.980.2121.450.24 对比实施例 12.145.120.263.170.19 对比实施例 21.176.010.375.36。
23、0.15 对比实施例 30.564.850.154.220.27 对比实施例 40.984.660.265.380.12 对比实施例 52.512.170.283.310.17 对比实施例 61.673.560.143.980.23 对比实施例 73.022.180.461.680.21 对比实施例 81.463.020.382.470.16 0109 试验结果表明， 实施例 1 林可霉素软膏 24 小时透过皮肤的量在检出限以下， 说明 透过量极少， 因此药物不易进入血液循环， 避免带来全身不良反应。而对比实施例 1-8 林可 霉素软膏 24 小时透过皮肤的量均可检出， 说明会进入血液循环， 。
24、带来全身不良反应。另外， 实施例 1 林可霉素软膏与对比实施例 1-8 相比， 在角质层与深部皮肤的滞留量均高出很多 倍， 而特应性皮炎等皮肤软组织感染的治疗靶部位就在于角质层与深部皮肤位置， 因此可 以证明实施例 1 的林可霉素软膏相对于对比实施例 1-8 具有更好的治疗效果。 0110 (2) 林可霉素软膏抗小鼠耳特应性皮炎的研究 0111 1. 试剂 ： 2， 4- 二硝基氟苯 (DNFB)， 溶于丙酮 - 橄榄油 (3 1， v/v) 混合溶剂中， 配制成 0.15 w/v 的溶液 ； 本发明林可霉素软膏 ( 按实施例 1 和对比实施例 1-8 的处方制 备 ) ； 地塞米松软膏 ( 。
25、深圳三九公司 )。 0112 2. 动物模型的制备 ： 取 7 周龄雄性 BALB/c 小鼠 ( 体重 18 22g)， 随机分成致敏 组和溶剂组， 致敏组 66 只， 溶剂组 6 只。致敏组分别于小鼠右耳两侧涂 0.15 DNFB25ul 诱 发皮炎， 溶剂组涂抹同体积的丙酮 - 橄榄油 (3 1， v/v) 混合溶剂作为对照 ( 未致炎 )。一 周后观察鼠耳是否发生明显肿胀， 作为模型制备成功与否的标志。 0113 3. 实验分组与给药 ： 将已成功致敏的小鼠随机分为 11 组， 每组 6 只。在最后一次 攻击前8小时， 每组分别给予林可霉素软膏(实施例1和对比实施例1-8)、 地塞米松市。
26、售软 膏和辅料对照组 ( 实施例 1 的配方制备但不含林可霉素 )。林可霉素制剂的剂量约为其软 膏剂人用剂量的 6 倍 ( 以体重折算 )， 地塞米松亦约为人用剂量的 6 倍。 0114 4. 观察指标鼠耳厚度的测定 ： 实验各组于最后一次攻击后 6h 用数显螺旋测微器 (Kenta 公司， 新加坡 ) 测定小鼠右耳厚度并与攻击前鼠耳厚度比较。 0115 5. 实验结果显示于表 3。 0116 表 3. 抗小鼠耳特应性皮炎的结果 说 明 书 CN 104000775 A 8 7/7 页 9 0117 0118 0119 从表 3 中结果可见， 溶剂组对小鼠耳增厚没有明显影响 ； 相对于辅料对照组， 本发 明的实施例 1 林可霉素软膏、 对比实施例 1-8 林可霉素软膏及地塞米松市售软膏均能降低 鼠耳厚度， 而本发明的实施例 1 林可霉素软膏组能明显降低小鼠耳的厚度， 说明该制剂具 有显著的抑制小鼠耳皮炎的作用。因此， 本发明皮肤局部用林可霉素软膏剂能够提高药物 的渗透性， 增加皮肤内药物的滞留量， 从而增强疗效。 说 明 书 CN 104000775 A 9 。