一种预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物及其应用.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 103251710 B (45)授权公告日 2014.08.20 CN 103251710 B (21)申请号 201310229102.6 (22)申请日 2013.06.09 A61K 36/746(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (73)专利权人 李伟丽 地址 266200 山东省青岛市即墨市政通街 20 号 (72)发明人 苏京荣 (54) 发明名称 一种预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物及 其应用 (57) 摘要 本发明公开了一种预防或治疗糖尿病肾病的 药物组合物， 涉及中药技术领域。 其由如下重。

2、量份 的中药材原料制备而成 ： 淫羊藿 15-23 份、 巴戟天 15-23 份、 山茱萸 12-18 份、 夏枯草 12-18 份、 水红 花子 12-18 份。本发明药物组合物既能降低空腹 血糖， 同时可减少尿蛋白的排泄， 降低血清肌酐水 平， 提高肌酐清除率， 毒副作用低， 可预防和预防 或治疗糖尿病肾病。 (51)Int.Cl. 审查员 雷锋林 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 103251710 B CN 103251710 B 1/1 页 2 1. 一种预防或治疗糖尿病肾。

3、病的药物组合物， 其特征在于由如下重量份的中药材原料 制备而成 ： 淫羊藿 20 份、 巴戟天 20 份、 山茱萸 15 份、 夏枯草 15 份、 水红花子 15 份。 2. 根据权利要求 1 所述预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的药 物组合物是口服制剂。 3. 根据权利要求 2 所述预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的口 服制剂包括口服液、 片剂、 颗粒剂和胶囊剂。 4. 权利要求 1 所述的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103251710 B 2 1/4 页 3 一种预防或治疗糖尿病肾病的药物组。

4、合物及其应用 技术领域 0001 本发明属于中医药技术领域， 具体涉及一种预防或治疗糖尿病肾病的药物组合 物。 背景技术 0002 糖尿病的慢性并发症渐渐成为了威胁患者健康的主要病症， 其中糖尿病肾病 （diabetic nephropathy， DN） 是糖尿病最严重的慢性并发症之一， 也是糖尿病患者的主要 死亡原因之一。据报道， 型糖尿病患者中有 50% 死于慢性肾功能衰竭， 而型糖尿病也有 5%10% 死于肾功能衰竭。 0003 随着糖尿病发病率的增加， DN 患者日益增多， 因其发病隐蔽， 进展缓慢， 如果任其 发展， 当临床上出现持续性蛋白尿时， 肾脏病变已不属早期， 肾脏已出现了不。

5、可逆的病变， 再用药物也无法逆转， 至今尚无有效的措施阻止其发生与发展。 随着人均寿命延长， 老年人 口增加， 糖尿病患病率的增高， 诊断预防或治疗糖尿病肾病及控制其高危因素， 应引起足够 的重视， 以提高老年人的生命质量。 0004 型或型糖尿病患者中大约有 20% 40% 会发展为肾病。然而， 20% 40% 具有 早期肾脏病变标记的糖尿病患者依然会发展为晚期肾脏损害， 最终演变为肾终末期疾病而 导致死亡。 0005 目前， 糖尿病肾病尚无特效疗法。处理原则为 ： 严格控制血糖， 尽可能使血糖接 近正常水平， 防止和延缓发生糖尿病肾病 ； 延缓肾功能减退的速率 ； 透析治疗和肾移 植。但这。

6、些治疗措施取得的效果并不理想， 不能有效地抑制糖尿病肾病的发展。 发明内容 0006 鉴于现有技术的不足， 本发明的目的在于提通过大量试验进行深入研究， 提供了 一种疗效显著、 成本低廉、 几乎无毒副作用的预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物及其应 用。 0007 为了实现本发明的目的， 发明人通过大量试验研究， 最终获得了如下技术方案 ： 0008 本发明一种预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物， 由如下重量份的中药材原料组 成 ： 淫羊藿 15-23 份、 巴戟天 15-23 份、 山茱萸 12-18 份、 夏枯草 12-18 份、 水红花子 12-18 份。 0009 优选地， 上述预防或治疗糖。

7、尿病肾病的药物组合物， 由如下重量份的中药材原料 组成 ： 淫羊藿 20 份、 巴戟天 20 份、 山茱萸 15 份、 夏枯草 15 份、 水红花子 15 份。 0010 进一步优选地， 上述预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物， 它为口服制剂 ； 所述的 口服制剂包括口服液、 片剂、 颗粒剂和胶囊剂。 0011 根据中医药史料记载， 上述中药材原料具有如下药理活性 ： 0012 淫羊藿 ： 补肾阳， 强筋骨， 祛风湿。用于阳痿遗精， 筋骨痿软， 风湿痹痛， 麻木拘挛 ； 更年期高血压。选用小檗科植物淫羊藿 （Epimedium brevicornum Maxim.） 的干燥叶。 说 明 书 CN。

8、 103251710 B 3 2/4 页 4 0013 巴戟天 ： 补肾助阳 ； 祛风除湿 ； 强筋壮骨。肾虚阳痿 ； 遗精早泄 ； 少腹冷痛 ； 小 便不禁 ； 宫冷不孕 ； 风寒湿痹 ； 腰膝酸软 ； 风湿肢气。选用茜草科植物巴戟天 Morinda offi cinalis How 的干燥根。 0014 山茱萸 ： 补益肝肾， 收敛固涩， 固精缩尿止带止崩， 止汗， 此外还有生津止渴功效。 用于腰膝酸痛 头晕耳鸣， 健忘 遗精滑精， 遗尿尿频， 崩漏带下月经不调， 大汗虚脱， 内热消 渴。选用山茱萸科植物山茱萸 Cornus offi cinalis Sieb. et Zucc. 的干燥成。

9、熟果肉。 0015 夏枯草 ： 清火， 明目， 散结， 消肿。用于目赤肿痛， 目珠夜痛， 头痛眩晕， 瘰疬， 瘿瘤， 肿痛 ； 甲状腺肿大， 淋巴结结核， 乳腺增生， 高血压、 高血糖、 高血脂和高血粘。 选用唇形科植 物夏枯草 Prunella vulgaris L. 的干燥果穗。 0016 水红花子 ： 有化痞散结， 清热止痛功能。用于痞块腹胀， 肝脾肿大， 颈淋巴结核， 消 渴， 胃痛。外用适量熬膏或捣积， 健脾利湿。治胁腹症积， 水臌， 胃疼， 食少腹胀， 火眼， 疮肿， 瘰疬。选用蓼科植物红蓼 PolygonumorientaleLinn. 的干燥成熟果实。 0017 将上述各中药组。

10、分制备成本发明的复方制剂的制备方法为 ： 称取处方量的淫羊藿 15-23份、 巴戟天15-23份、 山茱萸12-18份、 夏枯草12-18份和水红花子12-18份， 加10-12 倍量的水， 浸泡 12h-16h， 然后煎煮三次， 第一次煎 1.5-2h， 滤出药液待用 ； 第二次加入 8-10 倍量的水， 煎煮 1-1.5h， 滤出药液待用 ； 第三次加入 6-8 倍量的水， 煎煮 0.8-1h， 滤出药液 待用 ； 合并三次煎液， 过滤， 收集滤液 ； 滤液浓缩至相对密度为 1.25-1.35 的稠膏， 低温烘烤 6-8h， 得干膏粉 ： 按干膏粉 ： 糊精为1 ： 0.8的重量比加入辅料。

11、， 常规工艺制粒， 整粒后分装于 胶囊中， 用 60Co 辐照源辐照灭菌， 即得本发明的中药制剂。 0018 大鼠用高糖高脂饮食结合小剂量琏尿佐菌素 STZ 注射成功制备型糖尿病模型， 并具有典型糖尿病肾病病变特点， 是研究型糖尿病及其慢性血管并发症的理想动物模 型， 该模型已经比较成熟并得到公认。微量白蛋白尿是目前国际上公认的一个早期诊断 DN 的指标， 干预治疗能逆转白蛋白尿和阻止或延缓肾病的进展， 最后逐渐发展成临床肾病期 至进入终末肾病， 进入临床肾病期后， 干预治疗能延缓但不能逆转肾功能衰竭的进展， 故严 格控制血糖、 减少尿蛋白的排泄是预防和延缓糖尿病肾病发生、 发展的关键。 本发。

12、明人通过 大量实验研究发现， 所述药物组合物均能明显降低大鼠动态空腹血糖和动态尿蛋白总排出 量， 显著降低大鼠血清肌酐水平， 提高肌酐清除率。 0019 因此， 本发明的目的之二是提供该药物组合物的医药用途， 具体地说是， 由淫羊藿 15-23份、 巴戟天15-23份、 山茱萸12-18份、 夏枯草12-18份和水红花子12-18份的中药材 原料制备而成的药物组合物在制备预防或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。 0020 本发明的中药组合物既能降低空腹血糖， 同时可减少尿蛋白的排泄， 降低血清肌 酐水平， 提高肌酐清除率， 毒副作用低， 可预防和预防或治疗糖尿病肾病， 且所用的费用大 幅度减少， 。

13、患者的依存性高， 具有非常显著的社会意义和经济意义。 具体实施方式 0021 以下是本发明的具体实施例， 对本发明的技术方案做进一步作描述， 但是本发明 的保护范围并不限于这些实施例。 凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发 明的保护范围之内。 0022 实施例 1 中药胶囊剂的制备 说 明 书 CN 103251710 B 4 3/4 页 5 0023 处方 ： 淫羊藿 200 克、 巴戟天 200 克、 山茱萸 150 克、 夏枯草 150 克、 水红花子 150 克。 0024 制备工艺 ： 称取处方量的上述中药材原料， 加 12 倍量的水， 浸泡 14h， 然后煎煮三 次， 。

14、第一次煎 1.5h， 滤出药液待用 ； 第二次加入 9 倍量的水， 煎煮 1.2h， 滤出药液待用 ； 第三 次加入 8 倍量的水， 煎煮 0.8h， 滤出药液待用 ； 合并三次煎液， 过滤， 收集滤液 ； 滤液浓缩至 相对密度为 1.3 的稠膏， 低温烘烤 7h， 得干膏粉 ： 按干膏粉 ： 糊精为 1 ： 0.8 的重量比加入辅 料， 常规工艺制粒， 整粒后分装于胶囊中， 每粒胶囊按 20 克的生药量装药， 用 60Co 辐照源辐 照灭菌， 即得胶囊制剂。 0025 实施例 2 中药胶囊剂的制备 0026 处方 ： 淫羊藿 150 克、 巴戟天 230 克、 山茱萸 180 克、 夏枯草 。

15、180 克、 水红花子 120 克。 0027 制备工艺 ： 称取处方量的上述中药材原料， 加 11 倍量的水， 浸泡 16h， 然后煎煮三 次， 第一次煎 2h， 滤出药液待用 ； 第二次加入 9 倍量的水， 煎煮 1.5h， 滤出药液待用 ； 第三次 加入 8 倍量的水， 煎煮 1h， 滤出药液待用 ； 合并三次煎液， 过滤， 收集滤液 ； 滤液浓缩至相对 密度为1.3的稠膏， 低温烘烤8h， 得干膏粉 ： 按干膏粉 ： 糊精为1 ： 0.8的重量比加入辅料， 常 规工艺制粒， 整粒后分装于胶囊中， 用 60Co 辐照源辐照灭菌， 即得胶囊制剂。 0028 实施例 3 中药胶囊剂的制备 0。

16、029 处方 ： 淫羊藿 215 克、 巴戟天 180 克、 山茱萸 180 克、 夏枯草 120 克、 水红花子 180 克。 0030 制备工艺 ： 称取处方量的上述中药材原料， 加 12 倍量的水， 浸泡 15h， 然后煎煮三 次， 第一次煎 1.5h， 滤出药液待用 ； 第二次加入 8 倍量的水， 煎煮 1h， 滤出药液待用 ； 第三次 加入 8 倍量的水， 煎煮 0.8h， 滤出药液待用 ； 合并三次煎液， 过滤， 收集滤液 ； 滤液浓缩至相 对密度为1.3的稠膏， 低温烘烤7h， 得干膏粉 ： 按干膏粉 ： 糊精为1 ： 0.8的重量比加入辅料， 常规工艺制粒， 整粒后分装于胶囊中。

17、， 用 60Co 辐照源辐照灭菌， 即得胶囊剂。 0031 实施例 4 中药对糖尿病肾病 （DN） 大鼠模型的影响 0032 SD 大鼠， 雄性， 体重 （25020） g。适应性平衡饲养 1 周后， 用于实验。实验大鼠禁 食 12h 后， 用 10水合氯醛 300mg/kg 体重腹腔麻醉下行左侧肾脏结扎术， 结扎方法为 ： 沿 肾缔同时结扎肾脏动静脉及输尿管。术后 2 周， 大鼠禁食 18h， 一次性腹腔注射 2链脲佐 菌素 （STZ） 50mg/kg， 即具体给药量为 2.5ml/kg 体重。注射药物后大鼠自由摄食水。以造 模 72h 非空腹尾静脉血糖水平 13.8mmol/L 作为糖尿病。

18、肾病大鼠模型成立选择标准。 0033 成模 DN 大鼠随机分成模型对照组 （等体积的纯化水） 、 阳性对照组 （二甲双胍， 250mg/kg/d） 、 中药组 （实施例 1 制备的干膏粉， 300mg/kg/d） 。另设一空白对照组， 给予相同 体积的纯化水。每组 12 只， 各组均为灌胃给药。 0034 连续给药 2 个月， 正常饲养。期间采集血标本检测血糖、 肌酐 ； 收集大鼠的尿测尿 微量白蛋白。实验结果参见表 1、 表 2。 0035 与模型组比较， 本发明的中药和二甲双胍处理4周和8周时， 均能明显降低大鼠动 态空腹血糖 (p 0.01， p 0.05)， 动态尿蛋白总排出量显著性降。

19、低 (p 0.01)。结果见表 1。 0036 表 1 DN 大鼠血糖及尿蛋白的变化 说 明 书 CN 103251710 B 5 4/4 页 6 0037 0038 与模型组比较， p 0.05，与模型组比较 p 0.01。 0039 与模型组比较， 本发明中药和二甲双胍组明显降低大鼠血清肌酐 (p 0.01， p 0.05)， 提高肌酐清除率 (p0.05) 。结果见表 2。 0040 表 2 DN 大鼠肌酐及肌酐清除率的对比 0041 组别样本量 肌酐 （mol/L）肌酐清除率 （mL/min/kg） 空白对照组1250.6911.793.391.61 模型对照组12120.4238.161.840.93 阳性对照组1289.8520.54 2.781.42 中药组1276.4417.90 3.051.22 0042 与模型组比较， p 0.05，与模型组比较 p 0.01。 说 明 书 CN 103251710 B 6 。