技术领域
本发明涉及具有SGLT-1/SGLT-2抑制剂活性的化合物和其生理学上可耐受的盐和其生理学功能性衍生物(physiologically functional derivatives)在制备用于治疗骨病的药物中的用途。
背景技术
WO2004/052902、WO2004059203公开了对SGLT具有抑制剂活性的氟代糖苷衍生物化合物。这些化合物看起来适合于预防和治疗1型和2型糖尿病。
发明人已经发现这些化合物显示出SGLT-1和SGLT-2抑制剂活性。在WO2005121161中，氟代糖苷衍生物被描述为对SGLT-1具有主要的抑制剂活性，所述活性是由肠中较低的吸收而决定的。
本发明是基于以下目标：提供可用于治疗骨病的化合物，所述化合物对于骨质疏松症的治疗而言是治疗上特别有用的。
发明内容
本发明因此涉及式I的化合物和其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨病的药物中的用途：
其中各含义为
R1和R2彼此独立地为F或H，其中基团R1或R2中之一必须为F；
A O、NH、CH2、S或键；
R3 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C6)-烷氧羰基，其中烷基、烯基、炔基和O-烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2-NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C7)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、 COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R4 氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C6)-环烷基或可以任选被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B (C0-C15)-亚烷基，其中所述亚烷基基团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-；
R5、R6、R7彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、烯基、炔基和O-烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6、并且所述苯基环可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
或
R6和R7 与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc1，其中所述环的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替，并且Cyc1可以任选被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O所代替，或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、 CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代；
X CO、O、NH、S、SO、SO2或键；
L (C1-C6)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基、(C2-C5)-亚炔基，其中在每种情况下一个或两个CH2基团可以被O或NH所代替；
Y CO、NHCO、SO、SO2或键；
R8、R9 彼此独立地为氢、SO3H、糖残基、(C1-C6)-烷基，其中所述烷基基团的一个或多个CH2基团可以彼此独立地被下述基团所取代：(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亚烷基-OH、(C2-C6)-亚烯基-OH、O-糖残基、OSO3H、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖残基、NH-SO3H、(C1-C6)-亚烷基-NH2、(C2-C6)-亚烯基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-CONH2、(C0-C6)-亚烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SONH2、(C0-C6)-亚烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基、金刚烷基；或
R8和R9 与携带它们的N原子一起形成5-7元饱和的环Cyc2，其中所述环的一个或多个CH2基团也可以被下述基团所代替：O、S、NH、NSO3H、N-糖残基、N-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基基团的一个或多个CH2基团可以彼此独立地被下述基团所取代：(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亚烷基-OH、(C2C6)-亚烯基-OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖残基、(C1-C6)-亚烷基-NH2、(C2-C6)-亚烯基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-CONH2、(C0-C6)-亚烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SONH2、(C0-C6)-亚烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基。
糖残基表示化合物得自具有3-7个碳原子的醛糖和酮糖，其可以属于D或L系列；本申请还包括氨基糖、糖醇或糖二酸(Jochen Lehmann,Chemieder Kohlenhydrate,Thieme Verlag 1976)。可以提及的实例为葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚糖、葡萄糖胺(glucosamine)、 半乳糖胺、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡萄糖胺(glucamine)、3-氨基-1,2-丙二醇、粘糖酸和粘酸。此外，所述化合物可以以α和β的形式出现。
可以不加限制地选择A、B、R3和R5与环之间的连接点。所有所得到的式I的化合物均包括在本发明的范围之内。
下述方案是优选的：式I的化合物的用途，其中各含义为
A O、NH、键；
R3 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C4)-亚烷基-COOH、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；或
R4 氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C6)-环烷基；
B (C0-C6)-亚烷基，其中所述亚烷基基团的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-亚烷基-、-N((C1-C6)-亚烷基-亚苯基)-或-NH-。
更优选的为式I的化合物的用途，其中所述糖残基为β-连接的，并且所述糖残基的2、3和5位的立体化学具有D-葡萄糖构型。
下述方案是进一步优选的：式I的化合物的用途，其中
R1 为氢且
R2 为氟；
或
R1 为氟且
R2 为氢；
A 为O、NH；
R3 为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-烯基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
R4 为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基；
B 为(C0-C4)-亚烷基，其中所述亚烷基基团的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-或-NH-；
R5、R6、R7彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、烯基、炔基和O-烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基，
或
R6和R7 与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc1，其中所述环的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替，并且Cyc1可以任选被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O所代替，或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代；
X 为CO、O、NH、键；
L 为(C1-C6)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基，其中在每种情况下一个或两个CH2基团可以被O或NH所代替；
Y 为CO、NHCO、键。
下述方案是特别优选的：式I的化合物的用途，其中
R1 为氢；
R2 为氟；
A 为O；
R3 为CF3、甲基、异丙基；
R4 为氢；
B 为(C0-C4)-亚烷基，其中所述亚烷基基团的一个或多个C原子可
以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CHF-或-CF2-；
X 为CO、O、键；
L 为(C1-C4)-亚烷基、(C2-C4)-亚烯基，其中在每种情况下一个或两个CH2基团可以被O或NH所代替；
Y 为CO、NHCO、键。
下述方案是非常特别优选的：式I的化合物的用途，其中
R1 为氢；
R2 为氟；
A 为O；
B 为-CH2-；
R5 为氢、Cl、甲基、乙基、OH、CF3；
R6、R7 为氢；
X 为CO、O、键；
L 为(C1-C3)-亚烷基、(C2-C3)-亚烯基，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O或NH所代替；
Y 为CO、NHCO、键。
特别优选的为式I的化合物的用途，其中取代基A和B占据相邻的位置(邻位)且R3占据与B相邻的位置(邻位)。
下述方案是进一步非常特别优选的：式I的化合物的用途，其中
R8、R9 彼此独立地为氢、SO3H、糖残基、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基基团可以彼此独立地被下述基团取代一次或多次：
(C1-C2)-烷基、OH、(C1-C2)-亚烷基-OH、OSO3H、NH2、CONH2、SO2NH2、NH-SO3H或金刚烷基；或
R8和R9 与携带它们的N原子一起形成5-7元饱和的环Cyc2，其选自可以在N上被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-OH或SO3H所取代的哌嗪，以及哌啶、氮杂环庚烷、吡咯烷或吗啉。
在式I的化合物的一个具体实施方案中，取代基B和X在苯基环上以对位排列。
在式I的化合物的另一个实施方案中,取代基A排列在吡唑环上的3位上、B排列在4位上且R3排列在5位上。
在式I的化合物的另一个实施方案中,取代基A排列在吡唑环上的5位 上、B排列在4位上且R3排列在3位上。
取代基R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基基团可以是直链或支链的。卤素表示F、Cl、Br、I，优选F和Cl。
本发明也涉及式II的化合物和其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨病的药物中的用途
其中各含义为
R1和R2 彼此独立地为F、H或基团R1或R2中之一为OH；
R3 OH或F，其中基团R1、R2、R3中的至少一个必须为F；
R4 OH；
A O、NH、CH2、S或键；
X C、O、S或N，其中当Y为O或S时X必须为C；
Y N、O或S；
m 数字1或2；
R5 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C6)-烷氧基羧基、烷基、烷氧基、烯基或炔基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、 S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
或当Y为S时，R5和R6与携带它们的C原子一起形成苯基；
R6 任选为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C3-C6)-环烷基或可以任选被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B (C0-C15)-烷二基，所述烷二基基团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-；
n 数字0-4；
Cyc1 3-7元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其中1个C原子可以被O、N或S所代替；
R7、R8、R9氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，烷基、烷氧基、烯基或炔基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其 中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2；
或
R8和R9 与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc2,所述环中的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替,且Cyc2可以任选被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O所代替，或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代。
可以不加限制地选择A、B和R5与环之间的连接点。本发明包括所有所得到的式II的化合物的用途。
位于中心的包含X和Y的构建块的适合的杂环为：噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、异噁唑和异噻唑，优选噻吩、吡唑和异噁唑。特别优选的式II的化合物为包括作为位于中心的构建块的噻吩或吡唑的那些。
优选的为式II的化合物的用途，其中各含义为
R1和R2 彼此独立地为F或H，且基团R1或R2中之一为=OH，
其中基团R1或R2中之一必须为F；
R3 OH；
R4 OH；
A O或NH；
X C、O或N，其中当Y为S时X必须为C；
Y S或N；
m 数字1或2；
R5 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C4)-烷基羧基、SO-(C1-C6)-烷基、烷基或烷氧基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；或
当Y为S时，R5和R6与携带它们的C原子一起形成苯基；
R6 任选为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C3-C6)-环烷基或可以任选被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B (C0-C15)-烷二基，其中烷二基基团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-；
n 数字0-4；
Cyc1 3-7元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其中1个C可以被O或S所代替；
R7、R8、R9氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基，烷基或烷氧基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
或
R8和R9 与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc2，其中所述环中的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替,且Cyc2可以任选被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一 个CH2基团可以被O所代替或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代。
更优选的为式II的化合物的用途，其中所述糖残基为β-连接的，并且所述糖残基的2、3和5位的立体化学具有D-葡萄糖构型。
特别优选的为式II的化合物的用途，其中取代基A和B占据相邻的位置(邻位)。
特别优选的为式II的化合物的用途，其中
R1和R2 彼此独立地为F、H或基团R1或R2中之一等于OH，其中基团R1或R2中至少之一必须为F；
R3 为OH
R4 为OH；
A 为O；
X 为C、O或N，其中当Y为S时X必须为C；
Y 为S或N；
m 为数字1；
R5 为氢、(C1-C5)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、HO-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、CF3、OCF3、OCH2CF3、(C1-C4)-烷基-CF2-、苯基、苄基、(C1-C4)-烷基羧基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、COO(C1-C4)-烷基；或
当Y为S时，R5和R6与携带它们的C原子一起形成苯基；
R6 任选为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C3-C6)-环烷基或可以任选被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B 为(C1-C4)-烷二基、其中一个CH2基团也可以被下述基团所代替：-(C=O)-、-CH(OH)-、-CO-NH-、-CHF-、-CF2-、-O-；
n 为数字2或3；
Cyc1 为不饱和的5-或6-元环，其中1个C可以被O或S所代替；
R7、R8、R9 为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、S-(C1-C4)-烷基、 SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3、OCH2CF3、OH、HO-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，或
R8和R9 一起为-CH=CH-O-、-CH=CH-S-、CH=CH-CH=CH-，其任选被(C1-C4)-烷氧基或-O-(CH2)P-O-所取代，其中p=1或2且
R7 为氢。
非常特别优选的为所述式的化合物的用途，其中
R1、R2 为H或F，其中基团R1、R2中之一必须为F；
R3 为OH；
R4 为OH；
A 为O；
X 为C且Y为S，或
X 为O且Y为N，或
X 为N且Y为N；
m 为数字1；
R5 为氢、CF3、(C1-C6)-烷基，或当Y为S时，R5和R6与携带它们的C原子一起为苯基；
R6 任选为H、(C1-C4)-烷基或苯基；
B 为-CH2-、-C2H4-、-C3H6、-CO-NH-CH2-或-CO-CH2-CH2-；
n 为数字2或3；
Cyc1 为不饱和的5-6元环，其中1个C原子可以被S所代替；
R7、R8、R9 为氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、S-(C1-C4)-烷基、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3或
R8和R9 一起为-CH=CH-O-、-CH=CH-CH=CH-，其任选被(C1-C4)-烷氧基所取代，且
R7 为氢。
进一步非常特别优选的为式II的化合物的用途，其中
R1、R2 为H或F，其中基团R1或R2中之一为F；
R3 为OH；
R4 为OH；
A 为O；
X 为C且Y为S或
X 为N且Y为N；
m 为数字1；
R5 为氢、(C1-C4)-烷基或CF3或当Y为S时，R5和R6与携带它们的碳原子一起为苯基；
R6 任选为H或(C1-C4)-烷基；
B 为-CH2-或-CO-NH-CH2-；
n 为数字2或3；
Cyc1 为苯基或噻吩；
R7 为氢、甲氧基、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、OCF3；
R8、R9 为氢或Cl或
R8和R9 与携带它们的碳原子一起为苯基，所述苯基可以任选被甲氧基或呋喃所取代且
R7 为氢。
取代基A或B中之一的连接特别优选在与变量Y相邻的位置上出现。
可以提及的额外的非常特别优选的化合物为其中Y为S的那些和其中R1为H且R2为F的那些。
本发明涉及为其外消旋体、外消旋混合物和纯净的对映异构体形式的式II的化合物的用途，并涉及其非对映异构体和混合物。
取代基R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基基团可以为直链或支链的。卤素表示F、Cl、Br、I，优选F或Cl。
本发明也涉及式III的化合物和其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨病的药物中的用途
其中各含义为
R1、R2 OH、F或H或R1和R2=F,排除下述三种组合：R1=F、R2=OH和R1=OH、R2=F和R1、R2=OH；
R3 OH或F，其中R1、R2、R3基团中的至少一个必须为F；
A O、NH、CH2、S或键；
R4、R5、R6 氢、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基，烷基、烷氧基、烯基和炔基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
B (C0-C15)-烷二基，所述烷二基基团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-；
n 数字0-4；
Cyc1 3-7元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其中1个C原子可以被O、N或S所代替；
R7、R8、R9 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
或
R8和R9 与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc2，所述环中的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替，且Cyc2可以任选被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O所代替，或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO-(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代。
可以自由选择R4、R5、R6和B与苯基环的连接点。其中苯基环上的B取代基排列在A取代基的邻位(相邻的位置)的式III的化合物是优选的。
优选的为式III的化合物的用途，其中各含义为
R1、R2 OH、F或H或R1和R2=F，其中基团R1或R2中之一必须为F，排除下述组合：R1=F、R2=OH和R1=OH、R2=F和R1、R2=OH；
R3 OH；
A O或NH；
R4、R5、R6 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、SO-(C1-C6)-烷基，烷基、烷氧基、烯基和炔基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
B (C0-C15)-烷二基、其中烷二基基团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-；
n 数字0-4；
Cyc1 3-7元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其中1个C原子可以被O、N或S所代替；
R7、R8、R9 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基，烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
或
R8和R9 与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc2，其中所述环中的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替,且Cyc2可以任选被(C1-C6)-烷 基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O所代替，或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代。
更优选的为式III的化合物的用途，其中所述糖残基为β-连接的，并且所述糖残基的2、3和5位的立体化学具有D-葡萄糖构型。
特别优选的为式III的化合物的用途，其中
R1、R2 为OH、F或H或R1和R2=F，其中基团R1或R2中之一必须为F,排除下述组合：R1=F、R2=OH和R1=OH、R2=F和R1、R2=OH；
R3 为OH；
A 为O；
R4、R5、R6 为氢、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、HO-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCH2CF3、(C1-C4)-烷基-CF2-、苯基、苄基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、COO(C1-C4)-烷基；
B 为(C1-C4)-烷二基，其中一个CH2基团也可以被下述基团所代替：-(C=O)-、-CH(OH)-、-CO-NH-、-CO-N(C1-C6)-烷基-、-CHF-、-CF2-、-O-、-NH-；
n 为数字2或3；
Cyc1 为不饱和的5-或6-元环，其中1个C原子可以被O、N或S所代替；
R7、R8、R9 为氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、OCF3、OCH2CF3、OH、(C1-C4)-烷基-OH、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br或
R8和R9 一起为-CH=CH-O-、-CH2-CH2-O-、-CH=CH-S-、-CH=CH-CH=CH-、-O-(CH2)p-O-，其中p=1或2，且
R7 为甲基、乙基、OMe、F、Cl、Br或氢。
非常特别优选的为式III的化合物的用途，其中
R1 为F和R2为H或
R1 为H和R2为F；
R1 为F和R2为F
R3 为OH；
A 为O；
R4、R5、R6为氢、OH、(C1-C4)-烷氧基、CF3、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I
B 为-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(OH)-、-(C=O)-、-CO-NH-C H2-或-CO-CH2-CH2-、-O-、-NH-；
n 为数字2或3；
Cyc1 为不饱和的6-元环，其中1个C原子可以被N所代替，或不饱和的5-元环，其中1个C原子可以被S所代替；
R7、R8、R9 为氢、OH、(C1-C4)-烷基、(C1-C7)-烷氧基、OCF3、卤素或
R8和R9 一起为-CH=CH-O-、-CH2-CH2-O-、-CH=CH-CH=CH-、-O-(CH2)p-O-，其中p=1或2，且
R7 为甲基、乙基、甲氧基、F、Cl、Br、氢。
进一步非常特别优选的为式IIIa的化合物的用途
其中
R1 为F和R2为H或
R1 为H和R2为F或
R1 为F和R2为F；
R3 为OH；
A 为O；
R4 为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或OH；
R5 为氢、F、甲氧基或乙氧基；
R6 为氢或OH；
B 为-CH2-、-CO-NH-CH2-、-O-或-CO-CH2-CH2-；
Cyc1 为苯基或噻吩；
R7、R8、R9 为氢、OH、Cl、OCF3、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基；或
R8和R9 一起为-CH=CH-O-、-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-O-且
R7 为氢。
特别优选重要的化合物的用途也为式IIIb的哪些
其中
R1 为F和R2为H或
R1 为H和R2为F或
R1 为F和R2为F；
R3 为OH；
A 为O；
R4 为氢、甲基、甲氧基或OH；
R5 为氢、F或甲氧基；
R6 为氢或OH；
B 为-CH2-、-CO-NH-CH2-、-O-或CO-CH2-CH2-；
Cyc1 为苯基；
R7 为氢；
R8 为氢、OH、乙基、Cl、OCF3或甲氧基；
R9 为氢；或
R8和R9 一起为-CH=CH-O-或-CH2-CH2-O-。
额外的非常特别优选的为其中R1为H且R2为F的那些式III的化合物的用途。
取代基R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基基团可以为直链或支链的。卤素表示F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
本发明涉及为其互变异构体、外消旋体、外消旋混合物和纯净的对映异构体形式的式I、II和III的化合物，并涉及其非对映异构体和混合物。本发明包括式I、II和III的化合物的所有的这些异构体且其中适当的、互变异构的形式。这些异构体形式可以通过已知方法(尽管(在一些情况下)没有明确地描述)来获得。
由于其在水中的溶解度大于起始化合物或基础化合物，药学上可接受的盐是特别适合于医学应用的。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐为无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐，以及有机酸盐，诸如例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐和酒石酸盐。适合的药学上可接受的碱盐为铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)和氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺茶碱盐。
具有药学上不可接受的阴离子诸如例如三氟乙酸盐阴离子的盐作为用于制备或纯化药学上可接受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗性的(例如体外)用途而同样属于本发明的框架之内。
本申请所使用的术语“生理学功能性衍生物”涉及本发明的式I、II和III的化合物的任何生理学上可耐受的衍生物，例如酯(当给药哺乳动物诸如例如人之后能够形成(直接或间接)式I、II和III的化合物或其活性代谢物)。
生理学功能性衍生物包括本发明的化合物的前药,例如在H.Okada et al.,Chem.Pharm.Bull.1994,42,57-61中所描述的前药。这样的前药可以在体内被代谢成本发明的化合物。这些前药本身可以是具有活性的或无活性的。在糖的6位上的碳酸酯(参见WO 0280936和WO 0244192)是优选的，特别优选碳酸甲酯和碳酸乙酯。
本发明的化合物也可以以各种多形态形式存在，例如为无定形和晶体多形态形式。本发明的化合物的所有多形态形式属于本发明的框架之内并且为本发明的进一步的方面。
在下文中所有关于“式I、II和III的化合物”的引用涉及上述的式I、II和III的化合物，以及本申请所述的其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物。
用途
式I、II和III的化合物的显著特征在于其对葡萄糖代谢的有益的作用；尤其是，所述化合物降低血糖水平并且适合于治疗1型和2型糖尿病。因此，可以单独使用或与其它降血糖的活性成份(抗糖尿病药)组合使用所述化合物。
式I、II和III的化合物进一步适合于预防和治疗糖尿病的晚发损伤，诸如例如肾病、视网膜病、神经病变和X综合征、肥胖、心肌梗塞、心肌梗死、周围动脉闭塞性疾病、血栓症、动脉硬化、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病诸如例如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默病、精神分裂症和感染性疾病，优选治疗1型和2型糖尿病和用于预防和治疗糖尿病的晚发损伤、X综合征和肥胖。
动物研究中所得到的预料不到的结果证实了具有SGLT-1/SGLT-2抑制剂活性的化合物(如式I、II和III的化合物)对骨参数同样具有有益的作用。
所述化合物可因此降低骨转换，导致对骨量和骨强度相关参数的积极的作用。具有SGLT-1/SGLT-2抑制剂活性的化合物(如式I、II和III的化合物)因此适合于预防和/或治疗骨病如骨质疏松症、骨质溶解或关节植入物的无菌松弛，优选的用途为预防和/或治疗骨质疏松症。
制剂
实现所需的生物学作用所必需的式I、II和III的化合物的量取决于多种因素,例如所选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床状况。每日剂量通常在每天和每千克体重0.3mg至100mg(典型地为3mg至50mg)的范围内,例如3-10mg/kg/天。可以口服给药的单剂量制剂(诸如例如片剂或胶囊剂)可以含有例如1.0至1000mg,典型地10至600mg。对于上面所提及的病症的治疗，式I、II和III的化合物可以作为化合物本身而使用，但优 选为与可接受的载体组合的药物组合物的形式。当然，所述载体在与组合物的其它成分相容并且对患者的健康无害的意义上必须是可接受的。所述载体可以为固体或液体或为两者，并且优选与化合物配制成单一的剂量，例如片剂,所述片剂按重量计可以含有0.05%至95%的活性成分。同样，也可以存在其它药学上的活性物质，包括其它式I、II和III的化合物。本发明的药物组合物可以采用已知的一种制药方法来制备，所述方法基本上包括混合所述成分与药理学上可接受的载体和/或辅料。
本发明的药物组合物是适合于经口服、直肠、局部、经口(例如舌下)给药的那些，尽管在每个个体病例中，最适合的给药方式取决于被治疗的病症的性质和严重度以及在每个病例中所使用的式I、II和III的化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的框架之内。耐酸和胃液的制剂是优选的。耐胃液的适合的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适合的药物化合物可以为单独的单位形式，诸如例如胶囊剂、扁囊剂、可吸式片剂(suckable tablet)(其各自含有确定量的式I、II和III的化合物)；为散剂或颗粒剂的形式；为含水或非水液体中的溶液或混悬剂；或为水包油或油包水乳剂的形式。正如已提及的那样，这些组合物可以通过包括其中使活性成分和载体(可由一种或多种额外的成分构成)接触的步骤的任何适合的制药方法制备。所述组合物通常通过均匀且均质地混合活性成分与液体和/或细碎的固体载体，之后将产物成形(如果需要的话)而制备。因此，例如，片剂可以通过压缩或模制化合物的粉末或颗粒(其中适合地与一种或多种额外的成份一起)而制备。压缩片剂可以通过压片自由流动的形式(诸如例如粉末或颗粒)的所述化合物(其中适合地与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性/分散剂在适合的机器中混合)而制备。模制片可以通过模制所述化合物而制备,所述化合物为粉末的形式并用惰性液体稀释剂在适合的机器中润湿。
适合于经口(舌下)给药的药物组合物包括可吸式片剂(其含有式I、II和III的化合物与调味剂(所述调味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶))和锭剂(其包括于惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物)。
适合于胃肠外给药的药物组合物优选包括式I、II和III的化合物的无菌 含水制剂，所述制剂优选与意欲的接收者的血液是等渗的。这些制剂优选静脉内给药(尽管也可以通过皮下、肌内或皮内注射给药)。优选地，这些制剂可以通过混合所述化合物与水，并对所得溶液进行无菌化和与血液等渗的处理而制备。可注射的本发明的组合物按重量计通常含有0.1至5%的活性化合物。
适合于直肠给药的药物组合物优选为单剂量栓剂的形式。这些栓剂可以通过混合式I、II和III的化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可豆脂)并对所得混合物进行成型而制备。
适合于在皮肤上局部使用的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油(oil)的形式。可以使用的载体为凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类和两种或多种这些物质的组合。活性成分通常以按组合物的重量计0.1至15%(例如0.5至2%)的浓度存在。
透皮给药也是可能的。适合于透皮使用的药物组合物可以为适合于长期与患者的表皮紧密接触的单个膏剂的形式。这样的膏剂适当地含有于水溶液(在适合的情况下经缓冲的)中的、溶解和/或分散于粘合剂(adhesive)中的或分散于聚合物中的活性成分。适合的活性成份的浓度为约1%至35%，优选约3%至15%。活性成分特别地能够通过例如描述于Pharmaceutical Research,2(6)：318(1986)中的电转运或离子电渗疗法释放。
具体实施方式
下面详细地描述实施例的制备。式I的化合物可以以类似于描述于WO0414932和WO 0418491中的方法或依照所述方法获得。
通式II的化合物可以按照显示于下述反应方案中的方法A、B和C来获得；
方法A：
方法B：
方法C：
描述方法A、B和C的方案是自解释的并且因此可以由本领域的技术人员来实施。然而，更多的细节在实验部分中指明。实施例1-31的化合物是 通过方法A、B和C获得的。其它式II的化合物可以相应地获得或通过已知方法来获得。
式III的化合物可以依照下述方法A3至F3的反应方案来获得。
方法A3：
方法B3：
方法C3：
方法D3：
方法E3：
方法F3：
描述方法A3-F3的方案是自解释的并且因此可以由本领域的技术人员来实施。然而，更多的细节在实验部分中指明。实施例1-24的化合物是通过方法A3-F3获得的。其它式III的化合物可以相应地获得或通过已知方法来获得。
式I、II和III的化合物也可以与其它活性成分组合给药。
适合于组合产品的进一步的活性成份为：
在Rote Liste 2001，第12章提及的所有抗糖尿病剂。它们可以与本发明的式I、II和III的化合物组合，尤其是用于作用的协同性改善。活性成分组合的给药可以通过向患者单独给药活性成份，或以其中多种活性成份存在于一种药物制剂中的组合产品的形式给药。下面所列出的大多数活性成份公开于USP Dictionary of USAN和International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2001中。
抗糖尿病剂包括胰岛素和胰岛素衍生物，诸如例如 (参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、GLP-1衍生物(诸如例如公开于Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中的那些)和口服有效的降血糖活性成分。
优选地，所述口服有效的降血糖活性成分包括磺酰脲类、双胍类、氯茴 苯酸类、氧杂二吡咯烷二酮(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(诸如例如公开于Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中的那些)、胰岛素增敏剂、牵涉葡萄糖异生和/或糖原分解的刺激的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物(诸如抗高血脂的活性成份和降血脂的活性成份)、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂和作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成份。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂诸如辛伐他汀、氟伐地汀、帕伐他丁、洛伐它丁、阿伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与胆固醇吸收抑制剂诸如例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与PPARγ激动剂诸如例如罗格列酮、匹格列酮、JTT-501、GI 262570组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与PPARα激动剂诸如例如GW 9578、GW 7647组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与混合的PPARα/γ激动剂诸如例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、AVE 0897或描述于WO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/20269中的那些组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与贝特类诸如例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与MTP抑制剂诸如例如英普他派、BMS-201038、R-103757组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897)诸如例如HMR 1741组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与CETP抑制剂诸如例如JTT-705组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与聚合胆汁酸吸附剂诸如例如考来烯胺、考来维仑组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与LDL受体诱导剂(参见US 6,342,512)诸如例如HMR1171、HMR1586组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与ACAT抑制剂诸如例如阿伐麦布组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与抗氧化剂诸如例如OPC-14117组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂诸如例如NO-1886组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂诸如例如SB-204990组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂诸如例如BMS-188494组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与脂蛋白拮抗剂诸如例如CI-1027或烟酸组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与脂肪酶抑制剂诸如例如奥利司他组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I、II和III的化合物与胰岛素组合给药。
在一个实施方案中，式I、II和III的化合物与磺酰脲类诸如例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合给药。
在一个实施方案中，式I、II和III的化合物与双胍类诸如例如二甲双胍组合给药。
在一个进一步的实施方案中，式I、II和III的化合物与氯茴苯酸诸如例如瑞格列奈组合给药。
在一个实施方案中，式I、II和III的化合物与噻唑烷二酮类诸如例如曲格列酮、环格列酮、匹格列酮、罗格列酮或公开于Dr.Reddy′s ResearchFoundation的WO 97/41097中的化合物,尤其是5-[[4-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮组合给药。
在一个实施方案中，式I、II和III的化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂诸如例如米格列醇或阿卡波糖组合给药。
在一个实施方案中，式I、II和III的化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分诸如例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合给药。
在一个实施方案中，式I、II和III的化合物与多于一种的上述化合物组合给药(例如与磺酰脲类和二甲双胍、与磺酰脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他丁等组合)。
在进一步的实施方案中，式I、II和III的化合物与CART调节剂(参见"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice"Asakawa,A,et al.,M.:Hormone andMetabolic Research(2001),33(9),554-558)、NPY拮抗剂,例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基}酰胺；盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))、阿立新(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯噁唑-6-基)-3-[1,5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4,4-二甲基-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基)-9H-1,3,9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如urocortin)、urocortin激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5,7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋酚氟拉明)、混合5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂,例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄基氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0462884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦蛋白激动剂(参见例如Lee,Daniel W.；Leinung,Matthew C.；Rozhavskaya-Arena,Marina；Grasso,Patricia.Leptin agonists as a potential approach to the treatmentof obesity.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴麦角环肽、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂组合给药。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分为瘦蛋白；参见例如"Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador,Javier；Gomez-Ambrosi,Javier；Fruhbeck,Gema,Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其它活性成分为右旋安非他命或安非他命。
在一个实施方案中，其它活性成分为酚氟拉明或右旋酚氟拉明。
在另一个实施方案中，其它活性成分为西布曲明。
在一个实施方案中，其它活性成分为奥利司他。
在一个实施方案中，其它活性成分为氯苯咪吲哚或苯叔丁胺。
在一个实施方案中，式I、II和III的化合物与填充剂组合给药，优选不溶性填充剂(参见例如角豆胶/ (Zunft H J；et al.,carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY(2001Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax为来自Nutrinova,NutritionSpecialties & Food Ingredients GmbH,Industriepark 65926Frankfurt/Main的含有角豆胶的产品))。在一种制剂中与 组合给药或单独给药式I、II和III的化合物和 是可能的。在这一点上， 也可以以食品产品诸如例如面包房产品或早餐什锦早餐棒(mueslibars)的形式给予。
应当理解每种适合的本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理活性物质的组合都视为落入本发明所给出的保护范围之内。
按下述方法测试化合物的活性：
从兔、大鼠和猪的小肠制备刷状缘膜囊
通过所谓的Mg2+沉淀法实现从小肠的肠细胞制备刷状缘膜囊。将小肠粘膜刮去并混悬于60ml冰冷的Tris/HCl缓冲液(pH 7.1)/300mM甘露醇、5mM EGTA中。用冰冷的蒸馏水稀释至300ml，随后用Ultraturrax(18杆， IKA Werk Staufen,FRG)在75%的最大功率匀浆2×1分钟，同时在冰中冷却。在加入3ml 1M MgCl2溶液(终浓度10mM)之后，将混合物放置在0°C准确地保持15分钟。加入Mg2+导致除刷状缘膜之外的细胞膜凝聚和沉淀。在3000×g(5000rpm,SS-34转子)离心15分钟之后，将沉淀物弃去并将含有刷状缘膜的上清液在26700×g(15000rpm,SS-34转子)离心30分钟。弃去上清液，并将沉淀物在60ml 12mM Tris/HCl缓冲液(pH 7.1)/60mM甘露醇、5mM EGTA中使用Potter Elvejhem匀浆器(Braun,Melsungen,900rpm,10次(strokes))重新匀浆。加入0.1ml 1M MgCl2溶液并在0°C孵育15分钟，随后在3000×g再次离心15分钟。然后将上清液在46000×g(20000rpm,SS-34转子)再次离心30分钟。将沉淀吸收于30ml 20mM Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/280mM甘露醇中并将通过在Potter Elveihem匀浆器中以1000rpm离心20次而均匀地重新混悬。在以48000×g(20000rpm,SS-34转子)离心30分钟之后，将沉淀吸收于0.5至2ml Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/280mM甘露醇(终浓度20mg/ml)中并使用结核菌素注射器用27号针头重新混悬。
所述囊在制备后直接使用以用于标记或转运研究或在-196°C以4mg的部分储存在液氮中。
为从大鼠的小肠制备刷状缘膜囊,将6至10只雄性Wistar大鼠(在Kastengrund,Aventis Pharma饲养)通过颈脱位法处死，并将小肠取出和用冷等渗盐水漂洗。将肠切碎并刮去粘膜。按上述方法进行分离刷状缘膜的处理。为除去细胞支架部分，将来自大鼠的小肠的刷状缘膜囊用作为离液离子的KSCN处理。
为从兔的小肠制备刷状缘膜，将兔通过静脉注射0.5ml 2.5mg丁卡因HCl、100mg m-butramide和25mg碘环三甲胺的水溶液处死。将小肠取出，用冰冷的生理盐水漂洗并在氮气下在-80°C在塑料袋中冷冻储存4至12周。为制备膜囊，将冷冻的肠在水浴中在30°C解冻并且然后刮去粘膜。按上述方法加工以得到膜囊。
为从猪的肠制备刷状缘膜囊，将来自刚屠宰的猪的空肠段用冰冷的等渗盐水漂洗并在氮气下在-80°C在塑料袋中冷冻。按上述方法制备膜囊。
通过刷状缘膜囊测量葡萄糖摄取
通过膜过滤方法测量[14C]标记的葡萄糖向刷状缘膜囊中的摄取。在20°C将10μl刷状缘膜囊于10mM Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/300mM甘露 醇中的混悬液加入至90μl 10pM[14C]D葡萄糖和适当浓度的相关的抑制剂(5-200μM)于10mM Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/100mM NaCl/100mM中的溶液中。
在孵育15秒之后，通过加入1ml冰冷的终止溶液(10mM Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/150mM KCl)停止转运方法并将囊混悬液立即过滤(在25至35毫巴的真空条件下抽吸通过硝酸纤维素膜滤器(0.45μm，25mm直径，Schleicher&Schüll)。将滤液用5ml冰冷的终止溶液洗涤。每次测量进行两次或三次测定。
为测量放射标记的底物的摄取，将膜滤器溶解于4ml适当的闪烁体(Quickszint 361,Zinsser Analytik GmbH,Frankfurt am Main)中，并通过液体闪烁测量法确定放射性强度。在使用标准样品校准仪器并校正任何化学发光的存在之后获得以dpm(分解量/分钟)表示的测量值。
对于所选择的物质而言，基于在兔小肠刷状缘膜囊上进行的转运测定中获得的IC50数据比较了活性成份的活性。(绝对值可能是种属和实验依赖性的)。
用于测试化合物的活性的进一步的方法为人钠依赖性葡萄糖转运体1(SGLT1、SLC5A1)的转运活性的体外抑制：
1.人SGLT1表达载体的克隆
通过描述于Sambrook et al.(Sambrook et al.,Molecular Cloning,ALaboratory Manual,第二版)中的分子生物学的标准方法将人SGLT1cDNA引入pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中。随后对插入物的测序显示与由Hedigeret al.(Hediger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1989,86,5748-5752.)描述并存储于GenBank序列数据库(GenBank登录号：M24847)中的人SGLT1的碱基序列的碱基11-2005具有完全的一致性。碱基11-2005相应于人SGLT1的完全编码区。
2.重组细胞系的制备与人SGLT1的诱导性表达
通过FuGene6脂转染法(Roche)将人SGLT1表达载体引入CHO-TRex细胞(Invitrogen)中。为选择单个细胞克隆，将600μg/ml博来霉素(zeocin)(Invitrogen)加入至细胞培养基(营养素混合物F-12(Ham)，(Invitrogen)，其添加有10%胎牛血清(BD Biosciences)、10μg/ml杀稻瘟菌素S(CN Biosciences)、100单位/ml青霉素、100单位/ml链霉素)中。通过由筛 选得到的单个细胞克隆对放射标记的甲基α-D-吡喃葡萄糖苷的摄取活性测试其功能性。对甲基α-D-吡喃葡萄糖苷具有最大的摄取活性的细胞克隆是指下述的CHO-TRex-hSGLT1，选择其用于进一步的实验，并在600μg/ml博来霉素的存在下继续培养。
3.试样对甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(α-MDG)的摄取的抑制作用的测量
将CHO-TRex-hSGLT1细胞以50000细胞/孔的浓度接种于Cytostar-T闪烁96孔板(Amersham Biosciences)中的细胞培养基中并培养24h。通过加入1μg/ml四环素保持额外的24h以诱导重组人SGLT1的表达。为了进行α-MDG摄取实验，将细胞用PBS洗涤并且然后在37°C断绝营养(添加有10%胎牛血清的PBS)一小时。在采用转运测定缓冲液(140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化镁、1mM氯化钙、10mM HEPES/Tris，pH 7.5)进行的额外的洗涤步骤之后，将细胞在不存在或存在不同浓度的试样的条件下在室温孵育15min。将试样从10mM于二甲亚砜中的储备溶液开始在转运测定缓冲液中适当地稀释(40μl/孔)。然后通过加入10μl放射标记的α-D-[U-14C]葡萄糖甲苷(Amersham)和未标记的甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(Acros)的混合物开始测定。甲基α-D-吡喃葡萄糖苷在测定中的终浓度为50μM。在室温孵育30min之后，通过加入50μl/孔的10mM甲基α-D-吡喃葡萄糖苷于转运测定缓冲液(4°C)中的溶液停止反应，并在MicroΒScintillation Microplate Reader(Wallac)中确定由细胞所摄取的放射性强度。用下述方法确定试样的半数最大抑制作用(IC50)：
1.确定0%抑制的值。其为在不存在试样的条件下的测量(在含有钠的转运测定缓冲液中测量)。
2.确定100%抑制抑制的值。其为在不存在试样的条件下的测量(在不含钠的转运测定缓冲液(140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化镁、1mM氯化钙、10mM HEPES/Tris，pH7.5)中测量)。
3.计算在各种浓度的试样的存在下进行的测量的百分比抑制。然后，可以由此确定减少甲基α-D-吡喃葡萄糖苷的摄取达50%(IC50)的试样的浓度。
人钠依赖性葡萄糖转运体2(SGLT2,SLC5A2)的转运活性的体外抑制
1.人SGLT2表达载体的克隆
通过描述于Sambrook et al.(Molecular Cloning,A Laboratory Manual,第 二版)中的分子生物学的标准方法将人SGLT2cDNA引入pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中。随后对插入物的测序显示与由Wells et al.描述并存储于GenBank序列数据库(GenBank登录号：M95549)中的人SGLT2的碱基序列的碱基21-2039具有完全的一致性。碱基21-2039相应于人SGLT2的完全编码区。
2.重组细胞系的制备与人SGLT2的诱导性表达
通过FuGene6脂转染法(Roche)将人SGLT2表达载体引入CHO-TREx细胞(Invitrogen)中。为选择单个细胞克隆，将600μg/ml博来霉素(Invitrogen)加入至细胞培养基(营养素混合物F-12(Ham)，(Invitrogen)，其添加有10%胎牛血清(FBS Gold,PAA)、10μg/ml杀稻瘟菌素S(CN Biosciences)、100单位/ml青霉素、100单位/ml链霉素)中。通过由筛选得到的单个细胞克隆对放射标记的甲基α-D-吡喃葡萄糖苷的摄取活性测试其功能性。对甲基α-D-吡喃葡萄糖苷具有最大的摄取活性的细胞克隆是指下述的CHO-TRex-hSGLT2，选择其用于进一步的实验并在600μg/ml博来霉素的存在下进一步培养。
3.试样对甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(α-MDG)的摄取的抑制作用的测量
将CHO-TRex-hSGLT2细胞以50000细胞/孔的浓度接种于Cytostar-T闪烁96孔板(Amersham Biosciences)中的细胞培养基中并培养24h。通过加入1μg/ml四环素(tetrazykline)保持额外的24h以诱导重组人SGLT2的表达。为了进行α-MDG摄取实验，将细胞用PBS洗涤并且然后在37°C在断绝营养的培养基(添加有10%胎牛血清的PBS)中断绝营养1小时。在采用转运测定缓冲液(140mM氯化钠、2mm氯化钾、1mm氯化镁、1mm氯化钙、10mmHEPES/Tris、pH 7.5)进行的额外的洗涤步骤之后，将细胞在不存在或存在不同浓度的试样的条件下在室温孵育15min。将试样从10mm于二甲亚砜中的储备溶液开始在转运测定缓冲液中相应地稀释(40μl/孔)。随后通过加入10μl/孔的放射标记的甲基α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷(Amersham)和未标记的甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(Acros)的混合物开始测定。甲基α-D-吡喃葡萄糖苷在测定中的终浓度为50μM。在37°C孵育120min之后，通过加入50μl/孔的10mM甲基α-D-吡喃葡萄糖苷于转运测定缓冲液(4°C)中的溶液停止反应，并在MicroΒScintillation Microplate Reader(Wallac)中确定摄取至细胞中的放射性强度。
用下述方法确定试样的半数最大抑制作用(IC50值)：
4.确定0%抑制的值。其为在不存在试样的条件下的测量(在含有钠的转运测定缓冲液中测量)。
5.确定100%抑制抑制的值。其为在不存在试样的条件下的测量(在不含钠的转运测定缓冲液(140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化镁、1mM氯化钙、10mM HEPES/Tris，pH7.5)中测量)。
6.计算在不同浓度的试样的存在下进行的那些测量的百分比抑制的值。然后，可以由此确定减少甲基α-D-吡喃葡萄糖苷的摄取达50%的试样的浓度(IC50值)。
文献：
Wells et al.(1992)Am.J.Physiol.Vol.263:F459-F465
试样的IC50值(μM)
[体外测试甲基α-D-吡喃葡萄糖苷的摄取]
式I
实施例编号 IC50[μM]SGLT 1 3 0.043 6 0.133 9 0.081 12 0.139 15 0.170 18 0.080 21 0.047 22 0.144 24 0.208 31 0.252 33 0.070 36 0.043
[0394] 式II
式III
如上所述使用重组SGLT1和SGLT2靶标获得下述体外IC50值
下面详细地描述了多个实施例的制备，并类似地获得其它的式I、II和III的化合物：
动物研究-研究设计
在雌性Sprague-Dawley发育成熟以及年轻的成年大鼠中依照每日口服强饲法给药最少28天测试式II的实施例5的化合物以观察特定的骨质量终末点。
测试化合物：
研究设计详述于下表中：
研究设计
a在治疗起始时大概的周龄
评价了以下方面：临床信号(至少每周)、体重(每周)、食物消耗量(每周)、激素(第13和27天)、骨转换的血清和尿的生化标志(第13和27天)、血清化学(在尸体剖检时)、骨密度测定(通过双能X-射线吸收法(DXA))和外周定量计算机断层扫描(pQCT)(第2和4周，并且离体)、在尸体剖检时进行的肉眼观察、器官重量、组织病理学、生物力学强度测试和股骨长度测量。
方法
1骨矿物质密度测量
由经过训练的人员(其不知晓所述动物的治疗)使用双能X-射线吸收法(DXA)和外周定量计算机断层扫描(pQCT)进行骨密度测定扫描和评估。在每个间隔使用相同的密度仪对所有动物进行扫描。在同一天进行DXA和pQCT扫描以减轻给动物造成的任何压力。在DXA和pQCT扫描之前和扫描期间 使用异氟烷麻醉动物。在麻醉诱导之后将眼用润滑软膏给药至每只眼睛并在需要的情况下再次给药。
1.1体内双能X-射线吸收法(DXA)
使用Discovery A Hologic密度仪进行骨矿物质密度测量。保留所有的扫描再分析数据并记录再分析(Reanalyses documented)。
DXA扫描用于测量骨矿物质密度(BMD)和骨矿物质含量(BMC)和整个身体、腰椎(L1-L4)和右侧股骨的面积(在近端、中段和远端股骨的有关区域的全部)。
对于每只研究动物而言，在治疗开始之前、在第2周结束时并且在治疗期结束时再次获取一次单次扫描结果。根据PCS-MTL标准化操作规程将动物定位。应研究负责人的请求，获取额外的扫描结果以用于验证。扫描方式和分析列于下述表1中：
正文表1-体内DXA扫描方式和分析
1.2外周定量计算机断层扫描(pQCT)
外周QCT用于测量所有动物的骨矿物质含量(BMC)、骨矿物质密度(BMD)和几何参数。
对于所有动物使用XCT Research SA或SA+骨扫描仪(软件版本为5.50D)在右侧胫骨近端获取外周QCT扫描结果。在胫骨近端干骺端和骨干(在每个位置的单个切片)获取扫描结果。获取被认为是适当的额外的切片以确保最佳的扫描和数据采集。在该情况下，仅考虑最好的扫描结果。扫描切片的精确位置记录于原始数据(表4)中。对于复查扫描，对CT扫描线的定位和放置进行验证并与在初始的扫描间隔期间获得的探测扫描进结果行比较。
对于干骺端的位置，对代表扫描结果的最适当的分析方式进行确定、记 录并报道于表2中。使用Cortmode 2(表2)对在骨干位置获得的扫描结果进行分析。所报道的扫描参数总结于表3中。保留所有的扫描分析数据并记录再分析。使用LOOP选项进行所有的分析。将由LOOP选项所产生的所有其它数据与原始数据一起保留但不进行报道。
正文表2-体内pQCT扫描设置和分析(使用5.50D版本软件)
正文表3-报道的pQCT扫描参数(右侧胫骨)
附图说明
骨矿物质密度测量的结果示于下图和表中：
图1-由双能X-射线吸收法得到的骨密度测定值(与预治疗期之间的百分比变化)-整个身体-LSMean(SELSM)
图2-由双能X-射线吸收法得到的骨密度测定值(与预治疗期之间的百分比变化)-腰椎-LSMean(SELSM)
图3-由双能X-射线吸收法得到的骨密度测定值(与预治疗期之间的百分比变化)-全部股骨-LSMean(SELSM)
图4-由双能X-射线吸收法得到的骨密度测定值(与预治疗期之间的百分比变化)-中段股骨-LSMean(SELSM)
正文表1a-通过DXA进行的骨密度测定-与媒介物相比概要的数据百分比差异(股骨-离体)-发育成熟的成体
以粗体字表示的值与组1的值之间存在显著差异(基于最小二乘平均数进行统计学分析)
%=与媒介物对照之间的百分比差异
正文表2a-通过DXA进行的骨密度测定-与媒介物相比概要的数据百分比差异(股骨-离体)-年轻的成体
以粗体字表示的值与组1的值之间存在显著差异(基于最小二乘平均数进行统计学分析)
%=与媒介物对照之间的百分比差异
正文表3a-通过pQCT进行的骨密度测定-与媒介物相比概要的数据百分比差异(离体-股骨干骺端)-发育成熟的成体
以粗体字表示的值与组1的值之间存在显著差异(基于最小二乘平均数进行统计学分析)
%=与媒介物对照之间的百分比差异
C/SC：皮质/皮质下
正文表4a-通过pQCT进行的骨密度测定-与媒介物相比概要的数据百分比差异(离体-股骨干骺端)-年轻的成体
以粗体字表示的值与组1的值之间存在显著差异(基于最小二乘平均数进行统计学分析)
%=与媒介物对照之间的百分比差异
C/SC：皮质/皮质下
2生物力学测试
使用858Mini Bionix Servohydraulic测试系统(242.03型)进行生物力学测试。使用TestStarTM软件(4.0C版本)的 (3.8A版本)采集所有数据。
在尸体剖检时，将所有样品的多余组织清除(并非刮去)并各自用盐水浸湿的纱布包好，用塑料薄膜覆盖并放置于适当地标记的塑料袋中。将骨样品冷冻(约-20°C)保存，直至进行下述的生物力学评价：:
骨 测试
右侧股骨 3点弯曲
腰椎(L3、L4) 压缩测试
2.1样品制备
在制备之前将样品在冰箱(大约4°C)中解冻过夜或在处理的当天(对测试没有影响，因为制备是在非测试当天进行的)按下述方法直接从冷藏库中取出：
对于3点弯曲，将右侧股骨的软组织(尤其是在径距区域(the area of thespan)中的骨干处的软组织)清除。
对于压缩测试，通过除去椎弓并除去两侧椎间盘将所述椎骨的椎体分离。所得部分具有两个平行切面并暴露出小梁骨。
2.23点弯曲
测试右侧股骨在3点弯曲中的破坏(failure)以确定股骨皮质骨的材料特性。将前侧的标记点作为每根股骨的上部负荷点，并将传动器设定在1mm/秒的速率，直到发生破坏。采集负荷和移位的数据。从所得负荷对移位的曲线确定最大负荷，并利用半径、截面惯性矩和径距将其转换成极限应力。从曲线下面积(AUC)确定破坏所需做的功(The work to failure)，并计算韧度。记录大概的刚度中跨值(定义为负荷对移位的曲线的线性/弹性区域的斜率(slope))并使用从pQCT数据中获得的惯性矩计算模量(modulus)。
2.3椎骨压缩
在压缩中测试L3和L4椎体的破坏。负荷速率设定在20mm/min。采集负荷和移位数据，并使用最大负荷、刚度、单个椎体的高度和从pQCT扫描得到的截面面积计算表观强度和模量。从曲线下面积(AUC)确定破坏所需做的功，并计算韧度。最初使用0.2%的偏移量(off-set)得到屈服负荷，然而0.1% 的偏移量被认为是更适当的，并计算屈服应力。将所有得自0.2%的偏移量的屈服负荷的数据与研究档案一起保留但不进行报道。
将所报道的生物力学测试和参数的概要概述于表4中。
正文表4-报道的生物力学参数
3离体骨矿物质密度测量
3.1离体双能X-射线吸收法(DXA)
DXA用于测量骨矿物质密度(BMD)、骨矿物质含量(BMC)和面积。从来自在治疗期的末期进行安乐死的所有动物(除了三只的动物以外(由于股骨髁损伤))以及两只发现已经死亡动物的获取离体右侧股骨的单次DXA扫描结果。由于在每个组中测量了足够的样品，这些排除对于所述研究的整体结果而言不会产生不利的影响。按照PCS-MTL标准化操作规程用HologicDiscovery A骨密度仪进行扫描。
所报道的扫描位置概述于表5中：
正文表5-报道的离体DXA扫描位置和参数
3.2离体外周定量计算机断层扫描(pQCT)
使用XCT Research SA或SA+骨扫描仪(5.50D版本软件)进行离体外周QCT扫描。从在治疗期的末期进行安乐死的所有动物以及两只发现已经死亡动物获得右侧股骨、L3和L4腰椎骨的扫描结果。由于技术失误，对这两只动物扫描两次，但仅报道了所获得的第一次扫描结果，并将第二次扫描结果与研究档案一起保留(这对于研究而言不会产生影响，因为两次扫描被认为是等价的)。
对于股骨，扫描位置在预期的3点弯曲断裂位置(骨干)。仅在皮质骨测量时使用Cortmode 2分析该位置(表5)。在干骺端中获得额外的切片。对三只动物的股骨而言，不进行干骺端扫描(因为在处理期间其髁部从股骨脱离)。将扫描切片的精确位置记录在原始数据中并呈现于表5中。
作为离体pQCT扫描程序的一部分，测量了股骨长度并报道了所有动物的右侧股骨长度(除了三只的动物以外(由于股骨髁损伤))。
对于椎骨，在中点获取扫描结果。来自四只动物的L3椎骨和来自四只动物的L4椎骨在处理时受损伤，且来自一只动物的L4椎骨在处理期间丢失，因此没有获得这些椎骨的扫描结果。获取被认为是适当的额外的切片以确保最佳的扫描和数据采集。
使用分析软件的LOOP选项进行所有的分析。将由LOOP选项所产生的所有其它数据与原始数据一起保留但不进行报道。使用对于股骨和腰椎而言最适当的分析方式并将其记录在原始数据中，并将分析细节呈现于表6中。保留所有的扫描分析数据并记录再分析。
正文表6-离体pQCT扫描设置和分析(使用5.50D版本软件)
N/A=不适用
所报道的离体pQCT扫描参数概述于表7中。
正文表7-报道的离体pQCT扫描参数(椎骨和右侧股骨)。
4.4椎骨压缩
在压缩中测试L3和L4椎体的破坏。负荷速率设定在20mm/min。采集负荷和移位数据，并使用最大负荷、刚度、单个椎体的高度和从pQCT扫描得到的截面面积计算表观强度和模量。从曲线下面积(AUC)确定破坏所需做的功，并计算韧度。最初使用0.2%的偏移量(off-set)得到屈服负荷，然而0.1%的偏移量被认为是更适当的，并计算屈服应力。将所有得自0.2%的偏移量的屈服负荷的数据与研究档案一起保留但不进行报道。
将所报道的生物力学测试和参数的概要概述于表8中。
正文表8-报道的生物力学参数
结果示于下表中：
正文表5a–生物力学-与媒介物相比概要的数据百分比差异(股骨-3点弯曲-离体)-发育成熟的成体
正文表6a-生物力学-与媒介物相比概要的数据百分比差异(股骨-离体)-年轻的成体
正文表7a-生物力学-与媒介物相比概要的数据百分比差异(L3+L4椎体)-发育成熟的成体
正文表8a-生物力学-与媒介物相比概要的数据百分比差异(L3+L4椎体)-年轻的成体
生物力学结果
两种剂量水平的测试化合物在两种大鼠群体中均导致对骨量和骨强度相关参数的积极作用，与组织病理学上显示的小梁骨的增加相一致(仅在年轻群体中发现)。腰椎强度参数得到积极的影响(50mg/kg/天)。
下面详述的实施例用于举例说明本发明而不对其构成限制。
表9：式I的化合物
所述连接(linkages)在对实验部分中的实施例的描述中予以标明。
*LCMS的梯度：乙腈+0.05%TFA:水+0.05%TFA:5:95(0min)至95:5(2.5min)至95:5(3min)；柱：YMC J’shere 33x2，4μM，流速1.3mL/min(梯度1)。
不同于其的进一步的LCMS的梯度在实验部分中予以标明：
梯度2：0min 96%H2O(0.05%TFA)至2.0min-95%MeCN，然后至2.4min 95%MeCN；然后至4%MeCN(2.45min.)；1mL/min；110-1000MW；0.4L(YMC J’sphere ODS H8020X21.4。~
梯度3：0min 95%H2O(5mmol乙酸铵)至3.5min，95%MeCN，然后95%ACN保持2min；然后历时1分钟至5%MeCN；0.5mL/min；115-1000MW；1μL(Merck Purospher 3μ，2x55mm)。~
表10：式II的化合物
标记“MS=ok”表示记录了质谱或HPLC/MS并且其中检测了分子峰M+1(MH+)和/或M+18(MNH4+)和/或M+23(MNa+)。所述连接(linkages)在对实验部分中的实施例的描述中予以标明。
表11：式III b的化合物
实施例 R1 R2 R3 R4、R5、R6 R7 R8、R9 A B Cyc1 Cyc2 MS* 1 H F OH H、H、H H O-CH3、H O CH2 苯基 Ok
[0533] 2 H F OH H、H、H H H、H O CH2 苯基 Ok 3 F H OH H、H、H H O-CH3、H O CH2 苯基 Ok 4 H F OH CH3、H、OH H -CH=CH-O- O CO-CH2-CH2 苯基 呋喃基 Ok 5 F H OH CH3、H、OH H -CH=CH-O- O CO-CH2-CH2 苯基 呋喃基 Ok 6 F H OH CH3、H、OH H -CH2-CH2-O- O CO-CH2-CH2 苯基 呋喃基 Ok 7 H F OH CH3、H、OH H O-CH3、H O CO-CH2-CH2 苯基 Ok 8 H F OH CH3、H、OH H OH、H O CO-CH2-CH2 苯基 Ok 实施例 R1 R2 R3 R4、R5、R6 R7 R8、R9 A B Cyc1 Cyc2 MS* 9 H F OH OH、H、OH H OH、H O CO-CH2-CH2 苯基 Ok 10 F H OH OH、H、OH H OH、H O CO-CH2-CH2 苯基 Ok 11 H F OH H、H、OH H H、H O CO-NH-CH2 苯基 Ok 12 F H OH H、H、OH H O-CH3、H O CO-NH-CH2 苯基 Ok 13 H F OH CH3、H、OH H O-CH3、H O CO-NH-CH2 苯基 Ok 14 F H OH CH3、H、OH H O-CH3、H O CO-NH-CH2 苯基 Ok 15 H F OH CH3、H、OH H CH2CH3、H O CO-CH2-CH2 苯基 Ok 16 H F OH CH3、H、OH H CH3、H O CO-CH2-CH2 苯基 Ok 17 H F OH CH3、H、OH H OCF3、H O CO-CH2-CH2 苯基 Ok 18 H F OH CH3、H、OH H Cl、H O CO-CH2-CH2 苯基 Ok 19 F F OH H、H、H H H、H O CH2 苯基 Ok 20 H F OH H、H、H H CH2CH3、H O CH2 苯基 Ok 21 H F OH OCH3、H,H H O-CH3、H O CH2 苯基 Ok 22 H F OH H、F,H H O-CH3、H O CH2 苯基 Ok 23 H F OH H、OCH3、H H CH2CH3、H O CH2 苯基 Ok 24 H F OH H、H、H H CH2CH3、H O O 苯基 Ok
*标记“MS=ok”表示记录了质谱或HPLC/MS并且其中检测了分子峰+1(MH+)和/或M+18(MNH4+)和/或M+23(MNa+)。
本发明进一步涉及用于制备通式I的化合物的方法。
实验部分：
下面详细地描述实施例的制备。本发明的化合物可以以类似于描述于WO 0414932和WO 0418491中的方法或依照所述方法获得。
式I的化合物的制备
反应方案：α-溴糖苷4的合成
2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷(2)
将3.0g 2,3,6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖甲苷(Reist et al.,J.Org.Chem 1965,30,2312)加入至二氯甲烷中并冷却至-30°C。然后滴加3.06ml[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(BAST)。将反应溶液温热至室温并搅拌12h。将混合物用二氯甲烷稀释，并将有机相用H2O、NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物从乙酸乙酯和庚烷中结晶。得到1.95g产物2，为无色固体。C28H25FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4+)。可替换地，所述反应也可以使用2.8当量的二乙氨基三氟 化硫(DAST)来实现；在这种情况下，在加入后将反应溶液回流18h。以类似于上面描述的方法进行后处理。
1-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖(3)
将12.0g化合物2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷混悬于150ml乙酸酐中。将8.4ml浓硫酸与150ml冰乙酸混合并加入至混合物中，同时在冰中冷却。将混合物在室温搅拌60h。将混合物倒入NaHCO3溶液中，并将该溶液用二氯甲烷萃取。将有机相用NaCl溶液萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶。得到5.97g产物3，为无色固体。
C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4+)
1-溴-4-脱氧-4-氟-2,3,6-三-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖(4)
将1.44g 1-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖溶解于20ml氢溴酸于冰乙酸(33%)中的溶液中并在室温搅拌。5小时后，将混合物倒入冰水中，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将收集的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物用乙酸乙酯/庚烷70:30滤过硅胶柱。得到1.40g产物4，为无色固体。C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+) 574.05/576.05(M+NH4+)
反应方案I：实施例1的合成：
4-(4-溴苄基)-5-异丙基吡唑-3-醇(6):
将15.2g异丁酰基乙酸甲酯(5)加入至氢化钠(60%,3.85g)于250ml四氢呋喃中的混悬液中，同时在冰中冷却。然后加入20.0g 4-溴苄基溴于100mlTHF中的溶液并将混合物在室温搅拌48h。在加入300ml H2O和300mlEtOAc之后，将有机相用MgSO4干燥并将溶剂在旋转蒸发器中蒸干。将所得粗产物溶解于120ml甲苯中，与水合肼(8.01g)混合并在回流状态下用脱水器加热12h。反应混合物浓缩成50ml的体积并冷却至0°C。对结晶产物进行抽滤并用庚烷洗涤。得到10.8g化合物6，为淡黄色固体。C13H15BrN2O(295.18)MS(ESI+294.04(M+H+)。
化合物7:
将530mg 4-(4-溴苄基)-5-异丙基吡唑-3-醇(6)和1.50g溴化物4溶解于50ml二氯甲烷中。向该溶液中接连加入1.86g碳酸钾、91mg苄基三乙基溴化铵和0.8ml水，然后将其在室温搅拌24小时。将反应溶液转移至分液漏斗中并接连用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法分离(EtOAc/庚烷)。得到193mg 7，为无色固体。C40H36BrFN2O8(771.6)MS(ESI+)773.1(M+H+)。
化合物8:
将193mg糖苷7溶解于1.25ml DMF中，并加入2.3mg Pd(OAc)2、6.09mg三邻甲苯基膦、0.25ml三乙胺和84.6ml 1-烯丙基哌嗪。将反应混合物在100°C油浴中加热18h。将溶剂在旋转蒸发器中除去，并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/MeOH)。得到117mg化合物8，为无色蜡状物。C47H49FN4O8(816.9)MS(ESI+)817.05(M+H+)。
化合物9(实施例1):
将98mg糖苷8吸收于4ml甲醇/水/三乙胺(3:3:1)的混合物中并在室温搅拌48h。将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨水)。得到34mg化合物9，为无色固体。C26H37FN4O5(504.61)MS(ESI+)505.47(M+H+)。
反应方案II：实施例2的合成：
化合物10:
将7.20g 7溶解于109ml乙腈中，并加入41.9mg Pd(OAc)2、113.6mg三邻甲苯基膦、39.2ml三乙胺和1.04g乙烯基乙酸。将反应混合物在回流状态下加热60h。将溶剂在旋转蒸发器中除去，并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/浓氨水=30/5/1)。得到6.18g化合物10，为无色蜡状物。C44H41FN2O10(776.8)。
化合物11:
将100mg化合物10溶解于4.00ml二氯甲烷中，并加入9.41mg正丁胺、119.8mg二异丙基乙胺、26.1mg 1-羟基苯并三唑和30mg N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺。将反应混合物在20°C搅拌16h。将溶液接连用5ml NaHCO3溶液、5ml 0.2M盐酸和5ml饱和NaCl溶液中的每种洗涤。将溶剂在旋转蒸发器中除去，并将粗产物未经进一步纯化地转化成化合物12。
C48H50FN23O9(831.9)。
化合物12:
82mg化合物11溶解于5.00ml甲醇中，并加入10.5mg钯/活性炭(10%)。将反应混合物在1巴的H2气氛下搅拌16h。将钯/炭滤出，并将溶剂在旋转蒸发器中除去。进一步在硅胶上纯化粗产物是不必要的。得到72mg所需的化合物12，为无色蜡状物。C48H52FN23O9(834.0)。
化合物13(实施例2):
将72mg糖苷12溶解于10ml甲醇中，并加入1.72ml 2M甲醇钠甲醇溶液。将反应混合物在20°C搅拌4h，并加入46.2mg氯化铵。将溶剂在旋转蒸发器中除去，并将粗产物在硅胶上纯化(首先用乙酸乙酯/庚烷=5/1；随后 用二氯甲烷/甲醇/浓氨水=30/5/1)。得到24mg化合物13，为无色固体。C27H40FN3O9(521.63)：MS(ESI+)522.57(M+H+)。
化合物14(实施例3):
14(实施例3)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物14。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与3-氨基丙酰胺盐酸盐反应)，但不进行随后的氢化，得到化合物14，为无色固体。C26H35FN4O7(534.6)：MS(ESI+)535.44(M+H+)。
化合物15(实施例4):
15(实施例4)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物15。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与3-氨基丙酰胺盐酸盐反应)，得到化合物15，为无色固体。C26H37FN4O7(536.6)：MS(ESI+)537.44(M+H+)。
化合物16(实施例5):
16(实施例5)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物16。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与甘氨酰胺盐酸盐反应)，得到化合物16，为无色蜡状物。
C25H35FN4O7(522.6)：MS(ESI+)523.38(M+H+)。
化合物17:
以类似于针对化合物7(方案I)所描述的合成途径的方式合成化合物17。然而，将乙酰乙酸乙酯而不是异丁酰基乙酸甲酯用作原料。得到化合物17，为无色固体。C38H32BrFN2O8(743.6)。
化合物18(实施例6):
18(实施例6)
以类似于针对化合物15(实施例4)所描述的合成方式合成化合物18。然而，将糖苷17而不是糖苷10用作原料。得到化合物18，为无色蜡状物。C24H33FN4O7(508.6)：MS(ESI+)509.33(M+H+)。
化合物19(实施例7):
19(实施例7)
以类似于针对化合物15(实施例4)所描述的合成方式合成化合物19。然而，溴化合物7与丙烯酸反应而不是与乙烯基乙酸反应。得到化合物19，为无色蜡状物。C25H35FN4O7(522.6)：MS(ESI+)523.42(M+H+)。
化合物20(实施例8):
20(实施例8)
以类似于针对化合物19(实施例7)所描述的合成方式合成化合物20。然而，3-氨基丙酰胺盐酸盐在酰胺偶联中被甘氨酰胺盐酸盐所代替。得到化合物20，为无色蜡状物。C24H33FN4O7(508.6)：MS(ESI+)509.29(M+H+)。
化合物21(实施例9):
21(实施例9)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物21。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与L-丝氨酰胺盐酸盐反应)，得到化合物21，为无色固体。C26H37FN4O8(552.6)：MS(ESI+)553.29(M+H+)。
化合物22(实施例10):
22(实施例10)
以类似于针对化合物18(实施例6)所描述的合成方式合成化合物22。起始于糖苷17(但其不与3-氨基丙酰胺盐酸盐反应，而是与L-丝氨酰胺盐酸盐反应)，得到化合物22，为无色蜡状物。C24H33FN4O8(524.6)：MS(ESI+)525.31(M+H+)。
化合物23(实施例11):
以类似于针对化合物18(实施例6)所描述的合成途径的方式合成化合物23。起始于糖苷17(但其不与3-氨基丙酰胺盐酸盐反应，而是与N-(2-羟基乙基)哌嗪反应)，得到化合物23，为无色蜡状物。C27H39FN4O7(550.6)：MS(ESI+)551.30(M+H+)。
化合物24(实施例12):
24(实施例12)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物24。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与N-甲基哌嗪反应)，得到化合物24，为无色蜡状物。C28H41FN4O6(548.7)：MS(ESI+)549.30(M+H+)。
化合物25(实施例13):
25(实施例13)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物25。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与哌啶反应)，得到化合物25，为无色蜡状物。C28H40FN3O6(533.7)：MS(ESI+)534.54(M+H+)。
化合物26(实施例14):
26(实施例14)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物26。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与六氢-1H-氮杂 反应)，得到化合物26，为无色蜡状物。
C29H42FN3O6(547.7)：MS(ESI+)548.56(M+H+)。
化合物27(实施例15):
27(实施例15)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物27。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与吡咯烷反应)，得到化合物27，为无色蜡状物。C27H38FN3O6(519.6)：MS(ESI+)520.52(M+H+)。
化合物28(实施例16):
28(实施例16)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物28。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与1-哌嗪羧酸苄酯反应)，得到化合物28，为无色蜡状物。C27H39FN4O6(534.6)：MS(ESI+)535.32(M+H+)。
化合物29(实施例17):
29(实施例17)
以类似于针对化合物19(实施例7)所描述的合成方式合成化合物29。然而，3-氨基丙酰胺盐酸盐在酰胺偶联中被2-氨基乙醇所代替。得到化合物29，为无色油状物。C24H34FN3O7(495.6)：MS(ESI+)496.43(M+H+)。
化合物30(实施例18):
30(实施例18)
以类似于针对化合物19(实施例7)所描述的合成方式合成化合物30。然而，3-氨基丙酰胺盐酸盐在酰胺偶联中被2-氨基-2-甲基-1-丙醇所代替。得到化合物30，为无色油状物。C26H38FN3O7(523.6)：MS(ESI+)524.26(M+H+)。
化合物31(实施例19):
31(实施例19)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物31。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应)，得到化合物31，为无色固体。C27H40FN3O7(537.6)：MS(ESI+)538.28(M+H+)。
化合物32(实施例20):
32(实施例20)
以类似于针对化合物29(实施例17)所描述的合成方式合成化合物32。然而，不进行氢化阶段。得到化合物32，为无色蜡状物。C24H32FN3O7(493.6)：MS(ESI+)494.28(M+H+)。
化合物33(实施例21):
33(实施例21)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物33。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与三(羟甲基)氨基甲烷反应)，得到化合物33，为无色固体。C27H40FN3O9(569.6)：MS(ESI+)570.33(M+H+)。
化合物34(实施例22):
34(实施例22)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物34。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与N-苄氧羰基-1,3-二氨基丙烷盐酸盐反应)，得到化合物34，为无色油状物。C26H39FN4O6(522.6)：MS(ESI+)522.52(M+H+)。
化合物35(实施例23):
35(实施例23)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物35。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与1-金刚烷甲胺反应)，得到化合物35，为无色蜡状物。
C34H48FN3O6(613.8)：MS(ESI+)614.45(M+H+)。
化合物36(实施例24):
36(实施例24)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物36。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-氨基-1-脱氧-β-D-葡萄糖反应)，得到化合物36，为无色油状物。C29H42FN3O11(627.7)：MS(ESI+)628.25(M+H+)。
化合物37(实施例25):
以类似于针对化合物28(实施例16)所描述的合成途径的方式合成化合物37。然而，与三氧化硫-三乙胺复合物的反应(这是通过将63.0mg所述哌嗪化合物溶解于10.0ml甲醇中，在0°C加入202mg三氧化硫三乙胺复合物并且在0°C搅拌2h来完成的)先于所述最后阶段(用甲醇钠脱保护)。将溶剂在旋转蒸发器中除去，并将粗产物在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨水= 30/5/1)。得到59mg硫酸盐(酯)化合物，并以类似于化合物28的合成方式用甲醇钠将其转化成化合物37，得到为无色蜡状物的化合物37。C27H39FN4O9S(614.7)：MS(ESI+)615.42(M+H+)。
化合物38(实施例26):
38(实施例26)
以类似于针对化合物37(实施例25)所描述的合成途径的方式合成化合物38。起始于糖苷10(但其不与1-哌嗪羧酸苄酯反应，而是与N-苄氧羰基-1,3-二氨基丙烷盐酸盐反应)，得到化合物38，为无色蜡状物。C26H39FN4O9S(602.7)：MS(ESI+)603.41(M+H+)。
化合物39(实施例27):
39(实施例27)
以类似于针对化合物37(实施例25)所描述的合成途径的方式合成化合物39。起始于糖苷10(但其不与1-哌嗪羧酸苄酯反应，而是与2-氨基乙醇反应)，得到化合物39，为无色蜡状物。
C25H36FN3O10S(589.6)：MS(ESI+)588.50(M+-H)。
化合物40(实施例28):
40(实施例28)
以类似于针对化合物37(实施例25)所描述的合成途径的方式合成化合物40。起始于糖苷10(但其不与1-哌嗪羧酸苄酯反应，而是与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应)，得到化合物40，为无色蜡状物。C27H40FN3O10S(617.7)：MS(ESI+)616.52(M+-H)。
化合物41(实施例29):
41(实施例29)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物41。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与吗啉反应)，得到化合物41，为淡黄色蜡状物。C27H38FN3O7(535.6)：MS(ESI+)536.48(M+H+)。
化合物42(实施例30):
42(实施例30)
以类似于针对化合物13(实施例2)所描述的合成途径的方式合成化合物42。起始于糖苷10(但其不与正丁胺反应，而是与叔戊基胺反应)，得到化合物42，为淡黄色蜡状物。C28H42FN3O6(535.7)：MS(ESI+)536.54(M+H+)。
化合物43(实施例31):
43(实施例31)
将41.3mg 1-烯丙基-3-丙基脲溶解于5.00ml THF中，加入1.21ml 0.5M 9-BBN于甲苯中的溶液，并将混合物在20°C搅拌4h。随后，加入180mg糖苷17于10.0ml甲苯中的溶液、7.4mg三邻甲苯基膦、102.7mg磷酸钾和2.7mg Pd(OAc)2。将反应混合物在100°C加热3h。将沉淀滤出，并将有机相用10ml水洗涤并用硫酸镁干燥。将溶剂在旋转蒸发器中除去，并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/庚烷)。得到59mg无色固体，并以类似于化合物13的制备(实施例2)的方式将其与甲醇钠反应。得到化合物43，为无色蜡状物。C24H35FN4O6(494.6)MS(ESI+)494.12(M+)。
4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-3-氧代-戊-1-烯基)苯甲酸(E/Z异构体混合物)(44):
将29.0g异丁酰基乙酸乙酯和33.0g 4-羧基苯甲醛用脱水器加热6h。将反应溶液浓缩，吸收于乙酸乙酯中并用20%浓度的氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液萃取。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩并直接进一步反应。得到50.0g油状物。C16H18O5(290.3)：MS(ESI+)：291.1(M+H)+，tR=1.42min(梯度2)。
4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-3-氧代-戊基)苯甲酸(45):
将50g 4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-3-氧代-戊-1-烯基)苯甲酸溶解于300mlTHF中，加入1.00g钯/炭(10%)，并将混合物在4巴的氢气压力下在高压釜中氢化24h。将混合物用二氯甲烷稀释并以抽吸的方式滤过硅藻土，将残余物用二氯甲烷洗涤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正庚烷=3/1)。得到45g化合物45，为油状物。C16H20O5(292.3)MS(ESI+)： 293.1(M+H)+，tR=1.37min(梯度2)。
4-[1-(2-氰基乙基)-5-羟基-3-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲酸(46)
将15g化合物45溶解于100ml冰乙酸中。加入7.4ml 2-氰基乙基肼，并将溶液在100°C加热2h。将混合物加入至冰水中并用乙酸乙酯萃取几次。将有机相用20%浓度的氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液萃取并用硫酸钠干燥。2.40g所需的化合物46从乙酸乙酯相中结晶析出。将母液浓缩并在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷:甲醇:冰乙酸=100:10:1)。进一步得到1.10g化合物46和7.0g重新分离的前体45。C17H19N3O3(313.4)；MS(ESI+)：314.2(M+H)+，tR=0.97min(梯度2)。
N-(2-氨基甲酰基乙基)-4-[1-(2-氰基-乙基)-5-羟基-3-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲酰胺(47):
将500mg化合物46和145mg β-丙氨酰胺盐酸盐加入至10ml二氯甲烷中，并加入0.8ml N,N-二异丙基乙基胺、215mg 1-羟基苯并三唑和306mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。将溶液搅拌12h。将溶液浓缩并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/冰乙酸100:0:5→100:10:5)。得到440mg所需的化合物47。C20H25N5O3(383.5)；MS(ESI+)：384.2(M+H)+，tR=3.58min(梯度3)。
化合物48:
将300mg化合物47、436mg化合物4和324mg碳酸钾混悬于25ml乙腈和2.5ml水中并搅拌72h。将反应混合物过滤，将残余物用二氯甲烷洗涤，并将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液萃取。将有机相用硫酸钠干燥并将残余物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇=100/5)。得到207mg糖苷48，为无色固体。C47H46FN5O10(859.9)；MS(ESI+)：860.3(M+H)+,tR=1.70min(梯度2)。
化合物49(实施例32):
49(实施例32)
将200mg化合物48溶解于15ml THF中并在氩气下冷却至-78°C。通过隔膜缓慢加入0.81ml双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1M于己烷中的溶液)。30min后，加入2ml冷却的20%浓度的氯化铵溶液，并将溶液温热至室温。加入2ml饱和氯化钠溶液，分离掉有机相，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相浓缩并将残余物吸收于三乙胺:甲醇:水(14ml 1:3:3)的混合物中。将溶液搅拌24h，然后浓缩至干并通过硅胶色谱法纯化。得到50mg化合物49，为无色固体。C23H31FN4O7(494.5)；MS(ESI-)：493.2(M-H)-tR=3.58min(梯度3)；tR=0.97min(梯度1)。
化合物50(实施例33):
50(实施例33)
以类似于针对化合物49(实施例32)所描述的合成方式合成化合物50。然而，采用甘氨酰胺盐酸盐而不是β-丙氨酰胺。得到化合物50，为无色固体。C22H29FN4O7(480.5)：MS(ESI+)481.19(M+H+)。
化合物51(实施例34)
51(实施例34)
以类似于针对化合物49(实施例32)所描述的合成方式合成化合物51。然而，将4,4,4-三氟乙酰乙酸酯而不是异丁基乙酸乙酯用作原料。得到化合物51，为无色固体。C21H24F4N4O7(520.4)：MS(ESI+)521.16(M+H+)。
化合物52(实施例35):
52(实施例35)
以类似于针对化合物50(实施例33)所描述的合成方式合成化合物52。然而，将4,4,4-三氟乙酰乙酸酯而不是异丁基乙酸乙酯用作原料。得到化合物52，为无色固体。C20H22F4N4O7(506.4)：MS(ESI+)507.16(M+H+)。
化合物53(实施例36):
53(实施例36)
以类似于针对化合物43(实施例31)所描述的合成方式合成化合物53，但将1-(N-甲基哌嗪)-3-烯丙基脲而不是1-烯丙基-3-丙基脲用作原料，并采用糖苷7而不是糖苷17。得到化合物53，为无色固体。C28H42FN5O6(563.7)。
化合物54(实施例37):
54(实施例37)
以类似于针对化合物43(实施例31)所描述的合成方式合成化合物54，但将1-(N-甲基哌嗪)-3-烯丙基脲而不是1-烯丙基-3-丙基脲用作原料，并采用糖苷7而不是糖苷17。得到化合物54，为无色固体。C27H41FN4O7(552.7)。
实验部分：式II的化合物
反应方案：α-溴糖苷的合成
1-溴-4-脱氧-4-氟-2,3,6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖(2)
将5.0g(27.5mmol)4-脱氧-4-氟-D-吡喃葡萄糖1(Apollo)混悬于50ml吡啶和50ml乙酸酐中。将反应溶液在45°C搅拌4小时，形成反应溶液并将其浓缩。得到12.0g粗产物。将该粗产物溶解于160ml 33%浓度的HBr于冰乙酸中的溶液中，并在室温放置2小时。然后，将反应溶液倒入300g冰和300ml乙酸乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液洗涤两次，滤过少量硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/庚烷=1/1)。得到8.19g(80％，共2个阶段)2，为淡黄色固体。
1-溴-4-脱氧-4-氟-2,3,6-三-O-乙酰基-α-D-半乳糖(4)
以类似于化合物2的制备的方式使100mg(0.55mmol)3与3.5ml吡啶和3.5ml乙酸酐反应。得到9mg(44%)4，为无定形固体。
1-溴-3-脱氧-3-氟-2,4,6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖(6)
以类似于化合物2的制备的方式使335mg(1.84mmol)5与10ml吡啶和10ml乙酸酐反应。得到628mg(92%)6，为无定形固体。
反应方案：α-溴糖苷10的合成
1-甲氧基-4-脱氧-4,4-二氟-2,3,6-三-O-苄基-α-D-葡萄糖(8)
将3.69g(7.9mmol)1-甲氧基-2,3,6-三-O-苄基-α-D-葡萄糖7(TetrahedronAsymmetry 2000,11,385-387)溶解于110ml二氯甲烷中并在氩气环境下滴加3.6g(8.5mmol)戴斯-马汀试剂(Aldrich)。在室温3小时后，将混合物用300ml乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)稀释并用NaHCO3溶液(1×)和Na2S2O3溶液(1×)洗涤。将有机相滤过硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/正庚烷1:1)。得到2.90g(79%)酮。将其溶解于30ml二氯甲烷中，并在氩气环境下滴加4.0ml BAST([双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫,Aldrich)。在室温20小时后，将混合物用200ml乙酸乙酯稀释并用冷NaHCO3溶液小心地洗涤(大面积泡腾)。将有机相滤过硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/正庚烷1:1)。得到2.6g(85%)8，为无色油状物。
4-脱氧-4,4-二氟-1,2,3,6-四-O-乙酰基-α-D-葡萄糖(9)
将2.30g(4.7mmol)8和2.0g Pd/C(10%Pd)溶解于150ml甲醇和10ml乙酸中并在5巴的氢气气氛下在室温氢化16h。将反应溶液浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到850mg(83%)1-甲氧基-4-脱氧-4,4-二氟-α-D-葡萄糖，为白色无定形固体。C7H12F2O5(214.17)MS(DCI)：215.4(M+H+)。
取700mg(3.3mmol)上述物质溶解于3.5ml乙酸和6.3ml乙酸酐中。加入0.2ml浓H2SO4，随后在60°C搅拌5h。然后将反应溶液倒入30g冰和30ml乙酸乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液洗涤两次，滤过少量硅 胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/正庚烷1:1)。得到300mg(25%)9，为端基异构体的混合物。C14H18F2O9(368.29)MS(DCI)：369.3(M+H+)。
1-溴-4-脱氧-4,4-二氟-2,3,6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖(10)
将300mg(0.8mmol)四乙酸酯9溶解于13ml 33%浓度的HBr于冰乙酸中的溶液中，并在室温放置6小时。然后将反应溶液倒入10g冰和10ml乙酸乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液洗涤两次，滤过少量硅胶并浓缩。将残余物通过色谱法(SiO2)分离(乙酸乙酯/庚烷1:1)。得到112mg(35%)10，为无色固体。C12H15BrF2O7(389.15)MS(DCI)：389.2(M+H+)。
反应方案：α-溴糖苷14的合成
2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷(12)
将3.0g 2,3,6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖甲苷(Reist et al.,J.Org.Chem 1965,30,2312)加入至二氯甲烷中并冷却至-30°C。然后滴加3.06ml[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(BAST)。将反应溶液温热至室温并搅拌12h。将混合物用二氯甲烷稀释，并将有机相用H2O、NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物从乙酸乙酯和庚烷中结晶。得到1.95g产物12，为无色固体。C28H25FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4+)。可替换地，所述反应也可以使用2.8当量的二乙氨基三氟化硫(DAST)来实现；在这种情况下，在加入后将反应溶液回流18h。以类似于上面描述的方法进行后处理。
1-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-葡萄糖(13)
将12.0g化合物2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷混悬于150ml乙酸酐中。将8.4ml浓硫酸与150ml冰乙酸混合并加入至混合物中，同时在冰中冷却。将混合物在室温搅拌60h。将反应混合物倒入NaHCO3溶液中，并将该溶液用氯甲烷萃取。将有机相用NaCl溶液洗涤， 用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从乙酸乙酯和庚烷中重结晶。得到5.97g产物13，为无色固体。
C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4+)。
1-溴-4-脱氧-4-氟-2,3,6-三-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖(14)
将1.44g 1-O-乙酰基，2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖溶解于20ml氢溴酸于冰乙酸(33%)中的溶液中并在室温搅拌。5小时后，将混合物加入至冰水中，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将收集的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物用乙酸乙酯/庚烷(70:30)滤过硅胶。得到1.40g产物14，为无色固体。
C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4+)。
反应方案A：实施例1的合成
进一步的示例性的化合物：
实施例1(化合物17)
将400mg(1.7mmol)(3-羟基噻吩-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(15)CDE申请号10231370.9(2002/0049)和200mg(0.54mmol)溴化物2溶解于6ml二氯 甲烷中。将160mg Bu3BnNCl(PTC=相转移催化剂)、320mg K2CO3和0.4ml水接连加入至该溶液中，然后将其在室温搅拌20小时。将反应溶液用20ml乙酸乙酯稀释并滤过硅胶。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/庚烷=1/1)。得到160mg(56%)16，为无色固体。C24H25FO10S(524.52)MS(ESI+)525.12(M+H+)。
将150mg(0.29mmol)化合物16溶解于4ml乙腈中。将该溶液在冰浴中冷却，然后加入150mg NaCNBH3和0.2ml TMSCl。然后除去冷却系统(thecooling)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液用20ml乙酸乙酯稀释并滤过硅胶。将滤液浓缩，得到150mg粗产物。将该粗产物吸收于4ml甲醇中，并加入1ml 1M NaOMe于MeOH中的溶液。一小时后，将混合物用HCl甲醇溶液中和并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到76mg(69％，共2个阶段)17，为无色固体。C18H21FO6S(384.43)ME(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。
实施例2(化合物18)
将100mg(0.47mmol)(3-羟基苯并噻吩-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(Eur.J.Med.Chem.1985,20,187-189)和300mg(0.80mmol)溴化物2溶解于10ml氯仿中。将120mg Bu3BnNCl(PTC=相转移催化剂)和1.5ml 1N氢氧化钠水 溶液接连加入至该溶液中，然后将其在回流状态下煮沸4小时。将反应溶液用20ml乙酸乙酯稀释并滤过硅胶。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/庚烷=1/1)。得到135mg(51%)淡黄色固体。以类似于化合物17的制备的方式将其先后用100mg NaCNBH3、0.2ml TMSCl和NaOMe/MeOH转化成化合物18。得到46mg 18。C22H23FO6S(434.49)MS(ESI-)479.18(M+CHO2-)。
实施例3(化合物19)
将178mg(3-羟基噻吩-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(15)和90mg溴化物4以类似于实施例1的合成的方式反应，得到49mg 19，为无色固体。C18H21FO6S(384.43)MS(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。
实施例4(化合物20)
以类似于实施例1的合成的方式使200mg(3-羟基噻吩-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮15与100mg溴化物6反应，得到59mg 20，为无色固体。C18H21FO6S(384.43)MS(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。
以类似于实施例1的合成的方式合成实施例11(化合物25)和15(化合物21)(起始于合适的羟基噻吩和溴化物2)。
以类似于实施例1的合成的方式合成实施例16(化合物32)、17(化合物 23)、18(化合物22)、19(化合物24)、21(化合物27)、22(化合物28)、23(化合物29)、24(化合物31)、25(化合物30)、26(化合物46)、27(化合物47)、28(化合物48)和29(化合物49)(起始于合适的羟基噻吩和溴化物14)。
以类似于实施例4的合成的方式合成实施例12(化合物26)(起始于合适的羟基噻吩和溴化物6)。
以类似于化合物16的合成的方式合成实施例13(化合物33)和14(化合物34)(通过使合适的羟基噻吩与溴化物2反应，随后以类似于实施例1的方式用NaOMe/MeOH脱保护)。
以类似于实施例1的合成的方式合成实施例20(化合物35)(起始于羟基噻吩15和溴化物10)。
反应方案B：实施例5的合成
进一步示例性的化合物：
实施例5(化合物36)
以类似于实施例1的合成的方式将200mg 4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(35)(J.Med.Chem.1996,39,3920-3928)用100mg溴化物2糖苷化(glycosilated)，然后以类似于实施例1的方式用NaOMe/MeOH脱保护。得到49mg化合物36，为无色固体。C18H20F4N2O6(436.36)MS(ESI+)437.21(M+H+)。
实施例6(化合物37)
以类似于实施例1的合成的方式使200mg 4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(35)和100mg溴化物4糖苷化，然后以类似于实施例1的方式用NaOMe/MeOH脱保护。得到89mg化合物37，为无色固体。C18H20F4N2O6(436.36)MS(ESI+)437.21(M+H+)。
实施例20(化合物38)
以类似于实施例1的合成的方式使110mg 4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(35)和60mg溴化物10糖苷化，然后以类似于实施例1的方式用NaOMe/MeOH脱保护。得到49mg化合物38，为无色固体。C18H19F5N2O6(454.35)MS(ESI+)455.22(M+H+)。
反应方案C：实施例8和实施例10的合成
进一步示例性的化合物：
实施例8(化合物42)
用脱水器将500mg(1.73mmol)2-(2,4-二氯苄基)-3-氧代丁酸乙酯(39)(Bionet)与0.21ml 51%纯净的水合肼(3.46mmol)于15ml甲苯中的溶液煮沸1.5h。冷却后，用抽吸的方式将固体过滤掉并用甲苯和乙醚(ether)洗涤。得到400mg(90%)化合物40，为大量白色沉淀。C11H10C12N2O(257.12)MS(ESI)：257(M+H+)。
将270mg(1.05mmol)4-(2,4-二氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(40)溶解于25ml二氯甲烷中，加入0.7ml水、1.2g(8.68mmol)碳酸钾、84mg(0.31mmol) 苄基三乙基溴化铵和428mg(1.15mmol)溴化物2，并将混合物在室温搅拌18h。将反应溶液用二氯甲烷稀释并用水和饱和盐水各洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上纯化。得到122mg(21%)化合物41，为白色固体。C23H25Cl2FN2O8(547.37)MS(ESI)：547(M+H+)。
按照途径A将70mg(0.1278mmol)化合物41溶解于2ml甲醇中，并加入1.02ml(0.511mmol)甲醇钠于四氢呋喃中的溶液(0.5M)。5min后，加入27.6mg(0.516mmol)氯化铵和2.0g SiO2。将溶液浓缩并将产物滤过硅胶，首先用EtOAc洗涤，然后用EtOAc/甲醇20:1洗涤。得到50mg(90%)化合物42，为无色固体。
C17H19C12FN2O5(421.26)MS(ESI)：420(M+H+)。
实施例10(化合物43)
按照途径B将50mg化合物41溶解于2.0ml DMF中并且在室温加入50mg K2CO3和57μl碘甲烷。14天后，加入30ml EtOAc，将有机相用每次20ml的H2O洗涤两次并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(EtOAc/庚烷=3:1)并以类似于化合物42的制备的方式与NaOMe/MeOH反应。得到9.1mg化 合物43，为无色蜡状物。C18H21C12FN2O5(435.24)MS(ESI)：434(M+H+)。
以类似于针对实施例8(化合物42)所描述的合成的方式合成实施例7(化合物44)、30(化合物50)和31(化合物51)(起始于合适的β-酮酸酯)。
以类似于针对实施例10(化合物43)所描述的合成的方式合成实施例9(化合物45)(起始于适当的β-酮酸酯)。
实验部分：式III的化合物
反应方案：α-溴糖苷的合成
1-溴-4-脱氧-4-氟-2,3,6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖2
将5g(27.5mmol)4-脱氧-4-氟-D-吡喃葡萄糖1(Apollo)混悬于50ml吡 啶和50ml乙酸酐中。将反应溶液在45°C搅拌4小时，形成澄清的反应溶液，然后将其浓缩。得到12g粗产物。将该粗产物溶解于160ml 33%浓度的HBr于冰乙酸中的溶液中并在室温放置2小时。然后将反应溶液倒入300g冰和300ml乙酸乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液洗涤两次以上，滤过少量硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/庚烷=1/1)。得到8.19g(80%，共2个阶段)2，为淡黄色固体。
1-溴-4-脱氧-4-氟-2,3,6-三-O-乙酰基-α-D-半乳糖4
以类似于化合物2的制备的方式使100mg(0.55mmol)3与3.5ml吡啶和3.5ml乙酸酐反应。得到89mg(44%)4，为无定形固体。
1-溴-3-脱氧-3-氟-2,4,6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖6
以类似于化合物2的制备的方式使335mg(1.84mmol)5与10ml吡啶和10ml乙酸酐反应。得到628mg(92%)6，为无定形固体。
以类似的方式制备下述化合物
实施例1(化合物9)
将100mg(0.47mmol)2-(4-甲氧基苄基)苯酚7和370mg(1.17mmol)溴化物2溶解于6ml二氯甲烷中。将160mg Bu3BnNCl(PTC=相转移催化剂)、320mgK2CO3和0.4ml水接连加入至该溶液中，然后将其在室温搅拌20小时。将反应溶液用20ml乙酸乙酯稀释并滤过硅胶。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/庚烷=1/1)。得到72mg 8，为无色固体。将所得72mg 8吸收于4ml甲醇中，并加入1ml 1N NaOMe/MeOH。一小时后，将混合物用HCl甲醇溶液中和并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法分离(二 氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到29mg 9，为无色固体。C20H23FO6(378.40)MS(ESI-)423.22(M+CHO2-)。
实施例2(化合物10)
以类似于化合物9的合成的方式使100mg(0.47mmol)2-苄基苯酚和370mg(1.17mmol)溴化物2反应，得到31mg 10，为无色固体。C19H21FO5(348.37)MS(ESI-)393.15(M+CHO2-)。
实施例3(化合物11)
以类似于化合物9的合成的方式使200mg(0.94mmol)2-(4-甲氧基苄基)苯酚7与200mg(0.63mmol)溴化物4反应，得到110mg 11，为无色固体。C20H23FO6(378.40)MS(ESI-)423.22(M+CHO2-)。
以类似的方式制备下述化合物
实施例4(化合物14)
以类似于化合物8的合成的方式使90mg(0.30mmol)3-苯并呋喃-5-基-1-(2,6-二羟基-4-甲基苯基)丙-1-酮12与280mg(0.76mmol)溴化物2反应，得到400mg 13，为粗产物，将其以类似于葡萄糖苷9的合成的方式直接用NaOMe/MeOH脱保护。得到75mg 14(54%，共2个阶段)，为无色固体。C24H25FO8(460.46)MS(ESI-)459.03(M-H+)。
实施例5(化合物15)
以类似于化合物14的合成的方式使100mg (0.33mmol)3-苯并呋喃-5-基-1-(2,6-二羟基-4-甲基苯基)丙-1-酮12与150mg(0.40mmol)溴化物4反应，得到75mg 15，为无色固体。C24H25FO8(460.46)MS(ESI-)459.03(M-H+)。
实施例6(化合物16)
以类似于化合物14的合成的方式使150mg(0.5mmol)3-(2,3-二羟基苯并呋喃-5-基-1-(2,6-二羟基-4-甲基苯基)丙-1-酮与150mg(0.40mmol)溴化物4反应，得到75mg 16，为无色固体。C24H27FO8(462.46)MS(ESI-)461.03(M-H+)。
以类似的方式制备下述化合物
实施例7(化合物20)
将1.0g(6.0mmol)1-(2,6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮17和1.0g(2.7mmol)溴化物2溶解于30ml二氯甲烷中。将800mg苄基三丁基氯化铵(PTC)、1.6g碳酸钾和1.5ml水接连加入至该溶液中，同时强力搅拌。将该混悬液避光搅拌(铝箔)18小时，然后用150ml乙酸乙酯和150ml正庚烷稀释。将固体成份滤过少量硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/庚烷=1/2)。得到430mg 18，为淡黄色固体(可以费力地从同等迁移的(identicallymigrating)副产物中分离，由此纯度仅为约50%。在下一阶段可以容易地将副产物除去)。C21H25O10F(456.43)MS(ESI-)：455.25(M-H+)。
将200mg化合物18(约50%纯)和225mg茴香醛(Fluka)溶解于10ml甲醇中。在加入5ml 1N NaOMe/MeOH溶液之后，将反应溶液在回流状态下煮沸12小时。将反应溶液用HCl甲醇溶液中和并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法分离(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到60mg 19，为黄色固体。
将60mg(0.13mmol)查耳酮19和50mg Pd/C(10%Pd)混悬于15ml甲醇中并在5巴氢气气氛下在室温氢化5h。将反应溶液浓缩并将残余物通过快 速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。
得到25mg(42%)20，为白色无定形固体。C23H27FO8(424.47)MS(ESI-)：449.17(M-H+)。
实施例8(化合物21)
以类似于化合物20的合成的方式使200mg化合物18(约50%纯)与350mg对苄基氧基苯甲醛(Fluka)反应。得到36mg 21，为无色固体。C22H25FO8(436.44)MS(ESI-)481.08(M+CHO2-)。
实施例9(化合物27)
以类似于化合物21的合成的方式使350mg溴化物2、100mg苯酚22和350mg对苄基氧基苯甲醛(Fluka)反应。得到40mg 27，为无色固体。C21H23FO9(438.41)MS(ESI-)483.15(M+CHO2-)。
实施例10(化合物28)
以类似于化合物21的合成的方式使110mg溴化物4、80mg苯酚22和350mg对苄基氧基苯甲醛(Fluka)反应。得到50mg 28，为无色固体。C21H23FO9(438.41)MS(ESI-)483.15(M+CHO2-)。
实施例11(化合物30)
以类似于化合物14的合成的方式使200mg溴化物2和300mg苯酚29反应。得到40mg 30，为无色固体。C21H24FNO8(437.43)MS(ESI-)482.15(M+CHO2-)。
实施例12(化合物31)
以类似于化合物14的合成的方式使200mg溴化物4和300mg苯酚29反应。得到115mg 31，为无色固体。C21H24FNO8(437.43)MS(ESI-)482.15(M+CHO2-)。
实施例13(化合物33)
以类似于化合物14的合成的方式使200mg溴化物2和300mg苯酚32反应。得到80mg 33，为无色固体。C22H26FNO8(451.45)MS(ESI-)496.17(M+CHO2-)。
实施例14(化合物34)
以类似于化合物14的合成的方式使200mg溴化物4和300mg苯酚32反应。得到130mg 34，为无色固体。C21H24FNO8(451.45)MS(ESI-)496.15(M+CHO2-)。
20(实施例7)
1-(2,6-二苄基氧基-4-甲基苯基)乙酮36
将1.62g(9.75mmol)1-(2,6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮(35)溶解于30ml二甲基甲酰胺中，并加入4.0ml(33.7mmol)苄基溴和13.8g(100mmol)碳酸钾。将反应混合物在室温搅拌3小时。随后加入水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩。得到1.35g(40%)化合物36，为无色晶体产物。C23H22O3(346.2)MS(ESI+)：347.15(M+H+)。
1-(2,6-二苄基氧基-4-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酮37
将3.46g(10mmol)1-(2,6-二苄基氧基-4-甲基苯基)乙酮(36)溶解于150ml乙醇中，并加入1.34ml对茴香醛。然后滴加7ml氢氧化钾水溶液。将反应在室温搅拌12小时。
将一半的溶剂在旋转蒸发器中除去。将混合物用2M盐酸中和，同时在 冰中冷却，然后用水和乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。分离的油状物结晶析出。将晶体在乙醚中搅拌，用抽吸的方式滤出并干燥。得到4.3g(92%)化合物37，为无色固体。C31H28O4(464.2)MS(ESI+)：465.10(M+H+)。
1-(2,6-二羟基-4-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮38
将1.50g(3.23mmol)1-(2,6-二苄基氧基-4-甲基苯基)乙酮(37)溶解于40ml乙酸乙酯中，并在氩气环境下加入400mg钯/活性炭(10%)。在氢化高压釜中在3巴在室温进行氢化2小时。然后将催化剂滤出并用乙酸乙酯洗涤，并将所得溶液在旋转蒸发器中浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2、乙酸乙酯/正庚烷1:3)。
分离出600mg产物38(65%)，为无色固体。C17H18O4286.3MS(ESI+)：287.10(M+H+)。
参考实施例7(化合物20)
将174.4mg(0.61mmol)化合物38溶解于50ml甲苯中，并加入340mg(0.61mmol)溴化物60和421mg碳酸镉(2.44mmol)。将反应混合物用脱水器回流1h。将碳酸镉滤出，并将所得澄清溶液在旋转蒸发器中浓缩。将粗产物混悬于25ml甲醇中，与5.0ml 0.5M NaOMe甲醇溶液混合并在室温搅拌12h。将反应溶液通过加入HCl甲醇溶液中和并通过快速色谱法纯化(SiO2、EtOAc/庚烷 )。得到78.8mg(29%)化合物20，为无色固体。C23H27FO8450.5MS(ESI+)：473.15(M+Na+)。
以类似的方式制备化合物40(实施例15)、41(实施例16)、42(实施例17) 和43(实施例18)。
1-甲氧基-4-脱氧-4,4-二氟-2,3,6-三-O-苄基-α-D-葡萄糖45
将3.69g(7.9mmol)1-甲氧基-2,3,6-三-O-苄基-α-D-葡萄糖44(Tetrahedron Asymmetry 11(2000)385-387)溶解于110ml二氯甲烷中，并在氩气环境下滴加3.6g(8.5mmol)戴斯－马汀试剂(Aldrich)。在室温3小时后，将混合物用300ml乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)稀释并用NaHCO3溶液洗涤(1×)和 用Na2S2O3溶液洗涤(1×)。将有机相滤过硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/正庚烷1:1)。得到2.9g(79%)酮。将后者溶解于30ml二氯甲烷中，并在氩气环境下滴加4ml BAST(Aldrich)。在室温20小时后，将混合物用200ml乙酸乙酯稀释并小心地用冷的NaHCO3溶液洗涤(强烈泡腾)。将有机相滤过硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/正庚烷1:1)。得到2.6g(85%)45，为无色油状物。
4-脱氧-4,4-二氟-1,2,3,6-四-O-乙酰基-α-D-葡萄糖46
将2.3g(4.7mmol)45和2g Pd/C(10%Pd)溶解于150ml甲醇和10ml乙酸中并在5巴的氢气气氛下在室温氢化16h。将反应溶液浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到850mg(83%)1-甲氧基-4-脱氧-4,4-二氟-α-D-葡萄糖，为白色无定形固体。C7H12F2O5(214.17)MS(DCI)：215.4(M+H+)。
取700mg(3.3mmol)上述物质溶解于3.5ml乙酸和6.3ml乙酸酐中。加入0.2ml浓H2SO4，随后在60°C搅拌5h。然后将反应溶液倒入30g冰和30ml乙酸乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液洗涤两次以上，滤过少量硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/正庚烷1:1)。得到300mg(25%)46，为端基异构体的混合物。C14H18F2O9(368.29)MS(DCI)：369.3(M+H+)。
1-溴-4-脱氧-4,4-二氟-2,3,6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖47
将300mg(0.8mmol)四乙酸酯46溶解于13ml 33%浓度的HBr于冰乙酸中的溶液中并在室温放置6小时。然后将反应溶液倒入10g冰和10ml乙酸 乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液洗涤两次以上，滤过少量硅胶并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离(乙酸乙酯/庚烷1:1)。得到112mg(35%)47，为无色固体。C12H15BrF2O7(389.15)MS(DCI)：389.2(M+H+)。
50(实施例19)
实施例19(化合物50)
以类似于化合物9的合成的方式使100mg(0.47mmol)2-苄基苯酚(Aldrich)与40mg(0.10mmol)二氟溴化物47反应，得到21mg 50，为无色固体。C19H20F2O5(366.37)MS(ESI-)411.15(M+CHO2-)。
(4-甲氧基苯基)-(2-甲氧基苯基)甲醇51
将1.5g邻茴香醛溶解于THF中并冷却至0°C。将24.2ml 4-甲氧基苯基溴化镁(0.5M于THF中的溶液)加入至上述混合物中。将反应溶液在室温搅拌过夜，然后倒入20%NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯萃取。得到2.63g产物，并且其可以未经进一步纯化而使用。C15H16O3(244.29)MS(ESI+)227.05(M-OH)+
(4-甲氧基苯基)-(2-甲氧基苯基)甲酮52
将2.63g(4-甲氧基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇51溶解于二氯甲烷中，并加入5.03g戴斯-马汀试剂。将混合物在室温搅拌2h。然后加入20%Na2SO3和NaHCO3溶液，并将混合物用乙醚萃取。将有机相用饱和NaCl溶液萃取 并用硫酸钠干燥。将溶液真空浓缩并通过柱过滤纯化。得到2.61g 52。C15H14O3(242.28)MS(ESI+)243.04(M+H+)
可以以下面的可替换的方式用琼斯试剂进行氧化：
将155mg(4-甲氧基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇51溶解于10ml丙酮中，并滴加2ml琼斯试剂。在室温2h后，将50l MTB醚和30ml水加入至混合物中。将有机相用水洗涤几次，并将有机相用饱和NaCl溶液萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干。以这种方式获得的产物(126mg)具有足够的纯度以用于进一步的反应。
(2-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮53
将2.61g(4-甲氧基苯基)(2-甲氧基苯基)甲酮52溶解于二氯甲烷中。将混合物在冰浴中冷却，并加入3.71g三溴化硼-二甲硫醚复合物。将混合物温热至室温并搅拌3h。然后通过倒入冰水中使反应停止，将二氯甲烷相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机相用水和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷进行色谱分离。得到1.26g产物。C14H12O3(228.25)MS(DCI)229.2(M+H+)
2-(4-甲氧基苄基)苯酚7
将0.78g(2-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮溶解于乙腈中并冷却至0°C。将2ml TMSCl滴加至混合物中，然后加入1g氰基硼氢化钠。将混合物在室温搅拌3h。将反应溶液用二氯甲烷稀释并滤过硅藻土。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(1/2)进行色谱分离。得到0.72g所需产物。C14H14O2(214.27)MS(ESI+):232.20(M+NH4+)+
(4-乙基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇54
将1.01g邻茴香醛溶解于THF中并冷却至0°C。将16.29ml 4-乙基苯基溴化镁(0.5M于THF中的溶液)加入至混合物中。将反应溶液在室温搅拌过夜，然后倒入20%NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯萃取。得到1.92g产物,并且其可以未经进一步纯化而使用。C16H18O2(242.32)MS(ESI+)225.15(M-OH)+
4-(乙基苯基)(2-甲氧基苯基)甲烷55
将1.34g(4-乙基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇溶解于乙腈中并冷却至0°C。将1.50g氰基硼氢化钠加入至混合物中，然后加入3.00ml三甲基氯硅烷。将混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液滤过硅藻土并用饱和NaCl溶液萃取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(1/12)进行色谱分离。得到0.83g产物。C16H18O(226.32)MS(DCI)227.4(M+H+)
2-(4-乙基苄基)苯酚56
56
将0.83g(4-乙基苯基)(2-甲氧基苯基)甲烷55溶解于二氯甲烷中。将11.0ml三溴化硼(1M于CH2Cl2中的溶液)滴加至混合物中。将混合物在室温搅拌5小时，并且在加入水之后将二氯甲烷相分离掉。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.77g，为粗产物，可以通过色谱法将其纯化。C15H16O(212.29)MS(ESI)：235.20(M+Na+)
2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷58
将3g 2,3,6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖甲苷57(Reist et al.,J.Org.Chem 1965,30,2312)加入至二氯甲烷中并冷却至-30°C。然后滴加3.06ml[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(BAST)。将反应溶液温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，并将有机相用H2O、NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物从乙酸乙酯和庚烷中结晶。得到1.95g 58，为无色固体。C28H25FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4+)。可替换地，所述反应也可以使用2.8当量的二乙氨基三氟化硫(DAST)来实现；在这种情况下，在加入后将反应溶液回流18h。以类似于上面描述的方法进行后处理。
1-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖59
将12g 2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷58混悬于150ml乙酸酐中。将8.4ml浓硫酸与150ml冰乙酸混合并加入至上述混合物中，同时在冰中冷却。将混合物在室温搅拌60h。将混合物倒入NaHCO3溶液中，并将该溶液用二氯甲烷萃取。将有机相用NaCl溶液萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶。得到5.97g产物，为无色固体。C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4+)
2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖基溴化物60
将1.44g 1-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖溶解于20ml氢溴酸于冰乙酸(33%)中的溶液中并在室温搅拌。5小时后，将混合物倒入冰水中，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将收集的有机相用饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物用乙酸乙酯/庚烷70:30滤过硅胶柱。得到1.40g产物，为固体。C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4+)
2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖61
将1.60g 1-O-乙酰基-2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖溶解于二氯甲烷中。将173μl肼水合物加入至该溶液中。16h后，将反应溶液在二氯甲烷和H2O之间分配。将有机相用NaCl溶液萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过柱过滤纯化。得到1.22g所需产物。C27H23FO8(494.48)MS(ESI+)：512.15(M+NH4+)。
化合物62
在氩气下将248mg 2-(4-乙基苄基)苯酚(56)、550mg 2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖(61)和335mg三苯基膦于2ml干燥二氯甲烷中的溶液冷却至0°C。缓慢滴加0.193ml偶氮二甲酸二乙酯。将该溶液放置于室温中并搅拌过夜。然后将溶液用二氯甲烷稀释并用水、0.5M NaOH和饱和NaCl溶液萃取。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱法纯化(庚烷:乙酸乙酯3:1)。得到200mg所需产物。C42H37FO8(688.76)MS(ESI)：706.30(M+NH4)+.
实施例20(化合物63)
63(实施例20)
将200mg 62吸收于10ml无水甲醇中，并加入1ml甲醇钠溶液(每ml 甲醇含有10mg甲醇钠)。将溶液搅拌8h。通过加入Amberlyst 15(H+形式)将钠除去，将离子交换剂滤出,并将残余物充分洗涤。将所得产物通过硅胶过滤纯化(二氯甲烷:甲醇96:4)。得到56mg所需产物。C21H25FO5(376.43)MS(ESI)：394.25(M+NH4+)
以类似于实施例20的方式使用合适的苷元制备下述实施例：
合适的苷元可以例如通过针对化合物7或56所描述的方法来得到。
1-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]乙酮69
将0.15ml愈创木酚67、167mg 4-氟苯乙酮68和335mg碳酸钾在5ml二甲亚砜中在170°C在微波中加热10min。将反应溶液倒入水中，并将所得乳液用乙基叔丁基醚萃取三次。将合并的有机相用1N NaOH萃取两次并用饱和NaCl溶液萃取一次，干燥并真空浓缩。得到240mg所需产物。C15H14O3(242.28)MS(ESI)：215.10(M+H+)。
2-(4-乙基苯氧基)甲氧基苯70
将960mg 1-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]乙酮69溶解于20ml乙腈中并在冰浴中冷却，并加入1.05g氰基硼氢化钠和2.01ml三甲基氯硅烷。1h后，将混合物用二氯甲烷稀释并滤过硅藻土，并将有机相用氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱法纯化(庚烷:乙酸乙酯7:1)。得到710mg所需产物。C15H16O2(228.29)MS(ESI)：246.20(M+NH4+)。
2-(4-乙基苯氧基)苯酚71
将710mg 2-(4-乙基苯氧基)甲氧基苯70溶解于5ml无水二氯甲烷中。滴加0.6ml三溴化硼(1M于二氯甲烷中的溶液)，并将溶液搅拌6h。另行加入BBr3，并搅拌混合物直至反应几乎完全(基于LCMS)。将溶液置于冰水中，分离掉有机相，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相干燥，蒸发至干并通过色谱法纯化。得到450mg所需产物。C14H14O2(214.27)MS(ESI)：215.10(M+H+)。
化合物72
以类似于化合物62的合成的方式使化合物61(466mg)与苯酚71(242mg)反应。所得产物可以通过柱色谱法纯化(庚烷:乙酸乙酯4:1)。得到240mg所需产物。C41H35FO9(690.73)MS(ESI)：708.25(M+NH4+)。
实施例24(化合物39)
39(实施例24)
以类似于实施例20的游离(liberation)的方式使230mg化合物72与甲醇钠反应。所得化合物可以通过柱色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇96:4)。得到119mg所需产物。C20H23FO6(378.40)MS(ESI)：396.15(M+NH4+)。