技术领域
本发明涉及环状多肽化合物米卡芬净稳定的药物组合物。具体而 言，本发明涉及以米卡芬净及其药学上可接受的盐为活性成分，以多 糖或双糖或其混合物为赋形剂的稳定的药物组合物。
背景技术
米卡芬净是继卡泊芬净后，FDA批准的第二种棘白菌素类抗真菌 药物。注射用米卡芬净钠，商品名为米开民，是由日本安斯泰来制药 有限公司开发，2002年首先在日本上市，2005年通过FDA批准，并 于2006年进入我国。其临床试验表明，与卡泊芬净相比，米卡芬净的 抑菌活性更强，最低有效浓度更低，不良反应发生率较低。
专利CN1179748C为米卡芬净钠制剂专利，其中以乳糖为赋形剂， 制备米卡芬净钠冻干形式的药物组合物。市售乳糖是由牛奶提炼出奶 酪和酪蛋白后的残留液体生产的。大多数中国人对乳糖不耐受，会出 现腹腔痉挛、腹泻、胃肠气胀等症状。并且乳糖中的杂蛋白可能引起 严重的过敏反应而导致生命危险。因此在冻干粉针剂中使用乳糖作为 赋形剂，特别是在非抗肿瘤药物中使用，相对风险更高。
专利CN100352495C同样为米卡芬净钠制剂专利，是以麦芽糖为 赋形剂，制备米卡芬净钠冻干形式的药物组合物。麦芽糖通常应用于 固体制剂，可用作甜味剂和片剂填充剂。曾有报道称，肾功能衰退的 患者在应用免疫球蛋白10%的麦芽糖静脉输液后，引起低钠血症。目 前认为是麦芽糖和其他高渗透活性代谢物累积所致，表明麦芽糖不适 合静脉输注给药，即以麦芽糖作为冻干粉针的赋形剂，存在一定风险。
专利CN102614491A同样为米卡芬净钠制剂专利，其中以海藻糖 为赋形剂，制备米卡芬净钠冻干形式的药物组合物。海藻糖常用于化 妆品和食品中，目前未被任何国家的药典或辅料数据库收录。由此可 知，海藻糖未被任何国家认可其可用于药品中，其不宜用于药品辅料， 更不能用作静脉输注用冻干粉针的赋形剂。另外，海藻糖在脏腑器官 中的高渗透活性，会引起患者的胃肠不适等不良反应。因此，以海藻 糖作为米卡芬净钠冻干粉针的赋形剂，存在较大安全隐患。
由于米卡芬净钠的疗效显著，目前为治疗念珠菌和曲霉菌感染的 一线药物。因此迫切需要开发有效并安全的米卡芬净钠组合物。
发明内容
本发明提供了一种安全、有效并且稳定的用于抗真菌的药物组合 物，所述组合物包含：
1）式（I）米卡芬净或其药学上可接受盐；和
2）药学上可接受的多糖或双糖或其混合物作为赋形剂，
任选地，该组合物还包含pH调节剂；其中，
优选地，所述多糖为葡聚糖、淀粉、纤维素或高果糖，优选右旋 糖酐；
优选地，所述双糖为蔗糖、纤维二糖或松二糖，优选蔗糖；
优选地，所述药学上可接受盐为米卡芬净钠；
优选地，所述米卡芬净与赋形剂的重量比为1:2～1:15；
优选地，该药物组合物为冻干粉针剂，更优选地，其中水分含量 不大于3.6%。
进一步，上述方案中包含以下优选方案：
其中所述赋形剂为葡聚糖与蔗糖的混合物，更优选地，所述葡聚 糖与蔗糖的重量比为2:1～1:3，更优选葡聚糖与蔗糖的重量比为2:3；
其中所述pH调节剂为枸橼酸、盐酸、醋酸、磷酸二氢钠或氢氧化 钠，优选枸橼酸和/或氢氧化钠。
本发明的另一目的在于提供一种用于抗真菌的药物组合物在制备 预防或治疗感染性疾病的药物中的用途，优选地，所述感染性疾病选 自由曲霉菌和念珠菌引起的感染性疾病。
另外，本发明提供的米卡芬净药物组合物，可通过用药学上可接 受的氯化钠或葡萄糖注射液复溶，经稀释后，通过静脉输注的方式给 药。
本发明还提供了米卡芬净药物组合物的制备方法，该方法包括以 下步骤：
（1）将赋形剂或赋形剂组合物溶于适量纯水中；
（2）将米卡芬净溶解于步骤（1）制备的赋形剂水溶液中；
（3）采用0.1mol/L枸橼酸水溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液， 将步骤（2）制备的溶液pH值调至5.5。
（4）加入纯水，将步骤（3）制备的溶液定容至既定体积，过滤、 灌装后，采用常规方法冻干。
本发明所提供的米卡芬净或其药学上可接受盐药物组合物，稳定 性优于现有制剂。在40℃条件下30天，在60℃条件下10天，本发明 实施例制备的冻干成品外观稳定，活性成分无明显降解。表明本发明 制备的米卡芬净药物组合物，可长期贮藏于室温条件下。另外，同等 冻干工艺条件下，本发明实施例制备的米卡芬净药物组合物，水分远 低于现有制剂。表明本发明的冻干工艺中对干燥过程要求低，更加节 约能耗，可显著降低生产成本。
本发明提供的米卡芬净钠冻干粉针组合物中，以安全性更高的葡 聚糖和蔗糖等作为赋形剂。本发明所用辅料常用于静脉给药的注射剂 中，并且用量远小于FDA非活性成分数据库规定的最大用量。其中葡 聚糖在FDA非活性成分数据库规定的最大用量为30% （http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm）；蔗糖在 FDA非活性成分数据库规定的最大用量为19.5% （http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm）。由此可 知，本发明采用的赋形剂更安全，不良反应少，更适合我国人民的体 质。并且本发明制备的米卡芬净钠药物组合物的有效性等同于现有制 剂，稳定性和安全性优于现有制剂。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下 面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
将右旋糖酐70在室温条件下溶于纯水（750ml），加入米卡芬净钠， 静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入0.1mol/L枸橼酸水 溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液适量，将溶液pH值调至5.5。然后 用纯水稀释至1250ml。将所得溶液分装至500个10ml管制抗生素瓶 中，每瓶2.5ml。采用常规方法冻干，以获得各含50mg米卡芬净的冻 干组合物。
实施例2
将右旋糖酐20和蔗糖在室温条件下溶于750ml纯水中，再加入米 卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入0.1mol/L 盐酸溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液适量，将溶液pH值调至5.5。 然后用纯水稀释至1250ml。将所得溶液分装至500个10ml管制抗生 素瓶中，每瓶2.5ml。采用常规方法冻干，以获得各含50mg米卡芬净 的冻干组合物。
实施例3
将右旋糖酐40和蔗糖在室温条件下溶于750ml纯水中，再加入米 卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入0.1mol/L 枸橼酸水溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液适量，将溶液pH值调至 5.5。然后用纯水稀释至1250ml。将所得溶液分装至500个10ml管制 抗生素瓶中，每瓶2.5ml。采用常规方法冻干，以获得各含50mg米卡 芬净的冻干组合物。
实施例4
将右旋糖酐40和蔗糖在室温条件下溶于750ml纯水中750ml，再 加入米卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入 0.1mol/L醋酸溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液适量，将溶液pH值 调至5.5。然后用纯水稀释至1250ml。将所得溶液分装至500个10ml 管制抗生素瓶中，每瓶2.5ml。采用常规方法冻干，以获得各含50mg 米卡芬净的冻干组合物。
实施例5
将右旋糖酐20和蔗糖在室温条件下溶于750ml纯水中，再加入米 卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入0.1mol/L 磷酸二氢钠溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液适量，将溶液pH值调 至5.5。然后用纯水稀释至1250ml。将所得溶液分装至500个10ml管 制抗生素瓶中，每瓶2.5ml。采用常规方法冻干，以获得各含50mg米 卡芬净的冻干组合物。
实施例6
将右旋糖酐70和蔗糖在室温条件下溶于750ml纯水中，再加入米 卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入0.1mol/L 枸橼酸水溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液适量，将溶液pH值调至 5.5。然后用纯水稀释至1250ml。将所得溶液分装至500个10ml管制 抗生素瓶中，每瓶2.5ml。采用常规方法冻干，以获得各含50mg米卡 芬净的冻干组合物。
对比实施例1：
将乳糖溶于2000ml纯水中（50℃以下水浴），将其冷却至20℃以 下，向乳糖溶液中加入米卡芬净钠，温和搅拌使其溶解，过程中避免 产生气泡。再加入2%枸橼酸水溶液（9.5ml）后，向溶液中加入0.4% 氢氧化钠水溶液（约24ml），调节药液的pH至5.5，然后用纯水稀释， 定容至2500ml。将所得溶液分装到1000个10ml管制抗生素瓶中，每 个瓶2.5ml。用常规方法冻干，以获得各含50mg米卡芬净的冻干组合 物。
对比实施例2：
将葡聚糖溶于2000ml纯水中（50℃以下水浴），将其冷却至20℃ 以下，向葡聚糖溶液中加入米卡芬净钠，温和搅拌使其溶解，过程中 避免产生气泡。再加入2%枸橼酸水溶液（9.5ml）后，向溶液中加入 0.4%氢氧化钠水溶液（约24ml），以调节pH5.5，然后用纯水稀释，定 容至体积2500ml。将所得溶液分装到1000个10ml管制抗生素瓶中， 每瓶2.5ml。用常规方法冻干，以获得各含50mg米卡芬净的冻干组合 物。
对比实施例3：
将蔗糖溶于2000ml纯水中（50℃以下水浴），将其冷却至20℃以 下，向蔗糖溶液中加入米卡芬净钠，温和搅拌使其溶解，过程中避免 产生气泡。再加入2%枸橼酸水溶液（9.5ml）后，向溶液中加入0.4% 氢氧化钠水溶液（约24ml），以调节pH5.5，然后用纯水稀释，定容至 体积2500ml。将所得溶液分装到1000个10ml管制抗生素瓶中，每瓶 2.5ml。用常规方法冻干，以获得各含50mg米卡芬净的冻干组合物。
对比实施例4：
将海藻糖溶于2000ml纯水中（50℃以下水浴），将其冷却至20℃ 以下，向海藻糖溶液中加入米卡芬净钠，温和搅拌使其溶解，过程中 避免产生气泡。采用2%枸橼酸水溶液或0.4%氢氧化钠水溶液，调节 pH至5.5，然后用纯水稀释，定容至体积2500ml。将所得溶液分装到 1000个10ml管制抗生素瓶中，每瓶2.5ml。用常规方法冻干，以获得 各含50mg米卡芬净的冻干组合物。
米卡芬净制剂稳定性比较
考察上述6个实施例和4个对比实施例的样品，分别进行40℃和 60℃稳定性考察。用HPLC对活性物质进行分析，所用分析柱ODS C18 柱，规格：250C18分析，S-5μm。柱温：25℃，210nm检测，流动相： A：0.5%磷酸二氢钠溶液；B：乙腈。梯度：B0′（3%）～5′（8%）～15′ （40%）～25′（50%）～35′（50%）～36′（3%）～43′（3%）。按外标法 计算米卡芬净的含量。考察结果见表1～2。
表140℃稳定性考察一个月的结果
表260℃稳定性考察10天的结果
通过表1和表2的数据可以看出：
（1）在高温条件下，本发明实施例制备的米卡芬净药物组合物， 稳定性显著优于四项对比实施例。四项对比实施例制备的米卡芬净药 物组合物，在40℃和60℃条件下总杂质显著增加，稳定性较差，不适 合药用开发。本发明实施例制备药物组合物，在高温条件下成品外观 稳定，活性成分无明显降解。表明本发明制备的米卡芬净药物组合物 可长期贮藏于室温条件下，贮藏成本低。
（2）本发明实施例中，实施例3以右旋糖酐40与蔗糖2:3的混合 物为赋形剂，制备的米卡芬净药物组合物，稳定性最佳。
（3）由两表中的水分数据可知，同等冻干工艺条件下，本发明实 施例制备的米卡芬净药物组合物，水分远低于对比实施例。表明本发 明的冻干工艺中对干燥过程要求低，更加节约能耗，可显著降低生产 成本。