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1、(10)申请公布号 CN 103315986 A (43)申请公布日 2013.09.25 CN 103315986 A *CN103315986A* (21)申请号 201310199326.7 (22)申请日 2013.05.24 A61K 31/138(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61P 33/02(2006.01) (71)申请人 湖北龙翔药业有限公司 地址 435402 湖北省黄冈市武穴市龙坪镇五 里村 (72)发明人 关早霞 熊玲玲 赵勇 王存亮 伍重远 (74)专利代理机构 湖北武汉永嘉专利代理有限 公司 4。
2、2102 代理人 崔友明 (54) 发明名称 一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制备 方法 (57) 摘要 本发明涉及一种可溶且稳定的帕托珠利组合 物及其制备方法， 具体方法如下 ： 取纯化水于容 器中， 加入助溶剂， 加热升温至 40-60， 再加入 帕托珠利和 pH 稳定剂， 搅拌至完全溶解， 喷雾干 燥或冷冻干燥， 加入载体混合均匀得产物。本发 明的有益效果 ： 本发明的可溶且稳定的帕托珠利 不仅解决了帕托珠利的溶水性问题， 而且溶水后 帕托珠利性质稳定， 溶液放置 48 小时， 基本不会 发生降解 ； 当组合物中仅加入助溶剂而不加入 pH 稳定剂， 帕托珠利也可以溶于水， 但其水溶液不。
3、稳 定， 放置 48 小时后， 含量下降 6-7%， 有降解物产 生。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103315986 A CN 103315986 A *CN103315986A* 1/1 页 2 1. 一种可溶且稳定的帕托珠利组合物， 其组分及各组分含量按每 100 重量份数计为 ： 帕托珠利 1-35 份 ； 助溶剂 1-5 份 ； pH 稳定剂 1-35 分 ； 剩余为无水葡萄糖载体。 2. 按权利要求 1 所述的可溶。
4、且稳定的帕托珠利组合物， 其特征在于所述的助溶剂为氢 氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾。 3.按权利要求1或2所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物， 其特征在于所述的pH稳定 剂为磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 酒石酸钠或酒石酸钾。 4. 权利要求 1 所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物的制备方法， 其特征在于具体方法 如下 ： 取纯化水于容器中， 加入助溶剂， 加热升温至 40-60， 再加入帕托珠利和 pH 稳定剂， 搅拌至完全溶解， 喷雾干燥或冷冻干燥， 加入载体混合均匀得产物， 其组分及各组分含量按 每 100 重量份数计为 ： 帕托珠利 1-35 份 ； 助溶剂 1-5 份 ； pH 稳定。
5、剂 1-35 分 ； 剩余为无 水葡萄糖载体。 5. 按权利要求 4 所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物的制备方法， 其特征在于所述的 助溶剂为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾。 6. 按权利要求 4 或 5 所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物的制备方法， 其特征在于所 述的 pH 稳定剂为磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 酒石酸钠或酒石酸钾。 权 利 要 求 书 CN 103315986 A 2 1/5 页 3 一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于兽药抗生素领域， 具体涉及一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制 备方法， 主要用于预防和治疗畜禽球虫病。 背景技。
6、术 0002 帕托珠利 (ponazuril) 是德国拜尔公司 20 世纪 90 年代末开发的三嗪酮类新型 动物专用药物， 用于作为减轻由囊胞体神经元引起的马原生动物脑脊髓炎 （EPM） 的严重 临床反应的辅助药物 ； 其生物半衰期长， 生物利用度高， 对马等 EPM 病毒有特效。其治疗 效果好、 毒性低， 在欧美、 亚洲等国广泛使用多年。美国 FDA 于 2001 年 7 月批准了拜尔公 司的用于治疗马的原生动物脑脊髓炎的帕托珠利口服膏剂生产。15%（w/w） ponazuril Antiprotozoal Oral Paste NADA Number:141-188。拜尔公司获得了该制剂的。
7、专利 U.S.Patent No.5833095,expires on August7,2017.1。 0003 帕托珠利是妥曲珠利的最主要代谢产物。 妥曲珠利给药后在动物体内经过代谢之 后几乎 100转化为帕托珠利， 而且研究表明帕托珠利在动物体内比妥曲珠利具有更低的 毒性效应水平。与以往的抗球虫药如妥曲珠利相比， 帕托珠利最大特点是可以透过血脑屏 障， 直接杀死位于大脑和脑脊液中的洪氏新孢子虫 (N hughesi) 和肉孢子虫 S neurona， 有 效的缓解 EPM 症状。研究表明， 帕托珠利在动物体内杀死球虫的同时不影响动物自身免疫 力的产生。随着自身免疫力的增强， 患病动物可以逐。
8、渐摆脱对药物的依赖。 。 0004 帕托珠利同妥曲珠利类似， 白色结晶性粉末， 几乎不容于水， 微溶于乙醇、 溶于乙 酸乙酯、 N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亚砜(DMSO)、 四氢呋喃(THF)、 碳酸二乙酯、 甲苯、 三乙醇胺等有机溶剂。 0005 目前国内外还没有帕托珠利可溶性剂型用到其他动物如猪和鸡的球虫病治疗的 报道， 市面上有帕托珠利溶液销售， 但溶剂为有机溶剂， 对动物有毒害。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术而提供一种可溶且稳定的帕 托珠利组合物及其制备方法， 溶于水后的帕托珠利性质稳定， 通过对试验生产的可溶帕托 珠利制剂加速稳定性。
9、试验、 质量检测和临床试验， 证明其安全、 有效、 质量可控， 在临床使用 中， 可溶的帕托珠利将发挥更大作用。 0007 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是 ： 一种可溶且稳定的帕托珠利组合 物， 其组分及各组分含量按每 100 重量份数计为 ： 0008 帕托珠利 1-35 份 ； 助溶剂 1-5 份 ； pH 稳定剂 1-35 分 ； 剩余为无水葡萄糖载 体。 0009 按上述方案， 所述的助溶剂为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾。 0010 按上述方案， 所述的 pH 稳定剂为磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 酒石酸钠或酒石酸钾。 0011 所述的可溶且稳定的帕托珠利组合物的制备。
10、方法， 其特征在于具体方法如下 ： 取 说 明 书 CN 103315986 A 3 2/5 页 4 纯化水于容器中， 加入助溶剂， 加热升温至 40-60， 再加入帕托珠利和 pH 稳定剂， 搅拌至 完全溶解， 喷雾干燥或冷冻干燥， 加入载体混合均匀得产物， 其组分及各组分含量按每 100 重量份数计为 ： 0012 帕托珠利 1-35 份 ； 助溶剂 1-5 份 ； pH 稳定剂 1-35 分 ； 剩余为无水葡萄糖载 体。 0013 本发明的可溶且稳定的帕托珠利组合物可以制备成可溶性粉剂、 颗粒剂、 胶囊、 片 剂和泡腾剂等。 0014 本发明的有益效果 ： 本发明的可溶且稳定的帕托珠利不。
11、仅解决了帕托珠利的溶水 性问题， 而且溶水后帕托珠利性质稳定， 溶液放置 48 小时， 基本不会发生降解 ； 当组合物中 仅加入助溶剂而不加入 pH 稳定剂， 帕托珠利也可以溶于水， 但其水溶液不稳定， 放置 48 小 时后， 含量下降 6-7%， 有降解物产生。 附图说明 0015 图 1 为加入 pH 稳定剂时帕托珠利 48h 高效液相色谱图 ； 0016 图 2 为不加入 pH 稳定剂时帕托珠利 48h 高效液相色谱图。 具体实施方式 0017 下面结合实施例对本发明实施方式进行说明， 但本发明的保护范围不局限于以下 实施例 ： 0018 实施例 1 ： 可溶且稳定的帕托珠利可溶性粉的配。
12、制 0019 以每份 500g 进行计算。帕托珠利可溶性粉的组合物为 ： 以 100 份计， 帕托珠利 30 份， 氢氧化钠 4 份， 磷酸氢二钠 30 份， 余量以无水葡萄糖为载体。其制备方法是 ： 取 500ml 的纯化水于三口瓶中， 加入氢氧化钠， 加热升温至 50， 再加入帕托珠利和磷酸氢二钠， 搅 拌 5 分钟至完全溶解， 喷雾干燥或冷冻干燥， 无水葡萄糖加至 100 份， 混合均匀即得产物。 0020 加入 pH 稳定剂时， 在助溶剂作用下， 帕托珠利溶于水 48h 有效含量为 99.4%， 帕托 珠利稳定， 没有分解， 色谱图见附图 1 ； 不加入 pH 稳定剂时， 在助溶剂作用。
13、下， 放置 48 小时 后， 有效含量为 93.0%， 帕托珠利不稳定， 有明显分解峰出现， 色谱图见附图 2。 0021 实施例 2 ： 可溶且稳定的复方帕托珠利可溶性粉的配制 0022 以每份1500g进行计算。 帕托珠利可溶性粉的组合物为 ： 以100份计， 帕托珠利10 份， 碳酸钠 2 份， 酒石酸钠 5 份， 余量以无水葡萄糖为载体。其制备方法是 ： 取 500ml 的纯化 水于三口瓶中， 加入碳酸钠， 加热升温至 40， 再加入帕托珠利和酒石酸钠， 搅拌 5 分钟至 完全溶解， 喷雾干燥或冷冻干燥， 无水葡萄糖加至 100 份， 混合均匀即得产物， 再向其中加 入占所得产物 10。
14、% 的磺胺氯吡嗪钠， 即得可溶性粉的复方制剂。 0023 实施例 3 ： 可溶且稳定的帕托珠利颗粒剂的配制 0024 以每份1000g进行计算。 帕托珠利可溶性粉的组合物为 ： 以100份计， 帕托珠利20 份， 氢氧化钠 4 份， 磷酸氢二钠 20 份， 余量以无水葡萄糖为载体。其制备方法是 ： 取 500ml 的纯化水于三口瓶中， 加入氢氧化钠， 加热升温至 60， 再加入帕托珠利和磷酸氢二钠， 搅拌 5 分钟至完全溶解， 喷雾干燥或冷冻干燥， 无水葡萄糖加至 100 份， 混合均匀即得产物， 取占 产物重量 8% 蔗糖制备成质量百分比浓度 70% 的糖浆， 倒入， 按照湿法制粒， 45干。
15、燥 4 小 说 明 书 CN 103315986 A 4 3/5 页 5 时， 即得颗粒剂产物。 0025 实施例 4 ： 可溶且稳定的帕托珠利泡腾片的配制 0026 以每份1000g进行计算。 帕托珠利可溶性粉的组合物为 ： 以100份计， 帕托珠利30 份， 氢氧化钠 4 份， 磷酸氢二钠 10 分， 余量以无水葡萄糖为载体。其制备方法是 ： 取 500ml 的纯化水于三口瓶中， 加入氢氧化钠， 加热升温至 40， 再加入帕托珠利和磷酸氢二钠， 搅 拌5分钟至完全溶解， 喷雾干燥或冷冻干燥， 无水葡萄糖加至100份， 混合均匀即得产物， 采 用占所得产物 10% 的聚乙二醇 4000 进行。
16、包被得包被物 A， 将所得产物 10% 的碳酸氢钠和所 得产物 3% 的柠檬酸混合均匀， 亦采用所得产物 10% 的聚乙二醇 4000 进行包被得包被物 B， 将包被物 A 和包被物 B 倒在混合器内， 混合均匀， 直接压片， 既得可溶且稳定帕托珠利泡腾 片。 0027 采用比较法研究本发明对帕托珠利在水中的增容效果进行检验， 具体方法为分别 取实施例 1-4 的产物 10g 溶于 1000ml 纯化水中， 观察溶解情况， 并用纯化水稀释 1000 倍， 看溶液是否析出。 0028 样品溶解情况稀释 1000 倍稀释 1000 倍静置 12 小时 稀释 1000 倍静置 24 小时 实施例 1。
17、完全溶解完全溶解完全溶解完全溶解 实施例 2完全溶解完全溶解完全溶解完全溶解 实施例 3完全溶解完全溶解完全溶解完全溶解 实施例 4完全溶解完全溶解完全溶解完全溶解 0029 由此可计算出纯帕托珠利在水中的溶解度达到了 3000mg/L 以上， 而帕托珠利试 验溶解度低于 0.3mg/L， 因此， 本实施例中制备的帕托珠利组合物极大地提高了帕托珠利的 在水中的溶解度， 满足临床使用要求。 0030 采用加速稳定性试验对本实施例样品进行稳定性考察， 6 个月后各样品检测均合 格， 无明显变化。 0031 临床试验 0032 人工诱发 14 日龄雏鸡球虫感染病例， 进行帕托珠利可溶性粉、 帕托珠利。
18、溶液和妥 曲珠利可溶性粉对球虫的作用、 使用剂量、 治疗时间等， 试验期间分别统计死亡率、 治愈率、 有效率和增重。试验具体情况如下 ： 0033 1. 材料和方法 0034 1.1 试验材料 0035 1.1.1 试验药物 帕托珠利可溶性粉， 为实施例 1 制备可溶且稳定的帕托珠利可 溶性粉用葡萄糖稀释成为 5% 帕托珠利可溶性粉， 推荐剂量为每 1L 自来水中加以帕托珠利 计 12.5mg， 自由饮用， 连用 3 日 ； 对照药物 1 ： 2.5% 帕托珠利溶液 （批号 120301） 由湖北龙翔 药业有限公司制剂车间提供， 主要成分为2.5%帕托珠利， 推荐剂量为每1L自来水中加以帕 托。
19、珠利计 12.5mg， 自由饮用， 连用 3 日 ； 对照药 :2:2.5% 妥曲珠利溶液 （批号 120101） ， 由湖 北龙翔药业有限公司制剂车间提供， 日用剂量为每 1L 自来水中加以妥曲珠利计 25mg， 自由 说 明 书 CN 103315986 A 5 4/5 页 6 饮用， 连用 3 日。 0036 1.1.2 试验卵囊 从湖北省成年鸡肠道内内容物提取 0037 1.1.3试验动物1日龄雏鸡140只， 从湖北种禽场购入， 按照常规程序饲养管理， 试 验前饲喂不含抗球虫药物的全价饲料， 自由饮水。试验时 14 日龄， 经显微镜检查粪便无球 虫卵囊， 分组见表 1 ： 0038 1。
20、.1.4 试验室帕托珠利可溶性粉等的使用量和分组见表 1 0039 表 1 ： 试验鸡的分组 0040 组别试验用鸡数量 供试药物药物浓度用药天数 1 感染 + 帕托珠利可溶性粉治疗组 20 只5% 帕托珠利可溶性粉 12.5mg/L3 天 2 感染 + 帕托珠利可溶性粉治疗组 20 只5% 帕托珠利可溶性粉 12.5mg/L3 天 3 感染 + 帕托珠利溶液治疗组20 只5% 帕托珠利溶液12.5mg/L3 天 4 感染 + 帕托珠利溶液治疗组20 只2.5% 帕托珠利溶液12.5mg/L3 天 5 感染 + 妥曲珠利溶液治疗组20 只2.5% 妥曲珠利溶液25mg/L3 天 6 不感染空白。
21、组20 只 0 7 感染不给药组20 只 0 0041 1.2 试验方法 0042 1.2.1 雏鸡饲养至 14 日龄时， 选用体重相近的鸡 140 只， 均衡随机分成 7 组， 每组 20 只。试验 1 组、 2 组、 3 组、 4 组、 5 组、 6 组、 7 组， 除 6 组不感染空白组外， 其余每只鸡攻毒 10 万个孢子化卵囊使其患病。 0043 1.2.2 给药及形状记录感染钱分别观察每只鸡的临床症状， 精神状态、 食欲、 拉稀、 粪便等变化情况， 记录体重。 试验鸡感染后， 按天记录各组鸡的临床症状、 精神状况， 记录发 病数量、 剖检死亡鸡， 试验鸡感染 5 天后， 按照表 1 。
22、对各组鸡进行混饮给药治疗， 连续给药 3 天。每次用药后观察临床症状。记录死亡数并对死亡鸡进行尸体剖检， 观察肠道病变， 以确 定死因。所有实验鸡继续观察至感染后第 20 天 0044 1.2.3 疗效评价标准 0045 存活率 ： 试验期间， 鸡用药后精神状态、 食欲、 拉稀、 粪便等恢复正常， 感染后 20 天 没有死亡， 均属存活。根据存活鸡输占整个实验组的比例计算存活率。 0046 增重 ： 根据给药前及鸡试验结束时的鸡体重， 计算每只鸡的增重量， 然后算出每组 试验鸡的平均增重量。 0047 1.2.4 数据的分析处理 0048 用生物统计进行数据的显著性检验， 其中存活率及有效率均。
23、用卡方检验， 各组之 间的差异和增重采用 t 检验。 0049 2结果 说 明 书 CN 103315986 A 6 5/5 页 7 0050 各鸡的存活率、 相对增重率、 抗球虫数值和效果评定见表 2 0051 表 2 ： 临床验证试验疗效结果 0052 0053 帕托珠利溶液和帕托珠利可溶性粉抗球虫效果评价。 四组中均未出现明显的球虫 病症状， 抗球虫指数值 （ACI） 为 195.9 197.8， 效果评定属强效， 增重与用料报酬均良好。 0054 5% 帕托珠利可溶性粉 （12.5mg 帕托珠利 /L） 和 2.5% 帕托珠利溶液与妥曲珠利溶 液 (25mg 妥曲珠利 /L） 的抗球虫。
24、效果比较， 帕托珠利的抗球虫指数值 （ACI） 196.6 略高于妥 曲珠利溶液抗球虫指数值 （ACI） 184.9， 主要是由于帕托珠利溶液的相对增重率高于妥曲珠 利溶液， 但均属强效。 0055 3试验结论 0056 5% 帕托珠利可溶性粉与 2.5% 帕托珠利溶液及 2.5% 妥曲珠利溶液相比， 对鸡球虫 具有显著的疗效 （P 0.05） ， 12.5mg 帕托珠利 /L 饮水比 25mg 妥曲珠利 /L 饮水， 帕托珠利 的抗球虫指数比妥曲珠利高， 相对增重率比妥曲珠利高近 10%。 说 明 书 CN 103315986 A 7 1/1 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103315986 A 8 。