技术领域
本发明涉及一种中成药及其制备方法，特别涉及一种治疗肝炎的中药组合物及其制备方法。
背景技术
肝病、特别是乙型肝炎是世界上最常见的传染病之一，据有关资料报道，每年由于肝病造成近100万人死亡，我国是肝病高发国家，目前约有3,000万的慢性乙型肝炎患者以及1.2亿乙肝病毒携带者，分别占全国总人口的10％以上。近年来病毒性肝炎、肝纤维化、脂肪肝、酒精性肝病变、药物性肝损害及肝癌等肝病越来越成为威胁国人健康的主要疾病。
肝炎病毒进入人体造成肝损伤是一个慢性变态反应性损害过程，致使肝肿大，导致肝细胞炎症。由于肝细胞炎症的渗出物，肝细胞外基质增多，使得肝细胞膜表面大量增生，包裹肝细胞表面，细胞壁增厚，“通透性”下降，代谢障碍，肝细胞进一步肿大，使细胞与细胞之间的血流挤压，形成干燥缺血性瘀滞，肝细胞坏死和纤维化，坏死细胞与纤维增生相交替，形成恶性循环，致使肝血流梗阻，门脉系病变(即门静脉压增高，腹水脾大或出血等)。肝炎病症直接影响人们的生活、家庭和社会、人与人之间的和谐相处。而传统的西药又无法治愈，并且复发率、反弹率高，即使用药也只能抑制病毒，不能消除病毒，停药后马上反弹，肝炎复发。
在临床上，西医治疗肝炎的药物主要为α干扰素和拉米夫定。临床研究显示α干扰素对在治疗后能产生持续病毒学应答的丙型肝炎患者来说可以减轻其肝纤维化的程度，但是一部分人对干扰素不敏感，并且应用后复发率高，副作用大，价格昂贵。干扰素和利巴韦林联合应用能清除半数以上丙型肝炎病毒，抗病毒治疗也能改善肝纤维化进程，并可能逆转肝硬化。α干扰素治疗乙型肝炎也能改善肝纤维化，肝纤维化的指标明显下降。
拉米夫定能有效抑制HBV DNA的复制，并有部分患者HBeAg/anti HBe的血清转换。治疗2年后肝纤维化有不同程度的减轻，或延缓肝纤维化的进程，但是拉米夫定主要的局限性是变异，1年和5年的发生率分别为15～32％和67～69％。在变异以后，产生抗药性等缺陷，组织学改变可能会加重。
近年来，中医药治疗肝炎病症的研究取得了较大成就，也显示出较为明显的优势。结合临床表现可将其归属“胁痛”、“黄疽”、“鼓胀”等病范畴，另外亦可参考“庙积”、“癖血”、“积聚”等病证。传统中医理论认为，肝病的形成与“正气不足”亦密切相关。初期肝络阻塞，气滞血瘀，继则肝病传脾，脾气虚弱，一方面气血生化无源，正气不足，邪气易踞，加重血瘀；另一方面，气为血帅、气虚则鼓动无力，血行滞涩而瘀血内生。在治疗上，以活血化瘀为主、益气养阴为辅，并结合辨证论治的治疗原则，活血化瘀、扶正固本为中医药治疗肝炎的基本治法。
例如：公开号为CN101524512的中国发明专利申请公开了一种治疗肝炎的中药制剂及其制备方法，该中药制剂的主要原料药及重量配比：广木香6-100份，板蓝根9-200份，莪术8-150份，厚朴8-150份，茵陈8-150份，一支蒿7-120份，香附9-200份，荔枝核8-150份。制备方法：药材洗净，烘干粉碎、加水浸泡，二次煎煮滤液合并，得提取物，浓缩成稠膏粉碎，得药粉；将均匀混合药粉加入适量辅料，用常规工艺制成胶囊剂、片剂、颗粒剂或滴丸剂；公开号为CN101513488的中国发明专利申请公开了一种用于治疗肝炎的中药组合物，改中药组合物的原料药的重量份数：生黄芪10-25份，白术3-10份，紫党参8-25份，虎杖8-15份，炒黄柏3-9份，淫羊藿3-10份，丹皮3-10份，半支莲6-20份，枳壳3-9份，鸡内金3-10份，柴胡3-10份，甘草3-6份，土茯苓10-30份，党参4-8份，五味子1-5份，白花蛇舌草7-13份，板兰根3-7份，田基黄3-7份，经炮制后粉碎成粉末与蜂产品8-20份，混合配制成颗粒状或药丸、胶囊、片剂、针剂、膏浆剂或口服液；又例如公开号为CN101485753的发明专利申请公开了一种治疗乙型肝炎的中药及其制备方法，该中药由下述重量配比的原料组成：虎杖总苷0.2～0.4重量份、白花蛇舌草10～14重量份、丹参6～10重量份、金钱草6～10重量份、黄芩提取物0.8～1.2重量份、五味子4～8重量份。该中药经提取、浓缩、精制、干燥等加工工艺制成丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸及口服液体制剂，具有清热解毒，舒肝理气，祛瘀通络之功效。再例如公开号为CN101474254的发明专利申请公开了一种具有疏肝健脾、扶正活血功效的治疗慢性乙型肝炎的中药组合物及制备方法，该中药组合物由下述重量份数的原料制成的：柴胡100～500份，灵芝50～300份，丹参100～500份，五味子100～500份。其制备方法包括如下步骤：1)按重量份数称取原料；2)将柴胡粉碎成粗、细粉各半，灵芝、五味子与丹参破碎，3)在柴胡粗粉和灵芝中加入乙醇，回流提取，过滤，浓缩为稠膏；4)在五味子、丹参加入乙醇，回流提取，过滤，浓缩为稠膏；5)稠膏合并，与另一半柴胡细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，混匀，制成所述的中药组合物。
虽然用于治疗和预防肝炎的中药研究和应用广泛，但是目前治疗肝炎病症的中药作用疗效不显著，作用单一，针对性较差，治疗周期长，复发率高，不能标本兼治。
发明内容
本发明的首要目的是针对上述现有技术存在的问题提供一种用于治疗肝炎的中药组合物及其制备方法，该组合物针对肝炎的病因和病机，利用多种中药经过发酵后的活性成分的相互协同作用，通过清热解毒，化瘀散结，活血祛瘀、解毒利胆，治疗肝炎的作用，能改善肝脏病理反应，抗毒护肝，祛瘀生新，促进肝脏组织结构的修复，且疗效显著。
为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种治疗肝炎中药组合物，主要包括如下原料：三七、黄连、黄芩、黄柏、大黄、白花蛇舌草、蛇胆汁、冰片、人工牛黄、人工麝香、郁金、红曲。
其中，所述的治疗肝炎的中药组合物原料的重量份配比为：三七80-180、黄连30-100、黄芩30-120、黄柏20-100、大黄20-100、白花蛇舌草20-100、蛇胆汁5-20、冰片1-50、人工牛黄1-30、人工麝香1-20、郁金1-45、红曲20-60。
特别是，所述原料的重量份配比为：三七100-160、黄连30-85、黄芩40-100、黄柏20-90、大黄20-80、白花蛇舌草20-80、蛇胆汁3-20、冰片2-40、人工牛黄3-20、人工麝香2-20、郁金2-30、红曲30-50。
本发明的治疗肝炎的中药组合物选择三七、黄连、黄芩、黄柏、蛇胆汁、人工牛黄、人工麝香、郁金进行组合，经过红曲发酵制备而成，清热解毒，化瘀散结。将这些中药材组合使用，利用了生物发酵技术，使得各药材中的活性成分产生协同作用，相互增进保肝、护肝的功效，从而提高机体免疫力，调节和增强人体新陈代谢机能，使被病毒损伤的肝脏组织得到修复，在治疗肝病方面既治标又治本，达到标本兼治。
其中，三七、黄连等药具有散结化瘀功效；人工麝香能够利气活血而散结解毒，人工牛黄具有清心凉肝而僻秽解毒，本发明用于治疗属于肝胆湿热证和瘀血阻络证的急、慢性肝炎。
三七又称田七、滇七、参三七、汉三七，为五加科植物三七的干燥根。性温、味甘，微苦，归肝、胃经。具有散瘀止血，消肿定痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。三七中主要含有多种达玛烷型四环三萜皂甙的活性成分。如三七皂甙A、三七皂甙B，二者水解后分别生成皂甙元A，皂甙元B及一分子葡萄糖；还含有人参皂甙-Rb1、-Rb2、-Rd、-Re、-Rg1、绞股兰甙，具有止血作用的田七氨酸(即三七素)、三七多糖A、B和多种人体必须氨基酸(如谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、亮氨酸等)。
现代药理研究表明三七能够提高机体的免疫能力，可显著提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数。其中，三七多糖A能明显降低自然杀伤细胞(NKC)活性，药物剂量加大时抑制作用加强。多糖B低浓度时能明显促进自然杀伤细胞(NKC)活性，随浓度增加促进作用减弱。多糖A在25mg/kg时使血清溶菌酶含量增加，其它剂量无影响；多糖B对溶菌酶亦有促进作用。多糖A在5mg/kg时可使腹腔渗出细胞溶菌酶含量增加，而在25mg/kg以上时可使胞内酶含量显著增加，多糖B低剂量时可使酶含量增加，高剂量则无影响。两种多糖对小鼠抗原结合细胞均有抑制作用，多糖A的抑制作用随剂量的增加而加强，多糖B在25mg/kg以上剂量时抑制作用呈平台现象。三七两种多糖对抗体分泌细胞均有明显抑制作用。两种多糖对溶血空斑形成细胞(PFC)亦均有明显抑制作用。
三七总皂甙(PNS)还能显著提高肺泡巨噬细胞吞噬率的作用，给Wistar大鼠腹腔注射三七总皂甙，结果表明，给药组肺泡巨噬细胞吞噬率显著提高，给药后血液白细胞总数提高明显。
三七还具有抗炎作用，对蛋清性足跖肿胀的大鼠灌胃三七总皂甙，结果说明三七须根总皂甙对大鼠蛋清性足肿胀有明显的抑制作用。
三七提取物能提高机体肝糖原，正常小鼠灌胃三七提取物15日和25日，肝糖原分别提高80.8％和71％。结果说明三七提取物可促进小鼠利用外源性葡萄糖合成肝糖原，并且给药三七提取物的小鼠的肝细胞内多数糖原颗粒粗大饱满。
黄连又称云连、雅连、川连、味连、鸡爪连，为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎。性寒味苦，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。具有清热燥湿，泻火解毒。用于治疗热病邪入心经之高热；烦躁；谵妄或热盛迫血妄行之吐衄；湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。酒黄连善清上焦火热。用于目赤，口疮。黄连中主要含有小檗碱、黄连碱、表小檗碱、小檗红碱、药根碱、木兰花碱、甲基黄连碱、掌叶防己碱、非洲防己碱等生物碱，还含黄柏酮、阿魏酸、黄柏内酯等成分。
现代药理研究表明黄连具有抗菌、抗真菌作用，抗病毒作用，抗炎和抗腹泻作用等。黄连煎剂对流感病毒PR8株、甲型流感病毒56-S8株、亚甲型病毒FM1株、乙型流感病毒Lee株、内型流感病毒1233株均有抑制作用；对乙型肝炎病毒DNA有抑制作用。
黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，以清火、养阴、败毒为主，气微，味苦，性寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的作用，主要用于治疗温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压、痈肿疖疮等症。
黄芩含有的化学成分主要是黄酮类化合物，主要有黄芩甙元、黄芩甙、汉黄芩素、汉黄芩甙、黄芩新素、木蝴蝶素A、黄芩黄酮等，还含有苯乙酮、棕榈酸、油酸、脯氨酸、苯甲酸、黄芩酶、β-谷甾醇、菜油甾醇及豆甾醇等。黄芩具有抗炎、抗变态反应、抗微生物的作用，降压、利尿作用，解热、解痉和镇静作用。黄芩的临床应用抗菌比黄连还好，而且不产生抗药性。
黄柏为芸香科植物黄皮树或黄檗的干燥树皮，又称黄檗、元柏、檗木。黄柏性寒，味苦，归肾、膀胱经，具有清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮之功效，用于治疗湿热泻痢，黄疸，带下，热淋，脚气，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹瘙痒。盐黄柏滋阴降火。用于阴虚火旺，盗汗骨蒸。
黄柏含有如下化学成分：小檗碱、药根碱、木兰花碱、黄柏碱、小檗红碱、N-甲基大麦芽碱、掌叶防己碱、白栝楼碱、胍、蝙蝠葛碱等生物碱；另含黄柏酮、黄柏内酯、白鲜交酯、黄柏酮酸、青萤光酸、7-脱氢豆甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇、黄柏甙、脱氢黄柏甙、脱氢异黄柏甙、白鲜交酯、24-亚甲基环木菠萝醇、牛奶树醇-B、异黄柏甙金丝桃甙和挥发油。
药理研究表明黄柏具有(1)抗菌作用，其抗菌有效成分为小檗碱。黄柏对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、草绿色链球菌、痢疾杆菌等均有效。(2)降压作用，降压作用显著而持久，因此降压可能是中枢性的。(3)镇咳作用，抗炎和抗溃疡的作用。(4)增强免疫功能的作用。黄柏临床应用于治疗流行性脑脊髓膜炎、细菌性痢疾、肺炎、肺结核、肝硬化、慢性肝炎、极性结膜炎、慢性化脓性中耳炎等病疹。
蛇胆汁为游蛇科动物乌风蛇或其他种蛇的胆囊内的液体，性凉、味甘，微苦。具有清热解毒，化痰镇痉的功效，主要用于小儿肺炎，百日咳，支气管炎，咳嗽痰喘，痰热惊厥，急性风湿性关节炎。
蛇胆为珍贵的中药，具有极好的药用价值，它能搜风去湿、清凉明目、止咳化痰。临床上应用于治疗风湿性关节炎、眼赤目糊、咳嗽多痰、小儿惊风、半身不遂、痔疮红肿、各种角膜疾病等，均有良好疗效，民间还有食蛇胆来治胃病的传统食疗法。
人工牛黄是天然牛黄的代用品，主要成分为胆红素、胆酸、胆固醇、无机盐等，人工牛黄性凉，味甘，归心、肝经。具有清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒的功效，主要用于热病神昏，中风痰迷，惊痫抽搐，癫痫发狂，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮。
人工牛黄是按照天然牛黄的化学成分人工配置而成，其中主要含有胆红素、胆汁酸(包括胆酸)、脱氧胆酸、胆汁酸盐、胆甾醇、麦角甾醇、脂肪酸、卵磷脂、维生素D、无机元素钙，钠，铁，钾，铜，镁，磷等以及多种氨基酸。
药理研究表明牛黄具有解热作用，其解热作用的成分主要是牛黄酸；牛黄具有降低血压的作用，牛黄中具有降压作用的化学成分主要有：胆红素、胆酸，去氧胆酸等胆酸盐(特别是钙盐)；牛黄具有促使血液红细胞和血色素增加的作用；牛黄还具有抗炎作用，对二甲苯所致耳部炎症的小鼠腹腔注射牛黄混悬液，每天1次，连续3天，结果表明牛黄能显著抑制二甲苯所致小鼠耳部炎症的作用(P＜0.01)。人工牛黄亦有相同的作用；牛黄具有抗感染、抗菌、抗病毒的作用，实验证明，牛黄中胆红素的抗乙脑病毒的抑制指数量高，去氧胆酸与猪去氧胆酸次之，胆酸较低；人工牛黄可提高吞噬百分率及吞噬指数，提示2种人工牛黄均有显着提高吞噬功能的作用，这可能是其治疗小儿高热惊厥、抗炎、抗感染的基本作用之一。
麝香别名为原麝香、香脐子、寸草、麝脐香、臭子，为鹿科动物林麝、马麝或原麝成熟雄体香囊中的干燥分泌物。麝香性温，味辛，归心、脾经。具有开窍醒神，活血通经，消肿止痛的作用，主要用于热病神昏，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，经闭，癓瘕，难产死胎，心腹暴痛，痈肿瘰疬，咽喉肿痛，跌扑伤痛，痹痛麻木。
麝香中含有大量的水分，其主要的功效成分是麝香酮、麝香吡啶、羟基麝香吡啶A，羟基麝香吡啶B等大分子环酮、胆甾醇、雄性激素、胆甾醇酯、粗纤维、脂肪酸、含氮化合物(其中含有碳酸铵，铵盐中的氨，尿素，氨基酸氮，总氮量为9.15％)。天然麝香的主要成份是具有开窍活血作用的左旋麝香酮、3-甲基环十三酮、环十五酮、环十四酮、麝香吡啶、麝香吡喃、麝香醇。具有抗炎作用的11种天然可的松类激素，具有消肿作用的尿囊素，具有强心作用且结构类似的5种脂肪醇硫酸酯，还有3种由多个氨基酸组成的抗炎多肽A1，A2，A3，其中A1抗炎多肽的分子量大约为1000，其抗炎效果是氢化可的松的几倍。A2抗炎多肽的分子量大约为6000，且其抗炎效果是氢化可的松的40倍.A3抗炎多肽的分子量大约为200000。其抗炎效果更为显著。
人工合成麝香的主要成份除左旋麝香酮外只添加了在天然麝香中含量较高，与天然麝香的相关成份类似，较易合成且抗炎效果较显著的3种人工合成的可的松类激素，雄激素主要是5β-，5α-，Δ-4三种母核类型(包括普拉雄酮)总含量约为0.9％-1.5％，更不可能添加分子量较大且目前尚无法合成的抗炎多肽。
现代药理研究表明麝香除了对中枢神经系统、呼吸系统和循环系统具有重要的作用外，还具有抗菌、抗炎作用，麝香酊的稀释液，在试管内能抑制大肠杆菌及金黄色葡萄球菌。对由分枝杆菌抗原注射液引起的大鼠关节炎，其消炎作用强于其他酮；麝香水溶性蛋白对体液免疫和细胞免疫有增强作用。实验观察到麝香对腹腔注射绵羊红细胞免疫小鼠产生抗体。麝香无免疫诱导作用，但在抗原绵羊红细胞存在下，麝香能使实验小鼠脾脏明显增大；麝香还具有抗肿瘤作用，麝香对离体动物癌细胞有破坏作用，对动物肿瘤组织的细胞呼吸有明显抑制作用，麝香或麝香酮对小鼠艾氏腹水癌，S37及S180的细胞呼吸抑制率，均高于正常小鼠抑制率。人工麝香也具有天然麝香的药理功能。
郁金的别名为玉金、白丝郁金等，为姜科植物温郁金、姜黄、广西莪术或蓬莪术的干燥块根。性寒，味辛、苦，归肝、心、肺经。具有行气化瘀，清心解郁，利胆退黄的功效，主要用于经闭痛经，胸腹胀痛、刺痛，热病神昏，癫痫发狂，黄疸尿赤。郁金中主要含有姜黄素类化合物：姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素；挥发油基主要成分有姜黄酮、芳香-姜黄酮、大牻牛儿酮、松油烯、姜黄烯、芳香-姜黄烯、藜术二酮、莪术醇、桉叶素、丁香烯、柠檬烯、芳樟醇、α-蒎烯、β-蒎烯、樟烯、及异龙脑等。
现代药理研究表明郁金能调节中毒性肝炎小鼠的体液免疫，具有免疫抑制剂的作用，郁金的乙醇提取物可使四氯化碳培养基的GPT活性上升，郁金的抑制四氯化碳肝细胞损害成分姜黄素等；郁金的乙醇提取物对半乳糖胺肝细胞损害还具有显著的抑制作用；郁金具有抗真菌的作用，郁金的挥发油抗真菌活性表明，挥发油对产黄青霉的抑制活性最大；郁金多糖具有清的网状内皮系统激活活性，吞噬指数K达到0.2526，说明郁金具有强的免疫活性；郁金对大鼠血清、主动脉和肝脏的胆固醇和甘油三酯含量升高有明显的抑制作用，郁金醇提取物、郁金挥发油、姜黄素均有降血浆胆固醇、β-脂蛋白和甘油三酯的作用，并能使主动脉中的总胆固醇、甘油三酯含量降低，其中尤以郁金醇提取物和姜黄素的作用最为明显；郁金中的化学成分姜黄色素和去氧胆酸钠对大鼠胆汁排出量有很明显的增加作用，去氧胆酸钠的作用最为明显。
大黄别名将军、生军、川军，为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎。大黄性寒，味苦，归脾、胃、大肠、肝、心包经。具有泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经的功能，用于治疗实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌打损伤。
大黄中的主要药效成分有蒽类衍生物、苷类化合物、鞣质类、有机酸类、挥发油类等。蒽类衍生物：①游离蒽醌衍生物，如芦荟大黄素、土大黄素、大黄酚、大黄素、异大黄素、大黄素甲醚、大黄酸；②结合蒽醌化合物：大黄酸、芦荟大黄素、大黄酚的单和双葡萄糖甙；大黄素、大黄素甲醚的单糖甙；③蒽酚和蒽酮化合物：大黄二蒽酮、掌叶二蒽酮以及与糖结合的甙如番泻甙A、B、C、D、E、F等。苷类化合物：土大黄甙、3，5，4’-三羟基芪烯一4’-O-β-D-(6’-O-没食子酰)葡萄糖甙、3，5，4’-三羟基茋烯-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖甙等。鞣质类：没食子酰葡萄糖、d-儿茶素、没食子酸、大黄四聚素等。大黄四聚素经水解，得没食子酸、肉桂酸及大黄明。此外还含挥发油、植物甾醇、树脂和有机酸等。
大黄的药理研究表明大黄具有泻下作用，大黄中的番泻甙在肠道细菌酶的作用下分解产生大黄酸蒽酮，大黄酸蒽酮刺激大肠粘膜，使肠蠕动增加而泻下。另外还可抑制肠细胞膜上Na+、K+-ATP酶，阻碍Na+转运，使肠内渗透压升高，保留大量水分，促进肠蠕动而泻下；止血作用，其有效成分α-儿茶素、没食子酸可以促进血小板的粘附和聚集功能，增加血小板数和纤维蛋白原含量，降低抗凝血酶III活性，使受伤局部的血管收缩，进而止血。抗感染作用，大黄中的抗菌有效成分为大黄酸、大黄素、芦荟大黄素，大黄能抑制细菌核酸和蛋白质合成；抑制细菌生物氧化酶系统；诱生干扰素。
白花蛇舌草为茜草科耳草属植物白花蛇舌草Hedyotis diffusaWilld.[Oldenlandia diffusa(Willd.)Roxb.]的全草。白花蛇舌草性凉，味甘、淡，归胃、大肠、小肠经。具有清热解毒，利尿消肿，活血止痛的功效，主要用于治疗肠痈(阑尾炎)，疮疖肿毒，湿热黄疸，小便不利等症。
白花蛇舌草含车叶草甙、车叶草甙酸、去乙酸基车叶草甙酸、都桷子甙酸、鸡屎藤次甙、鸡屎藤次甙甲酯、熊果酸、β-谷甾醇、三十一烷、豆甾醇、齐墩果酸、胡萝卜甙、对-香豆酸等。
白花蛇舌草的药理研究表明具有抗肿瘤作用，对急性淋巴细胞型、粒细胞型、单核细胞型以及慢性粒细胞型的肿瘤细胞有较强抑制作用；抗菌作用，白花蛇舌草的煎剂对金黄色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、对伤寒杆菌、绿脓杆菌等具抑制作用；消炎作用，白花蛇舌草的煎剂对实验性阑尾炎兔有刺激网状内皮糸统增生，增加吞噬细胞的吞噬能力，并使嗜银物质倾向致密化，增强机体的防御能力而达到抗炎的作用。煎剂灌胃对初次免疫小鼠脾脏抗原结合细胞有抑制增生作用。水提物腹腔注射，对小鼠可增强异型小鼠脾细胞诱导的迟发型超敏反应；增大剂量腹腔注射，可增加小鼠脾抗体分泌细胞数(PFC)。
冰片又称合成龙脑、梅片、艾粉、结片，分为机制冰片与艾片两类。机制冰片以松节油、樟脑等为原料经化学方法合成的龙脑；艾片为菊科艾纳香属植物大风艾的鲜叶经蒸气蒸馏、冷却所得的结晶，又称“艾粉”或“结片”。冰片性微寒，味辛、苦，归心、脾、肺经。具有开窍醒神，清热止痛功效，主要用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。
冰片为从龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶，是近乎纯粹的右旋龙脑。龙脑香的树脂和挥发油中含有多种萜类成分。除龙脑外，尚含葎草烯、β-榄香烯、石竹烯等倍半萜，齐墩果酸、麦珠子酸、积雪草酸、龙脑香醇酮、龙脑香二醇酮、古柯二醇等三萜化合物。
红曲又称赤曲、丹曲、红米、福曲、红曲霉、红大米、红槽，为真菌类子囊菌纲曲霉目曲霉科红曲Monascus purpureus Went.的菌丝体及孢子，性温，味甘，归肝；脾；胃；大肠经。红曲具有消食和胃，活血止痛，健脾，燥胃的功能，主要用于治疗饮食停滞，胸膈满闷，消化不良。
现代药理研究表明红曲发酵后可分离到辅酶Q10，辅酶Q10是细胞代谢及细胞呼吸的激活剂，能改善线粒体呼吸功能，促进氧化磷酸化反应。它本身又是细胞自身产生的天然氧化剂，能抑制线粒体的过氧化，有保护生物膜结构完整性的功能。对免疫有非特异的增强作用，能提高吞噬细胞的吞噬率，增加抗体的产生，改善T细胞功能。
本发明另一方面提供一种上述治疗肝炎的中药组合物的制备方法，包括使上述所有药材(即三七、黄连、黄芩、黄柏、大黄、白花蛇舌草、郁金、冰片、人工牛黄、人工麝香、蛇胆汁和红曲)发酵。
其中，所述的制备方法包括如下顺序进行的步骤：
1)制备灭菌药粉
将药材三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金、大黄、白花蛇舌草分别进行干燥处理，接着将干燥的药材进行粉碎，然后将粉碎后的药材粉末混合均匀后进行灭菌处理，制得灭菌药粉；
2)灭菌药粉发酵
向灭菌药粉中加入冰片、人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁，混合均匀成发酵料后，加入红曲进行所述发酵，获得发酵混合物，然后将其干燥、粉碎，制得本发明药物活性组分。
特别是，步骤1)中所述的干燥处理的温度为70-80℃，时间为7-8小时；所述粉碎后的药材粉末的粒度为80-200目；所述灭菌处理的温度为80-100℃，时间为0.5-2小时。
尤其是，药材粉末的粒度为80-150目；所述的灭菌处理采用流通蒸汽进行所述的灭菌，所述的灭菌温度为100℃，灭菌时间为1小时。
其中，步骤2)中的所述灭菌药粉和冰片、人工牛黄、人工麝香、蛇胆汁的混合物中还加入水，其中水的重量与药材三七、黄连、黄芩、黄柏、大黄、白花蛇舌草、郁金、冰片、人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁的总重量之比为1∶1-3；
所述发酵料中加入红曲后进行所述发酵，发酵温度为26±1℃，发酵时间为5-10天，发酵湿度为50-100％。
特别是，所述水为纯水；所述水的重量与药材三七、黄连、黄芩、黄柏、大黄、白花蛇舌草、郁金、冰片、人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁的总重量之比优选为1∶1-2；所述的发酵湿度优选为75-100％，发酵时间为5-7天。
其中，所述发酵混合物干燥后的含水率为0-5％，所述发酵混合物粉碎后的粒度为80-200目。
本发明又一方面提供一种由上述任一所述中药组合物和药剂学上可接受的辅料组合制成的预防和/或治疗肝炎的药物制剂。
其中，本发明的药物组合物可以和药剂学上可接受的辅料按传统或现代生产工艺制成临床可以接受的口服剂型。如胶囊剂、片剂、颗粒剂、、丸剂、口服液等。所用的药物辅料可以是淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维、明胶、蔗糖、硬脂酸镁等。临床上需要长期用药，制成固体制剂贮存方便，患者服用便利，也更适应市场需求。优选的剂型是胶囊剂、颗粒剂、片剂。
本发明再一方面提供一种上述任一所述中药物组合物在制备治疗和/或预防肝炎的药物的应用。
本发明药物组合物具有如下优点：
1、本发明药物组方配伍科学，疗效确切，安全性高，质量可控；
2、本发明药物组合物具有清热解毒，化瘀散结的功效，用于治疗属于肝胆湿热证和瘀血阻络证的急、慢性肝炎；
3、本发明药物组合物作用途径多，药物作用靶点多，作用机制独特，消除临床症状迅速，具有优异的降低转氨酶的效果，并且转氨酶降低后不反弹；
4、本发明药物组合物经过生物发酵后，药物活性成分互相协同作用，针对关键病理环节，促进提高机体免疫力，调节和增强人体新陈代谢机能，使被病毒损伤的肝脏组织得到修复，达到标本兼治的效果；
5、本发明的中药组合物能有效降低血胆红质，其退黄作用尤为突出，能快速消除肝炎的临床症状；
6、本发明药物的用药量低，并且药物的制备方法简单，工艺条件温和，成本低廉，费用低。
具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验。
试验例1对四氯化碳(CCL4)所致急性肝损害的影响
试验材料：
本发明药物胶囊剂；阳性对照药：联苯双酯：广州兴华药厂生产，批号910107，粤卫药准字(88)第A29-081。
试验方法：
选取NIH系健康小白鼠70只，体重为22-25克，随机分为正常组，空白模型组，联苯双酯对照组和本发明药物I、II、III、IV等四个不同剂量组，均按20ml/kg体重灌胃给药，正常组和空白组给等量的蒸馏水。
实验前先灌胃给药两天，每天一次，第二天下午腹腔注射0.1％(CCL4)花生油10ml/kg体重一次，正常组给予等量花生油，第三天继续给药，上、下午各一次，禁食12小时后用玻璃毛细管自眼眶后静脉丛取血测血清谷转氨酶(SGPT、赖氏法)，并取肝脏按常规石蜡切片，作病理组织学检查，检查结果以“+”表示病理改变的程度。“-”表示肝脏正常；“+”表示肝细胞仅有少量变性和点状坏死或少量炎细胞浸润；“+++”示肝细胞出现大部分变性坏死和较弥漫的中性白细胞浸润；“++”示位于两者之间，结果的分析以积分法，“-”为0分，“+”为1分，“++”为2分“+++”为3分。
表1对CCL4所致肝损伤小鼠SGPT的影响(X±SD)
组别 剂量(mg/kg) 动物数(只) SGPT(υ/100ml) 正常 - 9 40±23 空白 - 12 160±47 联苯双酯 10 10 45±22** 本发明药物胶囊(I组) 250 10 82±61** 本发明药物胶囊(II组) 500 9 98±59* 本发明药物胶囊(III组) 1000 9 64±32** 本发明药物胶囊(IV组) 1500 10 73±30**
注：与空白模型组比较，*示＜0.05，**P＜0.01(下同)
表1的实验结果表明：本发明的中药组合物胶囊四个不同剂量，均能降低CCL4所致肝损害小鼠的血清谷丙转氨酶SGPT，与空白组比较，差异有显著意义，与联苯双酯组比较，差异无显著性。
表2对CCL4所致肝损伤小鼠肝脏病理变化的影响(X±SD)
表3对CCL4所致肝损伤小鼠肝脏病理变化的影响(X±SD)
表2、3可见，CCL4所致肝损害空白模型组肝细胞变性明显，尤其是炎细胞浸润广泛，肝细胞坏死严重；联苯双酯组肝脏病理改善不明显，各项指标与空白组比较，差异无显著性。用药I组，肝脏病理无明显改善，与空白组比较，P＞0.05；而用药II组，病理改变开始减轻，尤其是用药III组、IV组，肝细胞变性减轻，炎症坏死明显减少，组织结构已接近正常。与空白组和联苯双酯组比较，差异均有非常显著性，与SGPT测定结果相符。
试验结果表明：本发明的药物组合物对CCL4致小白鼠肝损害具有保护和治疗作用，其不但能降低CCL4所致的肝细胞变性坏死所造成的SGPT增高，更主要的是能抵抗CCL4所致的肝损害，能促进肝细胞炎症的消退，促使肝脏机能的恢复。镜下可见病理改变明显减轻，肝细胞组织结构接近正常，改善程度优于联苯双酯，差异有非常显著意义。
试验例2对异硫氰酸α-萘酯(ANIT)肝损害的影响
试验材料：
本发明药物胶囊剂；阳性对照药：胆石通胶囊：广东汕头制药厂生产，批号910102，粤卫药准字(85)第C1-195号。
试验方法：
选取NIH系健康小白鼠，体重为23-25克，雌雄各半，随机分为正常组、空白模型组、胆石通组和给药低剂量组和高剂量组，各组均按10ml/kg体重灌胃给药。正常组与空白组给予等量蒸馏水，阳性对照药选用胆石通胶囊。
实验前先灌胃给药三天，每日上午一次，末次给药后当天下午以50mg/kg体重ANIT花生油混悬液灌胃(0.2ml/10g体重)。然后继续给药两天，每日二次。末次给药后禁食12小时。用玻璃毛细管自眼眶后静脉丛取血，测SGPT和总胆红素，结果见表4。
表4对ANIT所致肝损伤小鼠SGPT及血清总胆红素的影响(X±SD)
表4的检测结果表明，本发明的药物组合物对ANIT所致肝脏损害小鼠血清谷丙转氨酶和总胆红素增高有显著的抑制作用，与空白组比较，差异均有显著意义。胆石通胶囊对照组虽也见SGPT和总胆红素降低，但与空白组比较，差异无显著意义。
本发明药物组合物能明显减轻肝毒剂ANIT所致肝损害，降低SGPT和血清胆红素，与空白组比较，差异有非常显著意义。
试验例3对大鼠乙醇性肝损害的影响
试验材料：
本发明药物胶囊剂；阳性对照药：胆石通胶囊健肝灵：广州光华制药厂生产，批号910101，粤卫药准字(82)第A7-064号。
试验方法：
选取SD系健康大白鼠，体重190-210克，雌雄各半，随机分为正常组、空白模型组、健肝灵组和低剂量用药组和中剂量用药组。各组均按1ml/100g体重给药(灌胃法)，正常组和空白组给予等量蒸馏水，每日上午给药，下午给予60％乙醇1ml/100g体重灌胃，连续15天，末次给药后，禁食12小时，取血测SGPT、总胆固醇、甘油三酯，随即处死取肝按常规石蜡切片，做病理组织学检查，结果以“+”表示。“+”示肝小叶内仅有少量变性或是少量点状坏死；“+++”示肝小叶内出现大部分变性或示肝小叶内出现弥漫点状坏死或多处大片状和桥接样坏死；“++”示居于两者之间，结果的分析以积分法，“-”为0分，“+”为1分，“++”为2分“+++”为3分。
表5对乙醇性肝损伤大鼠SGPT、血清总胆固醇及甘油三酷的影响(X±SD)
表5结果表明，本发明胶囊1000mg/kg对乙醇性肝损伤大鼠的SGPT及血清甘油三酯和胆固醇有降低作用(P＜0.05)，而250mg/kg则作用不明显。健肝灵对SGPT有降低作用，而对血清总胆固醇及甘油三酯作用不明显。
表6对乙醇性肝损伤大鼠肝脏病理变化的影响(X±SD)
表7对乙醇性肝损伤大鼠肝脏病理变化的影响(X±SD)
表6、7的检测结果表明，乙醇可引起大鼠肝脏明显的病理变化，表现为肝细胞变性和坏死，以及肝内炎细胞浸润，病变范围广泛，有些呈多处大片坏死、变性、炎细胞浸润。本发明药物组合物中剂量组(1000mg/kg)有抗乙醇所致肝损害作用，表现为病理改变轻、坏死范围小。健肝灵胶囊也是有一定的抗损害作用，但抗肝细胞变性方面与本发明药物相比，效果较差。
乙醇中毒可直接造成肝细胞的损坏，而使SGPT升高，又可造成肝细胞内代谢障碍，造成高脂血症及脂肪肝。本发明的中药组合物有抗乙醇致肝损害，降低血中SGPT和脂质的作用，与空白组比较，差异有显著性。镜下病理检查，本发明药物组合物组有多例肝细胞病理改变基本恢复正常，与空白组比较，具有显著差异性。
为了研究本发明中药组合物对机体可能存在的毒性作用，进行了急性毒性试验和长期毒性试验。
试验例4急性毒性试验
选取NIH系健康小白鼠20只，体重为18-20克，雌雄各半。实验前先禁食12小时，实验时，以小白鼠能耐受的最大浓度、最大体积的药量，将本发明药物配成30％浓度，按照0.3ml/mg体重灌胃给药1次，观察7天。实验结果表明本发明的中药组合物对小鼠的LD50值大于9g/kg体重；其全天总用药量为27g/kg体重，相当于临床剂量的360倍，本发明药物给小白鼠灌胃给药的最大耐受量大于27g/kg体重，本发明药物无急性毒性反应。
试验例5长期毒性试验
动物饲养观察1周后，选择各项指标正常的NIH系健康小白鼠96只，随机分成高剂量组(6g/kg体重)、中剂量组(3g/kg体重)、低剂量组(1.5g/kg体重)和对照组，每组动物24只，雌雄各半，体重为110-130g。试验结束时，每组随机抽取20只测定各项指标，剩余处死剖检。
高、中、低剂量组给药量相当于临床用量的80、40、20倍，分别相当于药效学有效剂量的6、3、1.5倍。药物用5％阿拉伯树胶蒸馏水混悬液配制，按10ml/kg体重经口灌胃给药，每日2次，对照组给予等量的5％阿拉伯树胶蒸馏水混悬液。以动物给药前后的一般表现、体重、血液学及血清生化指标、尿常规、脏器重量等位检测指标，并辅以动物各组织脏器的病理学检查，综合评价药物的毒性情况。
结果显示：本发明药物胶囊对动物体重变化无显著差异性，动物生长发育正常；高、中、低剂量组动物的各项检查指标未见明显异常；病理组织学检查结果显示，三个剂量组动物各组织脏器未见异常。显示本发明药物未见长期毒性反应，为安全用药。
本发明实施例中使用的人工麝香由北京联馨药业有限公司提供；人工牛黄由河南省天工药业有限公司提供；三七、黄连、黄岑、黄柏、蛇胆、郁金、红曲购自广州健安堂药业有限公司；
实施例1本发明药物的胶囊剂制备
1、按照如下重量配比准备原料(×10g)：
三七80、黄连100、黄芩30、黄柏90、大黄50、白花蛇蛇草50、蛇胆汁20、冰片1、人工牛黄30、人工麝香1、郁金45、红曲50
2、制备混合药粉
1)药材的干燥
将经过清洗除去泥沙的三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金、大黄、白花蛇蛇草药材分别装入干燥器内干燥，得到干燥药材，其中，干燥温度为70℃，干燥8小时；
2)干燥药材的粉碎
将干燥药材分别进行粉碎，粉碎后的药材粉末粒度为100-200目，分别得到三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金、大黄、白花蛇蛇草药材粉末；
3)药材粉末混合、灭菌
将三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金、大黄、白花蛇蛇草药材粉末混合均匀后，置于卧式矩形压力蒸汽灭菌器(湖南金壹帆制药设备实业有限公司、型号：YXQ.WF22S-1.2)内进行流通蒸汽灭菌，冷却后制得灭菌药粉，其中，流通蒸汽灭菌的温度为100℃，灭菌时间为1小时；
3、药粉发酵
1)将人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁加入到灭菌药粉中并搅拌均匀，制得混合药粉，接着向混合药粉加入纯水，制得发酵药粉，加入的纯水的重量与药材三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金、人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁的总重量之比为1∶1；
2)将发酵剂红曲加到发酵药粉中，搅拌均匀，进行发酵，制得发酵混合物，其中，发酵温度为26±1℃，发酵时间为7天，发酵湿度为75％；
3)将发酵混合物置于干燥器内进行干燥，然后粉碎即得，其中，干燥至发酵混合物的含水率为5％，粉碎后的发酵混合物的粒度为150-200目；
4、制备胶囊剂
将粉碎后的发酵混合物与辅料滑石粉混合后，装入明胶硬胶囊即得。
实施例2本发明药物的片剂制备
1、按照如下重量配比准备原料(×10g)：
三七180、黄连30、黄芩100、黄柏20、大黄80、白花蛇蛇草100、蛇胆汁5、冰片40、人工牛黄20、人工麝香20、郁金30、红曲60
2、制备混合药粉
1)药材的干燥
将三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材分别装入干燥器内干燥，得到干燥药材，其中，干燥温度为80℃，干燥7小时；
2)干燥药材的粉碎
将干燥药材分别进行粉碎，粉碎后的药材粉末粒度为80-100目，分别得到三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材粉末；
3)药材粉末混合、灭菌
将三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材粉末混合均匀后置于卧式矩形压力蒸汽灭菌器(湖南金壹帆制药设备实业有限公司)内进行流通蒸汽灭菌，冷却后制得灭菌药粉，其中，流通蒸汽灭菌的温度为100℃，灭菌时间为2小时；
3、药粉发酵
1)将人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁加入到灭菌药粉中并搅拌均匀，制得混合药粉，接着向混合药粉加入纯水，制得发酵药粉，加入的纯水的重量与药材三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金、人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁的总重量之比为1∶2；
2)将发酵剂红曲加到发酵药粉中，搅拌均匀，进行发酵，制得发酵混合物，其中，发酵温度为26±1℃，发酵时间为5天，发酵湿度为100％；
3)将发酵混合物置于干燥器内进行干燥，然后粉碎即得，其中，干燥至发酵混合物的含水率为2.5％，粉碎后的发酵混合物的粒度为150-200目；
4、制备片剂
将粉碎后的发酵混合物与辅料淀粉混合后，压制成片剂。
实施例3本发明药物的颗粒剂制备
1、按照如下重量配比准备原料(×10g)：
三七100、黄连85、黄芩40、黄柏20、大黄20、白花蛇蛇草80、蛇胆汁20、冰片2、人工牛黄3、人工麝香2、郁金1、红曲20
2、制备混合药粉
1)药材的干燥
将三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材分别装入干燥器内干燥，得到干燥药材，其中，干燥温度为80℃，干燥7小时；
2)干燥药材的粉碎
将干燥药材分别进行粉碎，粉碎后的药材粉末粒度为100-150目，分别得到三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材粉末；
3)药材粉末混合、灭菌
将三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材粉末混合均匀后置于卧式矩形压力蒸汽灭菌器(湖南金壹帆制药设备实业有限公司)内进行流通蒸汽灭菌，冷却后制得灭菌药粉，其中，流通蒸汽灭菌的温度为100℃，灭菌时间为0.5小时；
3、药粉发酵
1)将人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁加入到灭菌药粉中并搅拌均匀，制得混合药粉，接着向混合药粉加入纯水，制得发酵药粉，加入的纯水的重量与药材三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金、人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁的总重量之比为1∶3；
2)将发酵剂红曲加到发酵药粉中，搅拌均匀，进行发酵，制得发酵混合物，其中，发酵温度为26±1℃，发酵时间为10天，发酵湿度为50％；
3)将发酵混合物置于干燥器内进行干燥，然后粉碎即得，其中，干燥至发酵混合物的含水率为0.5％，粉碎后的发酵混合物的粒度为150-200目；
4、制备颗粒剂
将粉碎后的发酵混合物与辅料糊精混合后，压制成颗粒剂。
实施例4本发明药物的丸剂制备
1、按照如下重量配比准备原料(×10g)：
三七160、黄连30、黄芩120、黄柏100、大黄100、白花蛇蛇草20、蛇胆汁3、冰片50、人工牛黄1、人工麝香20、郁金2、红曲30
2、制备混合药粉
1)药材的干燥
将三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材分别装入干燥器内干燥，得到干燥药材，其中，干燥温度为75℃，干燥8小时；
2)干燥药材的粉碎
将干燥药材分别进行粉碎，粉碎后的药材粉末粒度为150-200目，分别得到三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材粉末；
3)药材粉末混合、灭菌
将三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金药材粉末混合均匀后置于卧式矩形压力蒸汽灭菌器(湖南金壹帆制药设备实业有限公司)内进行流通蒸汽灭菌，冷却后制得灭菌药粉，其中，流通蒸汽灭菌的温度为100℃，灭菌时间为1小时；
3、药粉发酵
1)将人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁加入到灭菌药粉中并搅拌均匀，制得混合药粉，接着向混合药粉加入纯水，制得发酵药粉，加入的纯水的重量与药材三七、黄连、黄芩、黄柏、郁金、人工牛黄、人工麝香和蛇胆汁的总重量之比为1∶1；
2)将发酵剂红曲加到发酵药粉中，搅拌均匀，进行发酵，制得发酵混合物，其中，发酵温度为26±1℃，发酵时间为7天，发酵湿度为75％；
3)将发酵混合物置于干燥器内进行干燥，然后粉碎即得，其中，干燥至发酵混合物的含水率为2.5％，粉碎后的发酵混合物的粒度为150-200目；
4、制备丸剂
将粉碎后的发酵混合物与辅料蜂蜜加入到制丸机中，制成丸剂。