具有细胞因子拮抗剂和皮质类固醇的组合制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102655868 A (43)申请公布日 2012.09.05 CN 102655868 A *CN102655868A* (21)申请号 201080055632.8 (22)申请日 2010.12.10 102009057495.6 2009.12.10 DE A61K 31/573(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61K 38/20(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/00(2006.01) (71)申请人 奥索根股。

2、份公司 地址 德国杜塞尔多夫 (72)发明人 P韦林 J赖内克 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 李华英 (54) 发明名称 具有细胞因子拮抗剂和皮质类固醇的组合制 剂 (57) 摘要 本发明涉及与细胞因子拮抗剂和皮质类固醇 一起用于联合治疗的药物组合物。通过该联合治 疗可以治疗疾病例如骨关节炎、 肌腱损伤和 / 或 退行性脊柱疾病。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.06.08 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/069427 2010.12.10 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/082。

3、951 DE 2011.07.14 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 9 页 序列表 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 9 页 序列表 6 页 1/2 页 2 1. 药物组合物， 其包含皮质类固醇以及细胞因子拮抗剂和任选的生长因子， 其中所述 细胞因子拮抗剂是天然存在的或重组的白介素-拮抗剂IL-1 Ra-蛋白质， 特别是Orthokin 或阿那白滞素， 并且其中该药物组合物适于局部施用。 2. 包含细胞因子拮抗剂和任选的生长因子的药物组合物， 用于与皮质类固醇一起在 联合治疗中使用， 其中所述细胞因子拮抗剂是天然。

4、存在的或重组的白介素 - 拮抗剂 IL-1 Ra- 蛋白质， 特别是 Orthokin 或阿那白滞素， 并且其中所述药物组合物适于局部施用。 3. 包含皮质类固醇的药物组合物， 用于与细胞因子拮抗剂和任选的生长因子一起在 联合治疗中使用， 其中所述细胞因子拮抗剂是天然存在的或重组的白介素 - 拮抗剂 IL-1 Ra- 蛋白质， 特别是 Orthokin 或阿那白滞素， 并且其中所述药物组合物适于局部施用。 4. 试剂盒， 其包括含有细胞因子拮抗剂和任选的生长因子的药物组合物以及含有皮 质类固醇的药物组合物， 其中所述细胞因子拮抗剂是天然存在的或重组的白介素 - 拮抗剂 IL-1 Ra- 蛋白质。

5、， 特别是 Orthokin 或阿那白滞素， 并且其中所述药物组合物适于局部施 用。 5. 根据权利要求 2 或 3 的药物组合物或者根据权利要求 4 的试剂盒， 其中所述药物组 合物指定用于细胞因子拮抗剂、 生长因子和皮质类固醇的同时或相继施用。 6. 根据权利要求 1 至 5 之一的药物组合物或试剂盒， 其包含选自下述的其它细胞因子 拮抗剂 ： 白介素-拮抗剂， 特别是IL-1-拮抗剂比如IL-1 Ra， 肿瘤坏死因子(TNF)-拮抗剂， 特别是 TNF- 拮抗剂比如抗 -TNF- 抗体， 干扰素拮抗剂和趋化因子拮抗剂。 7. 根据权利要求 1、 2 和 4 至 6 之一的药物组合物或试剂。

6、盒， 其中所述细胞因子拮抗剂 以 0.5-150mg/ 剂的浓度存在于含细胞因子拮抗剂的药物组合物中。 8. 根据权利要求 1 至 7 之一的药物组合物或试剂盒， 其中所述皮质类固醇为 (a) 糖皮质激素例如可的松、 氢化可的松、 泼尼松、 泼尼松龙、 氯泼尼醇、 地夫可特、 氟可 丁、 曲安西龙、 地塞米松、 甲基泼尼松龙、 氟泼尼松龙、 氯可托龙、 氯倍他松、 阿氯米松、 氟米 松、 氟泼尼定、 氟氢缩松、 倍他米松、 倍氯米松、 氟可龙、 莫米松、 氟替卡松、 卤米松、 氟轻松、 二氟拉松、 去羟米松、 氟西奈德、 安西奈德、 哈西奈德、 二氟可龙、 氯倍他索和帕拉米松 ； (b) 盐皮。

7、质激素例如醛固酮、 去氧皮质酮和氟氢可的松 ； 或 (c) 雄激素例如脱氢表雄酮 (DHEA) 和雌激素 ； 或其盐、 酯或前药。 9. 根据权利要求 1 和 3 至 8 之一的药物组合物或试剂盒， 其中所述皮质类固醇以 1-80mg/ 剂的浓度存在于含皮质类固醇的药物组合物中。 10. 根据权利要求 1 至 9 之一的药物组合物或试剂盒， 其中所述生长因子选自 ： TGF-、 IGF、 BMP、 HGF 和 VEGF。 11. 根据权利要求 1 至 10 之一的药物组合物或试剂盒， 用于在关节疾病例如骨关节炎 和炎性软骨缺损、 肌腱损伤和 / 或退行性脊柱病的治疗中使用。 12. 根据权利要。

8、求 11 的药物组合物或试剂盒， 其中所述骨关节炎是发作中的骨关节炎 或炎性骨关节炎。 13. 根据权利要求 11 的药物组合物或试剂盒， 其中所述退行性脊柱疾病为椎间盘突 出。 14. 根据权利要求 1 至 10 之一的药物组合物或试剂盒， 用于在神经性皮炎或斑秃的治 权 利 要 求 书 CN 102655868 A 2 2/2 页 3 疗中使用。 15. 根据权利要求 1 至 14 之一的药物组合物或试剂盒， 其中所述局部施用选自 ： 在受 影响的身体区域， 特别是在受影响的关节中、 在受影响的神经根上或在受影响的椎间盘中 或在其局部环境中注射 ； 关节内注射 ； 和外部施用。 16. 根。

9、据权利要求 1 至 15 之一的药物组合物或试剂盒， 其中所述药物组合物进一步包 含载体和 / 或赋形剂。 17. 根据权利要求 1 至 16 之一的药物组合物或试剂盒， 用于与外来体一起在联合治疗 中使用。 18. 根据权利要求 17 的药物组合物或试剂盒， 其中所述外来体从血液样品中获得。 19.根据权利要求17或18的药物组合物或试剂盒， 其中所述外来体对于待治疗的患者 是自体的或外源的。 20. 细胞因子拮抗剂和任选的生长因子用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物 用于与皮质类固醇一起在联合治疗中使用， 其中所述细胞因子拮抗剂是天然存在的或重组 的白介素 - 拮抗剂 IL-1 Ra。

10、- 蛋白质， 特别是 Orthokin 或阿那白滞素， 并且其中所述药物组 合物适于局部施用。 21. 皮质类固醇用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物用于与细胞因子拮抗剂 和任选的生长因子一起在联合治疗中使用， 其中所述细胞因子拮抗剂是天然存在的或重组 的白介素 - 拮抗剂 IL-1 Ra- 蛋白质， 特别是 Orthokin 或阿那白滞素， 并且其中所述药物组 合物适于局部施用。 权 利 要 求 书 CN 102655868 A 3 1/9 页 4 具有细胞因子拮抗剂和皮质类固醇的组合制剂 发明领域 0001 本发明涉及与细胞因子拮抗剂和皮质类固醇一起用于联合治疗的药物组合物。 用 该。

11、联合治疗可以治疗疾病例如骨关节炎(包括骨关节炎的炎性形式)、 肌腱损伤和/或退行 性脊柱疾病， 其中优选地所述治疗是局部进行的。 技术背景 0002 骨关节炎(Arthrose)描述的是超出年龄应有程度的“关节磨损“。 它伴随有受影 响关节中的软骨缺损， 由此产生疼痛和功能衰退。 负荷过量、 先天性或创伤引起的原因例如 关节错位， 或者由于骨疾病例如骨质疏松症引起的骨变形被看做是原因。它还可以导致其 他疾病例如骨炎症发生或伴随有过度负载引起的渗出。 0003 原则上， 所有关节都可能受骨关节炎变化影响。在德国， 该疾病通常定位于膝关 节。骨关节炎是普通医院事务中最经常的咨询原因。西方国家中大约。

12、 10% 的居民罹患骨关 节炎。如果此外算上小椎骨关节炎和退行性椎间盘疾病的话， 那么受影响人口甚至为大约 15%-20%。骨关节炎发病的危险随着增长的年龄而增加。大约三分之二的超过 65 岁的人患 有该疾病， 然而并非所有受影响的人都遭受其症状。 0004 对于骨关节炎的治疗， 已经知道几种治疗方式。保守 ( 例如药物的 ) 疗法和外科 干预直至用假肢代替完整的关节均属于此。为了避免这样的大规模和不可逆的干预， 原则 上更希望有效的药物治疗， 以便尽可能地拖延完全关节代替的时间点。 0005 然而， 许多药物治疗也具有缺点。一方面， 这是由于药物本身的副作用， 但是也由 于其效果部分地也只是。

13、有限提供的。 0006 用于治疗骨关节炎的常用药物物质是可的松和相关的皮质类固醇。 它们全身性地 但大多数情况下局部地作为注射剂在受影响的关节中施用。 然而， 在此情况下发现， 皮质类 固醇的阳性效果在仅一周后就明显地降低。这根据随机研究和临床经验从临床上得到确 证。 0007 可以用于治疗骨关节炎的另一种药物是内源的蛋白质IL-1 Ra或其具有相似活性 的亚型 (Isoform) 或片段。如白介素 -1(IL-1) 那样， 白介素 -1 受体拮抗剂 (IL-1 Ra) 与 细胞表面上同样的受体结合， 但在那里不触发通常由于 IL-1 结合所引起的信号级联。通过 与 IL-1- 受体结合， I。

14、L-1 Ra 阻断了 IL-1 的结合并且如此阻止了信号转导并因此阻止 IL-1 对靶细胞的促炎效果。 0008 用其中富集 IL-1 Ra 且还含有其它因子的内源血清治疗患者是现有技术中已知 的。 如此使用的IL-1 Ra也叫做Orthokin。 令人惊讶的是， 与此相反， 与安慰剂处理相比， 一 种重组的IL-1 Ra片段， 阿那白滞素(Anakinra)， 在治疗骨关节炎中不显示丝毫的效果。 阿 那白滞素是人白介素 -1 受体拮抗剂的缩短至氨基酸 26-177 并在末端 L- 甲硫氨酰化的亚 型并且具有153个氨基酸的序列长度。 该制备例如用重组方法通过大肠杆菌(Escherichia 。

15、coli) 菌株来进行。 0009 鉴于现有技术， 产生了这样的任务， 即提供骨关节炎的药物治疗， 其具有更好的效 说 明 书 CN 102655868 A 4 2/9 页 5 力， 和特别是具有良好的长时效力。 0010 发明概述 0011 令人吃惊地， 现在确定， 在骨关节炎、 骨关节炎的炎性形式和退行性脊柱疾病的情 况下， 可以通过额外施用细胞因子拮抗剂比如 Orthokin 和阿那白滞素而显著或协同地改 善皮质类固醇例如可的松的效力， 特别是长时效力。这特别在将治疗剂直接地局部施用于 待治疗的关节时显示出来。特别地， 鉴于下述事实这是非常令人惊讶的 ： 在额外施用天然 IL-1Ra比如。

16、Orthokin以及重组的IL-1 Ra比如阿那白滞素的情况下出现上述优异效果， 而 单独的阿那白滞素经证实在治疗骨关节炎和退行性脊柱疾病的情况下不展示任何效果。 本 发明开启了使得重组的 IL-1 Ra 适合用于治疗骨关节炎和脊柱疾病的可能性， 因为其在单 独形式中并不适于治疗上述疾病。对于自身免疫性疾病比如神经性皮炎和斑秃， 也发现到 这些活性物质组合的相似的、 令人吃惊的良好效力和高安全性， 其中特别是抗炎效果发挥 了作用。 0012 对于这种情况的一种可能解释是， 细胞因子拮抗剂具有合成代谢效果并且可能抵 消或甚至于逆转皮质类固醇的分解代谢效果。 因此， 在治疗例如骨关节炎中， 除了细。

17、胞因子 拮抗剂外， 还将皮质类固醇备选地或额外地与合成代谢生长因子相组合， 以取得相似甚或 更佳的效果。 那么， 本发明还允许开发这样的皮质类固醇， 其由于与细胞因子拮抗剂组合而 在骨关节炎情况下不具有产生自软骨损伤增加的已知副作用。 0013 因此， 在第一方面， 本发明提供这样的药物组合物， 其包含皮质类固醇以及细胞因 子拮抗剂和任选的生长因子， 其中所述细胞因子拮抗剂是天然存在的或重组的白介素 - 拮 抗剂IL-1 Ra-蛋白质， 特别是Orthokin或阿那白滞素， 以及其中所述药物组合物适于局部 施用。 0014 同样， 治疗剂也可以在两种不同的药物组合物中同时或在时间上相继地进行施。

18、 用。 相应地， 在本发明的第二和第三方面提供， 包含细胞因子拮抗剂和任选的生长因子的药 物组合物， 其用于与皮质类固醇一起在联合治疗中使用 ； 以及提供包含皮质类固醇的药物 组合物， 其用于与细胞因子拮抗剂和任选的生长因子在联合治疗中使用。在本发明第二方 面和第三方面的情况下， 所述细胞因子拮抗剂是天然存在的或重组的白介素 - 拮抗剂 IL-1 Ra- 蛋白质， 特别是 Orthokin 或阿那白滞素， 并且所述药物组合物适用于局部施用。 0015 在本发明第四方面提供试剂盒， 其包括含有细胞因子拮抗剂和任选的生长因子的 药物组合物以及含有皮质类固醇的药物组合物。 细胞因子拮抗剂是天然存在的。

19、或重组的白 介素 - 拮抗剂 IL-1 Ra- 蛋白质， 特别是 Orthokin 或阿那白滞素， 并且所述药物组合物适用 于局部施用。 0016 此外， 在第五方面本发明涉及细胞因子拮抗剂和任选的生长因子用于制备药物组 合物的用途， 所述药物组合物用于与皮质类固醇一起在联合治疗中使用， 并且在第六方面 本发明涉及皮质类固醇用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物用于与细胞因子拮抗 剂和任选的生长因子一起在联合治疗中使用。在本发明第五方面和第六方面的情况下， 细 胞因子拮抗剂是天然存在的或重组的白介素 - 拮抗剂 IL-1 Ra- 蛋白质， 特别是 Orthokin 或阿那白滞素， 并且药物。

20、组合物适用于局部施用。 0017 本发明的其他实施方案在下面的详细描述中和在权利要求书中进行陈述。 0018 发明描述 说 明 书 CN 102655868 A 5 3/9 页 6 0019 本发明基于令人吃惊的认识， 即关节和脊柱疾病例如骨关节炎、 骨关节炎的炎性 形式和退行性脊柱疾病， 以及在自身免疫性疾病例的情况下借助皮质类固醇的治疗， 通过 额外施用细胞因子拮抗剂和任选的生长因子， 可以明显地得到改善。特别地， 通过与皮质 类固醇组合， 使用重组的 IL-1 Ra 阿那白滞素的治疗产生比皮质类固醇的单独效果高得多 的效力， 也即完全首次使得与皮质类固醇组合的阿那白滞素成为治疗上述疾病的。

21、有效药 剂。正是在骨关节炎的炎性过程或脊柱关节发炎或神经根发炎的情况下， 在天然 IL-1 Ra Orthokin 的情况下观察到明显效力改善。因此， 本发明的目的在于借助皮质类固醇以及细 胞因子拮抗剂比如阿那白滞素或 Orthokin 和任选的生长因子进行这些疾病的联合治疗。 0020 在此， 这些不同的活性物质可以同时地 - 以相同的制剂或以不同的制剂 - 或者也 可以相继地进行施用。因此， 根据本发明的药物组合物 ( 其仅包含两种不同活性物质的一 种 )， 以及根据本发明的试剂盒， 可以被指定一方面用于细胞因子拮抗剂和皮质类固醇的同 时施用， 和另一方面用于它们的相继施用。 然而， 同时。

22、施用是优选的， 特别是仅以一种制剂。 这样， 可以例如在向患者施用之前， 以合适的比例混合本发明试剂盒的两种药物组合物， 然 后作为一种制剂进行施用。在相继施用细胞因子拮抗剂和皮质类固醇的情况下， 在一周的 时期内， 优选地在 5 天、 3 天、 1 天内或在 12 小时内施用各种活性成分。 0021 根据本发明， 细胞因子拮抗剂还可以与生长因子组合。 任选地， 在本发明药物组合 物或本发明试剂盒中包含其它的细胞因子拮抗剂。 0022 根据本发明使用的细胞因子拮抗剂可以是这样的每种物质或每种物质混合物， 其 在患者的体内降低或抑制一种或多种细胞因子的至少一种， 优选地基本上所有的生物学活 性。。

23、 在此， 拮抗效果可以通过拮抗剂直接地实现或间接地实现， 例如通过激活或抑制其他信 号途径， 其在它那方面对细胞因子的生物学活性产生影响。 优选地， 细胞因子的生物学活性 通过阻止其与一个或多个它可以与其结合的受体的相互作用被抑制。 这可以例如通过拮抗 剂与相应的受体竞争性结合或通过拮抗剂与细胞因子本身结合来达到。优选地， 所述细胞 因子拮抗剂抑制细胞因子 IL-1 的效果。 0023 所述细胞因子拮抗剂可以例如是蛋白质、 肽、 核酸、 脂质或有机化合物。所述细 胞因子拮抗剂也可以由本文中所描述的两种或多种细胞因子拮抗剂的混合物组成。特别 地， 细胞因子拮抗剂可以是天然存在的肽或蛋白质， 或也。

24、可以是重组制备的肽或蛋白质。 此外， 细胞因子拮抗剂可以是抗体或抗体的抗原结合片段， 或者包含抗体或抗体的抗原结 合片段， 其可以结合所涉及的细胞因子或细胞因子受体。适合于细胞因子拮抗剂的例子 为白介素拮抗剂， 特别是 IL-1 拮抗剂例如 IL-1 Ra， 肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂 , 特别是 TNF-拮抗剂例如抗-TNF-抗体， 干扰素拮抗剂， 和趋化因子拮抗剂。 特别优选的是天 然存在的或重组的 IL-1 Ra 蛋白， 优选人 IL-1 Ra。IL-1 Ra 优选地包含下述的氨基酸序列 或由其构成 ： 根据 SEQ ID NOs:1、 2、 3、 4 或 5 的人的 IL-1 R。

25、a 的亚型或同源物、 根据 SEQ ID NOs:6 或 7 的马的 IL-1 Ra 的亚型， 或根据 SEQ ID NO:8 的狗的 IL-1 Ra。优选地， 根据本 发明的药物组合物或者根据本发明的试剂盒还包含除天然存在或重组的 IL-1 Ra- 蛋白质 以外的细胞因子拮抗剂。 0024 此外， 根据本发明， 可以使用 IL-1 Ra 的片段或衍生物作为细胞因子拮抗剂， 只要 其可以产生所希望的功能， 即降低或抑制 IL-1 的一种或多种生物学功能。优选地， IL-1 Ra 的片段包含天然 IL-1 Ra 序列的至少 20 个， 更优选地 40、 60、 80 或 100 个氨基酸。优选地。

26、， 说 明 书 CN 102655868 A 6 4/9 页 7 该片段为 IL-1 Ra 的天然存在的分泌型片段。在一个实施方案中， IL-1 Ra 包含人 IL-1 Ra 的氨基酸26-177， 优选地， 根据SEQ ID NO:1的序列的氨基酸26-177。 IL-1 Ra的衍生物优 选地与天然IL-1 Ra同源， 并且优选地在IL-1 Ra的至少20个连续氨基酸， 优选地至少40、 60、 80 或至少 100 个连续氨基酸的范围内， 最优选地在 IL-1 Ra 的整个长度内， 具有与天然 IL-1 Ra 至少 60%， 更优选地至少 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 。

27、95% 和最优选地至少 98% 的同源性 或同一性。特别优选的是从天然生物样品例如血液分离 IL-1 Ra( 也称为 Orthokin)， 以及 具有人 IL-1 Ra 的氨基酸 26-177 的 IL-1 Ra 片段 ( 也称为阿那白滞素 )。Orthokin 的获 得尤其在专利申请 WO 00/46249 A1 和 WO 03/080122 A1 中作了描述。可以应用于本发明 中的阿那白滞素以及其他 IL-1 拮抗剂， 尤其在专利申请 EP 0 343 684 A1 中作了描述。 0025 在从天然生物样品例如血液中获得 IL-1 Ra 的情况下， 例如在 Orthokin 的情况 下， 。

28、所获得的IL-1 Ra溶液优选地也包含生长因子， 其也能够导致本发明活性成分组合的令 人惊讶的效果。 因此， 根据本发明， 细胞因子拮抗剂也与一种或多种生长因子相组合地存在 或者被一种或多种生长因子代替。 根据本发明， 所述生长因子优选地具有合成代谢效果。 适 合于生长因子的例子为 TGF-、 IGF、 BMP、 HGF 和 VEGF。也包括这些生长因子的类似物、 衍 生物和片段， 只要其具有所希望的效果， 即特别是作为生长因子的效果。 0026 根据本发明使用的皮质类固醇可以是任何天然存在的以及合成制备的皮质类固 醇。特别地， 它可以是糖皮质激素、 盐皮质激素或雄激素， 其中优选地使用糖皮质。

29、激素。同 样地， 也可以使用由如本文中所描述的两种或多种皮质类固醇所组成的混合物。适合于 糖皮质激素的例子为可的松、 氢化可的松、 泼尼松、 泼尼松龙、 氯泼尼醇、 地夫可特、 氟可 丁、 曲安西龙、 地塞米松、 甲基泼尼松龙、 氟泼尼松龙、 氯可托龙、 氯倍他松、 阿氯米松、 氟米 松、 氟泼尼定、 氟氢缩松、 倍他米松、 倍氯米松、 氟可龙、 莫米松、 氟替卡松、 卤米松、 氟轻松 (Fluocinolon)、 二氟拉松、 去羟米松、 氟西奈德、 安西奈德、 哈西奈德、 二氟可龙、 氯倍他索 和帕拉米松。 适用于盐皮质激素的例子为醛固酮、 去氧皮质酮和氟氢可的松， 和适合于雄激 素的例子为。

30、脱氢表雄酮 (DHEA) 和雌激素。皮质类固醇可以以自由的化合物或以盐、 酯或前 药的形式来使用。在优选的实施方案中， 所使用的皮质类固醇为曲安西龙、 可的松、 氢化可 的松、 泼尼松龙或泼尼松。 0027 在优选的实施方案中， 根据本发明的药物组合物或根据本发明的试剂盒指定用于 关节疾病例如骨关节炎、 关节炎、 关节发炎以及炎性软骨缺损、 肌腱损伤、 退行性脊柱疾病 以及自身免疫性疾病的治疗。待治疗的骨关节炎可以由于过量负荷而产生， 具有先天性或 创伤性原因或者是其他疾病例如炎症的结果。 待治疗的骨关节炎优选地是发作中的骨关节 炎或炎性骨关节炎。 根据本发明的药物组合物可以用于每个任何关节例。

31、如膝关节、 髋关节、 踝关节、 肩根据、 脊柱关节、 指关节、 肘关节、 趾关节、 颌关节、 腕关节处的骨关节炎和关节炎 的治疗。 待治疗的关节炎可以是感染引起的关节炎例如细菌性关节炎或非感染引起的关节 炎例如类风湿性关节炎、 牛皮癣关节炎或痛风性关节炎。 备选地， 根据本发明的药物组合物 和 / 或根据本发明的试剂盒也指定用于与所提及的一种或多种疾病 ( 例如类风湿性关节 炎 ) 不同的疾病的治疗。待治疗的退行性脊柱疾病可以例如是椎间盘突出。自身免疫性疾 病尤其包括关节的自身免疫疾病例如白赫铁列夫症 (Morbus Bechterew)、 类风湿性关节炎 和系统性红斑狼疮， 以及其他自身免疫。

32、性疾病例如特别是神经性皮炎和斑秃 ( 环形脱发 )。 0028 根据本发明的药物组合物或根据本发明的试剂盒优选指定用于局部施用。因此， 说 明 书 CN 102655868 A 7 5/9 页 8 在优选的实施方案中， 指定它们用于注射， 特别地用于注射入待治疗的身体区域， 特别是注 射入受影响的关节， 注射入受影响的神经根处或受影响的椎间盘中， 或其局部环境中。因 此， 指定所述药物组合物特别地用于关节内和 / 或根周注射。备选地， 可以将根据本发明的 药物组合物特别配制为霜剂或凝胶剂用于局部施用， 或配制为片剂、 胶囊剂或锭剂的形式 用于全身施用。因此施用方式尤其取决于待治疗的疾病。因此，。

33、 在局部骨关节炎或退行性 脊柱疾病的情况下， 根据本发明的药物组合物的局部施用是优选的。 在优选的实施方案中， 根据本发明的药物组合物或根据本发明的试剂盒仅指定用于或适合于与全身施用不同的 施用。 0029 总是以专业人员已知的方式， 为不同的施用途径适当地配制根据本发明的药物组 合物。 因此， 适合于注射的药物组合物优选地作为溶液或分散体存在， 或者甚至作为干燥的 形式例如粉剂或冻干物存在， 其在注射之前， 必须溶解在合适的溶剂例如水中。 根据本发明 的药物组合物包含治疗有效量的细胞因子拮抗剂和 / 或皮质类固醇。在此， 细胞因子拮抗 剂优选地以 0.5-150mg/ 剂的浓度存在于包含细胞。

34、因子拮抗剂的药物组合物中， 但是也可 以以非常小的浓度例如 1ng/ 剂或更多， 例如 1-1000ng/ 剂存在。小的剂浓度可以特别地在 与生长因子组合的情况下使用和 / 或在天然 IL-1 Ra 制备物例如具有 Orthokin 的组合物 的情况下使用。 高的剂浓度例如在重组制备的细胞因子拮抗剂例如阿那白滞素的情况下是 优选的。所述皮质类固醇优选地以 1-80mg/ 剂， 更优选地 5-40mg/ 剂的浓度存在于包含皮 质类固醇的药物组合物中。此外， 根据本发明的药物组合物还可以包含一种或多种载体物 质和 / 或一种或多种赋形剂。 0030 也可以指定本发明的药物组合物用于这样的患者的治疗。

35、， 其已经经历了相关疾 病， 即例如骨关节炎、 关节炎和 / 或退行性脊柱疾病的其他治疗， 特别是如果该其他治疗没 有成效或者尽管治疗开头有成效但疾病症状至少部分复发。在优选的实施方案中， 该其他 治疗是用细胞因子拮抗剂比如阿那白滞素说 Orthokin、 但不用皮质类固醇的治疗 ； 或者是 用皮质类固醇， 特别是例如上面所描述的皮质类固醇， 但不用细胞因子拮抗剂的治疗。 0031 在根据本发明的范围内， 患者可以是患有本文中所描述疾病的人或动物。 因此， 根 据本发明的药物组合物可以适合于人和 / 或动物， 例如狗、 猫、 马、 牛、 猪、 山羊、 骆驼等的治 疗。 0032 在本发明的又一。

36、实施方式中， 根据本发明的药物组合物指定用于与外来体一起在 联合治疗中使用。 外来体是小的、 由脂质膜包围起来的囊泡， 其发现于例如人体的细胞外空 间。它们通过从细胞质膜分离而从细胞形成和分泌。通常， 这些外来体也包含蛋白质， 它们 从其来源细胞接收这些蛋白质。 0033 外来体可以直接包含在本发明的药物组合物中或者在分离的组合物中同时或相 继施用。 优选地， 外来体从血液样品中获得， 其中外来体根据待治疗的患者优选是自体的或 外源的。用于获得和施用外来体的方法例如描述于专利申请 WO 2006/007529 A2 中。 0034 因此， 预计这样的优选实施方式， 其中本发明药物组合物指定用于。

37、这样的治疗， 在 所述治疗中首先自患者血液样品获得外来体， 并随后将其与细胞因子拮抗剂和皮质类固醇 再施用于该患者。 0035 对于联合治疗牵涉得自患者血液样品的外来体的情况， 在某些情况下优选进行至 少 100 000g 的离心步骤以浓缩所述外来体， 原因是这种高相对离心速度非常适用于外来 说 明 书 CN 102655868 A 8 6/9 页 9 体的离心。这对本发明的第一、 第二、 第三、 第四、 第五和 / 或第六方面是通用的 ( 包含皮质 类固醇和细胞因子拮抗剂的药物组合物 ； 包含细胞因子拮抗剂的药物组合物， 用于与皮质 类固醇一起在联合治疗中使用 ； 包含皮质类固醇的药物组合物。

38、， 用于与细胞因子拮抗剂一 起在联合治疗中使用 ； 细胞因子拮抗剂或皮质类固醇的试剂盒和 / 或用途 )。优选地， 在其 中治疗升高浓度的外来体有意义的疾病的情况下进行上述离心步骤， 优选在治疗类风湿性 关节炎的情况下。 特别优选地， 这样的离心步骤通常针对这样的情况进行， 即联合治疗涉及 从患者的血液样品获得的外来体。该使用至少 100 000g 的离心步骤优选地进行至少 30 分 钟， 特别地， 至少 60 分钟， 这是因为此后浓缩就是特别有效的。 0036 实施例 0037 下面描述了具有晚期骨关节炎的患者的各种不同的病理研究。 用细胞因子拮抗剂 ( 例如， 重组 IL-1 Ra 或从自。

39、体血液样品获得的 IL-1 Ra) 和皮质类固醇对其进行治疗。 0038 缩写 : 0039 re 右边 0040 li 左边 0041 bds 双侧 0042 IRO 内旋转 0043 ARO 外旋转 0044 VAS 痛觉的视觉模拟评分 (0 至 10) 0045 WOMAC 对骨关节炎的患者调查表 0046 CRP c- 反应蛋白， 在血液中可检测到的炎症标志物 0047 OSG 髋骨关节 0048 1. 阿那白滞素和可的松的局部施用 0049 病例 I ： A.， 69 岁 0050 诊断 ： 右侧髋关节炎， X 线照相为 III-IV 级 ； 髋部疼痛伴随跛行约 3 年， 患者不希 。

40、望进行髋骨替换 ； 临床保护性跛行， IRO/ARO 右侧髋部 5/0/5， 还发现包柔氏螺旋体病 ； 0051 治疗 ： 每周 5x 注射 1mg 阿那白滞素并施用 10mg 曲安西龙。 0052 结果 ： 治疗末期 ( 在接受第 5 次治疗之后 ) 保护性跛行消失。IRO/ARO 右侧目前 为 10/0/15 ； VAS 从 8 改善为 3 ； 70% 疼痛减少 ( 患者个人相对治疗前疼痛 (100%) 评价当前 疼痛 (30%)， 疼痛减少表示为当前疼痛与治疗前疼痛的差异 (100%-30%=70%)。在 3 个月的 复查中相对治疗末期的改善状态没有改变。 0053 病例 II ： R.。

41、， 54 岁， 女性 0054 诊断 ： 临床和发射学， 中度右腕关节炎， 强烈疼痛 (VAS 6)， 具有抓握物品的功能 障碍。以往的可的松注射没有效果。 0055 治疗 ： 对右手拇指鞍状关节进行 5 次 0.5mg 阿那白滞素与 1mg 曲安西龙 ( 在第 1 次、 第 3 次和第 5 次治疗 ) 组合的注射治疗。 0056 结果 ： 在治疗末期不再疼痛， 100% 改善 ； VAS 为 0 ； 右手功能恢复正常 ； 治疗之后 3 个月的复查中仍保持为改变的良好效果。 0057 病例 III ： W.， 49 岁， 男性 0058 诊断 ： 临床和放射学， 多年来的中度双侧膝关节炎， I。

42、I-III 级。以往的膝关节透明 说 明 书 CN 102655868 A 9 7/9 页 10 质酸注射和可的松注射没有效果。 0059 治疗 ： 进行 6 次阿那白滞素治疗， 在第 1、 3 和 5 次治疗使用 10mg 曲安西龙。 0060 结果 ： 在治疗末期右膝 100% 疼痛改善， 左膝 70% 疼痛改善。 0061 病例 IV ： T.， 45 岁， 男性， 音乐家 0062 诊断 ： 放射学和临床， 2 年的右侧肩撞击综合征 ； 以往的可的松注射没有效果 ； 外 展受限约 15 度。 0063 治疗 ： 进行 50mg 阿那白滞素和 10mg 曲安西龙的注射， 并进行复查。阿那。

43、白滞素和 10mg 曲安西龙的注射剂在注射器中混合并抽取。 0064 结果 ： 在治疗一周以后的后续复查中完全不再疼痛 ( 改善 100%)， 功能正常。由于 良好的治疗效果不再安排继续治疗。后续复查未发现病况。 0065 病例 V ： K.， 45 岁， 男性 0066 诊断 ： 临床和放射学， 多年的右膝内侧和髌后关节炎， IV 级 ； 外部推荐尝试移位截 骨术或右膝替换。然而， 患者希望进行保守疗法尝试。以往注射透明质酸和可的松 ( 曲安 西龙 ) 没有临床效果。 0067 治疗 ： 每周进行 10 次阿那白滞素治疗 (100mg/ 治疗 )， 平行施用 10mg 曲安西龙 ( 治疗总剂。

44、量 50mg)2 次。 0068 结果 ： 3 个月后治疗末期 65% 疼痛减少。 0069 病例 VI ： M.， 50 岁， 男性 0070 诊断 ： 临床和发射学 (MRT)， 右膝内侧半月板伤， III 级， 右膝内侧明显的功能损伤 和疼痛。推荐手术， 患者希望非手术替代手段。 0071 治疗 ： 进行一次注射 10mg 曲安西龙和 1mg 阿那白滞素。 0072 结果 ： 注射后1个月80%疼痛改善， 由于帮助很大， 患者不再希望手术， 而是希望继 续注射。在治疗之后 6 个月的后续复查中患者依然不希望手术， 并且不再疼痛。 0073 病例 VII ： G.， 42 岁， 男性 00。

45、74 诊断 ： 临床和放射学， 多年来的下关节面炎症， 还发现憩室。在下关节面用可的松 注射进行静态治疗没有效果。 0075 治疗 ： 进行 6 次治疗， 每周 2 次， 在下关节面注射 6mg 阿那白滞素。在首次注射情 况下， 施用额外的 3mg 曲安西龙， 而在后续 2-6 次治疗仅施用 6mg 阿那白滞素。 0076 结果 ： 60% 疼痛改善， VAS 从治疗前的 7 改善至治疗后的 3。5 个月后复查没有改 变。 0077 表 1 ： 采用阿那白滞素和可的松的治疗。对一系列情况的统计评价。 0078 之前的疼痛水平 之后的疼痛水平 100 30 100 0 100 30 说 明 书 。

46、CN 102655868 A 10 8/9 页 11 100 0 100 35 100 0 100 40 100 60 100 40 100 50 100 80 100 50 0079 患者数 ： N=12 0080 评价疼痛减少 ： 在约 3 个月之后 71.5%( 治疗前 100% 藤， 治疗结束时 28.5% 疼痛 ) 0081 标准偏差 ： SD=22 0082 p0,001 0083 在骨关节炎情况下用 Orthokin 和可的松的治疗 ： 0084 患者数 ： N=129 0085 平均复查时间 ： 3 个月 0086 平均疼痛减少 ： 71%( 即从治疗前的 100% 疼痛降低至。

47、治疗后的 29%) 0087 引人注目的快速起效 0088 2. 阿那白滞素和可的松和外来体的局部施用 0089 病例 VIII ： T.， 56 岁， 女性 0090 诊断 ： 临床上通过放射学方法， 存在中间和髌后左膝关节炎， IV 度。从外部看， 已 经计划整个左膝置换 ; 0091 治疗 ： 在左膝盖中注射3次组合阿那白滞素和10mg曲安西龙的外来体(2x每周)， 以避免膝盖手术。 0092 结果 ： 在第三个注射时间点， 100% 疼痛改善， 明显的功能改善。宣布取消手术约 期， 治疗结束后 5 个月患者仍无疼痛。 0093 3. 阿那白滞素和可的松和 Orthokin 的局部施用 。

48、0094 病例 IX ： L.， 57 岁， 男性 0095 诊断 ： 自6个月起， 强烈的左肩疼痛(VAS 8) ； 自此明显地干扰睡眠。 患者在最近6 个月中几乎不能睡眠， 由此也干扰了一般健康。在左肩中注射可的松多次没有成效。已商 议好左肩手术约期。在此应当进行尝试以避免手术。放射学和临床上显示部分旋转套囊断 裂和肩峰下狭窄， 完全的左肩僵硬 ； 左臂感觉不舒适， 手及左前臂力量不足， 4 度。 0096 治疗 ： 在左肩中从腹面和侧面应用注射。在左肩中， 与 10mg 阿那白滞留素和 10mg 说 明 书 CN 102655868 A 11 9/9 页 12 曲安西龙一起通过注射器应用。

49、 2ml Orthokin。治疗进行连续 4 天。 0097 结果 ： 在第二个治疗日， 患者已经产生极度的疼痛好转， 具有大约 90% 的疼痛降 低。VAS 从 8 降落到 1， 肩部自由了并且可正常活动。患者自 6 个月以来第一次可以连续睡 眠。由此患者在其一般健康方面得到明显改善。治疗继续到第 4 个治疗日。在治疗后 6 个 月的复查给出未改变的阳性检查结果的情况下， 仍然显示如在第 2 个治疗日那样的未改变 的明显改善。手术被取消， 活动性是自由的， 患者可以重新没问题地将箱子和书举过肩高。 0098 病例 X ： F.， 45 岁， 女性 0099 诊断 ： 自大约 8 个月起， 完全的右肩僵硬。所有迄今的治疗都没有效果， 计划进行 手术。患者愿意尝试另一种保守治疗。自几周以来， 夜间睡眠不再可能。左侧开始肩疼， 但 主要检查结果是右肩， 那里VAS为9， 。