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一种治疗痛经的中药组合物及其制剂.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201110067265.X (22)申请日 2011.03.21 (65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 102688361 A (43)申请公布日 2012.09.26 (73)专利权人天士力制药集团股份有限公司地址 300410 天津市北辰区普济河东道2号天士力现代中药城 (72)发明人周桂荣周水平颜璐璐凌芳 (74)专利代理机构北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人王为 (51)Int.Cl. A61K 36/8905(2006。

2、.01) A61K 47/42(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61K 31/045(2006.01) A61K 31/165(2006.01) (56)对比文件 CN 1565553 A,2005.01.19, CN 1087281 A,1994.06.01, CN 1089150 A,1994.07.13, CN 1785338 A,2006.06.14, 审查员左丽 (54)发明名称一种治疗痛经的中药组合物及其制剂 (57)摘要本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗痛经的中药组合物及其制剂，所述组合物，其中药原料药的配方组成如下：艾叶3-6。

3、kg；醋香附6-12kg；吴茱萸3-6kg；川芎3-6kg；桂枝0.5- 1.0kg；冰片100-400g；辣椒碱1.5-4.5g。权利要求书1页说明书9页 CN 102688361 B 2016.10.12 CN 102688361 B 1.一种治疗痛经的外用中药组合物，由以下配比的中药原料药制备而成：艾叶3-6kg，醋香附6-12kg，吴茱萸3-6kg，川芎3-6kg，桂枝0.5-1.0kg，冰片100-400g，辣椒碱1.5-4.5g。 2.根据权利要求1的中药组合物，由以下配比的中药原料药制备而成：艾叶4.5kg，醋香附9.0kg，吴茱萸4.。

4、5kg，川芎4.5kg，桂枝0.75kg，冰片300g，辣椒碱3g。 3.一种治疗痛经的外用中药制剂，由权利要求1所述的中药组合物和药物可接受的载体制成，该制剂的剂型为膏剂，糊剂，水剂，敷剂，贴剂。 4.根据权利要求3述的中药制剂，为贴剂，所述贴剂中各组分的重量百分比如下：药物提取物15-25，卡波姆3-8，明胶5-15，甘油20-40，月桂氮卓酮0.2-0.5，其余为水。 5.根据权利要求4所述的中药制剂，为贴剂，所述贴剂中各组分的重量百分比如下：药物提取物20，卡波姆5，明胶10，甘油30，月柱氮卓酮0.35，其余为水。 6.权利。

5、要求3所述的中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用6-10倍量50-90乙醇加热回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.1-1.4的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述稠膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中， 60-80保温搅拌0.5-3小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上， 40-60适当烘干，覆膜，即得。 7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，步骤如下：艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝。

6、用10倍量、 8倍量70乙醇加热回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩至相对密度 1.251.35的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述稠膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中， 70 保温搅拌1小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上， 45-50适当烘干，覆膜，即得。权利要求书 1/1 页 2 CN 102688361 B 2 一种治疗痛经的中药组合物及其制剂技术领域： 0001 本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗痛经的中药组合物及其制剂。背景技术： 0002 祖国。

7、医学有关痛经的记载最早见于金匾要略.妇人杂病脉证并治“带下，经水不利，少腹满痛，经一月再见” 。诸病源侯论则首立 “月水来腹痛侯” ，认为 “妇人月水来腹痛者，由劳伤血气以致体虚，受风冷之气客于胞络，损伤冲任之脉” 。后世医家对痛经的病因病机有进一步的探讨，认为其病机有虚有实，如景岳全书.妇人规谓：“经行腹痛，证有虚实。实者，或因寒滞，或因血滞，或因气滞，或因热滞；虚者，有因血虚，有因气虚，但实中有虚，虚中亦有实” 。总的病机可概括为实则不通而为痛，虚则不荣而为痛。然而祖国医学之痛经侯单以症状而立，凡经来腹痛者，均可称为 “。

8、痛经” ，盖可含纳现代医学的原发性痛经和继发性痛经。因而中药之治疗痛经虽是主要针对原发性痛经而言，可标本兼治，达到治愈目的；亦可治疗继发性痛经，可治其 “标” ，缓解症状，减轻痛苦。 0003 现代医学把痛经分为原发性痛经和继发性痛经两种。经过详细妇科临床检查及辅助检查未发现盆腔器官有明显异常者称为原发性痛经，而继发性痛经指生殖器官有明显异常病变者，如子宫内膜异位症、盆腔炎、盆腔肿瘤等。后者不在我们讨论之列。原发性痛经一般认为应归咎于以下几种原因：内分泌因素，内膜管型脱落(膜性痛经)，子宫发育不全，子宫屈曲，颈管狭窄，不良体姿及体质因素，。

9、变态反应状态及精神因素等。近年来研究认为原发性痛经发生的关键是子宫肌反应性过高，继发子宫肌层缺血而导致疼痛。现代医学对原发性痛经的治疗，除加强经期卫生，增强体质，消除精神负担等一般治疗外，近年来公认有效的药物为抑制排卵药物及前列腺素合成抑制剂(PGSI)。研究证实雌一孕激素复合的避孕药可通过抑制排卵减少痛经发生或减轻痛经程度，尤其是随着第三代口服避孕药(COC)副作用的大为减少，现在临床正得到推广应用。但在我国，原发性痛经的高发人群一未婚女性对COC的心理接受能力还较差，而且COC的副作用也难以完全避免。非甾体抗炎药(NSAIDS) 是近年来深入研究并得。

10、到广泛应用的一类PGSI。它通过抑制环氧化酶(COX)而阻止前列腺素(PGS)的合成。然而NSAIDS对胃肠道有刺激(恶心、呕吐等)及致溃疡作用，对肾功能也有影响。此外，有应用一受体兴奋剂和钙离子阻滞剂来使子宫平滑肌松弛，从而缓解痛经症状的报道，但同时有心率加快，血压升高等心脑血管的不良反应。发明内容： 0004 根据祖国医学理论，针对本证的病因病机及临床特点，我们在大量文献检索的基础上，深入临床调研，征求现代临床专家的意见，针对痛经临床特点及主发病类型提出了 “温经活血，化瘀止痛” 的治疗原则，并强调痛经的治疗应着重从 “温” 、“通” 为突破口。。

11、 0005 (一)温 0006 瘀血阻滞是痛经主要的病机，寒凝血瘀是因寒致瘀。寒属阴邪，易伤阳气，其性凝滞。寒邪过盛，侵入血分，可致经脉气血为之凝闭，阻碍脉道，迟滞不通，影响冲任胞宫之盈说明书 1/9 页 3 CN 102688361 B 3 溢。我们针对寒邪的性质，及血气 “喜温而恶寒，寒则涩不能流，温则消而去之” 的特性，施以 “温” 治，所谓 “寒者热之” 。温则寒散，胞宫血脉得以温煦，经血渐而行畅，瘀血去则新血生，脉管通利，气行血畅，通则不痛。正如素问至真要大论所说：“寒淫所胜，平以辛热” 。 0007 (二)通 0008 。

12、本病因瘀阻冲任胞宫，经血流通受阻，不通而发痛经。故我们在治疗过程中尤其强调 “通” 的重要性，即所谓 “通则不痛” 。在温经散寒的同时，加用活血化瘀药物，使经脉通畅，气血流通顺利，经痛自消。因气为血之帅，气行则血行，气滞则血瘀，故化瘀之中必伍行气之味。行气活血药可使气血流畅，瘀滞自消，我们再在此类药中选取兼有止痛效能者，既能通经，又能行气止痛，效果更好。此外，通经不可一味攻伐，且慎用破血力强的药物，故在活血行滞的同时，兼 “治其本” ，以达 “经自调” 的治疗目的。 0009 为此，本发明提供一种一种中药组合物，特别是一种治疗痛经的。

13、中药组合物，所述组合物，其中药原料药的配方组成如下： 0010 艾叶3-6kg 醋香附6-12kg 吴茱萸3-6kg 0011 川芎3-6kg 桂枝0.5-1.0kg 冰片100-400g 0012 辣椒碱1.5-4.5g 0013 优选的 0014 艾叶4.5kg 醋香附9.0kg 吴茱萸4.5kg 川芎4.5kg 桂枝0.75kg 冰片300g，辣椒碱3g 0015 以上组成中，各味药的重量是以生药计算的，上述配方组成可制成药物制剂2000 剂。所述剂指制成的成品药物制剂，优选的是贴剂一贴。 0016 以上组成在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以吨为单位，。

14、小规模生产也可以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。 0017 以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100，药效不变。 0018 以上组成中的中药原料，尤其是佐药和使药可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。 0019 本发明的中药组合物，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所。

15、述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。 0020 本发明的药物组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成外用贴剂。 0021 本发明的中药组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量。

16、计可以是制剂总重量的0.1-99.9。 0022 本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，如一日1-3次。一次1-10 说明书 2/9 页 4 CN 102688361 B 4 贴等。 0023 本发明的药物组合物，是外用剂型，如膏剂，糊剂，水剂，敷剂，贴剂，巴布剂，优选的为贴剂。 0024 本发明的贴剂可以按照制剂学常规技术制备，如贴剂中可以包括药物层、基质、透皮渗透促进剂、增塑剂、背衬层和保护层等。 0025 基质中可以包括聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、明胶、山梨糖醇、甘油。 0026 透皮渗透促进剂主要包括有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、。

17、表面活性剂、萜烯类等。 0027 制作方法包括药物提取后配制膏浆、涂布、冷凝、盖衬膜、切割、包装工序。本发明优选的贴剂配方如下 0028 药物提取物 15-25 0029 卡波姆 3-8 0030 明胶 5-15 0031 甘油 20-40 0032 月桂氮卓酮 0.2-0.5 0033 水适量 0034 最优选的贴剂配方如下： 0035 药物提取物 20 0036 卡波姆 5 0037 明胶 10 0038 甘油 30 0039 月桂氮卓酮 0.35 0040 其余为水适量 0041 本发明优选的贴剂制备方法如下 0042 【制剂制法】 0043 艾叶、醋香附、吴茱。

18、萸、川芎、桂枝用6-10倍量50-90乙醇加热回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.1-1.4的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中， 60-80保温搅拌0.5-3小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上， 40-60适当烘干，覆膜，即得。 0044 本发明最优选的贴剂制备方法如下 0045 【制剂制法】 0046 艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用10、 8倍量70乙醇加热回流提取2次，每次2小时，提取液滤。

19、过，浓缩至相对密度1.251.35的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中， 70保温搅拌1小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上， 45-50适当烘干，覆膜，即得。本发明的贴剂其用法与用量如下：外用，贴于脐部(可外覆加热包)。一次1贴， 24小时更换一次(建议加热包夜间取下)。于月经前23天开始使用，连续使用7天为一个使用周期。 0047 【临床试验】说明书 3/9 页 5 CN 102688361 B 5 0048 一临床资料 004。

20、9 (一)病例来源 0050 所有病例均来自天士力集团及下属各子公司，于2010年6月至2010年9月收集。 0051 (二)诊断标准 0052 1、西医诊断标准 0053 参照中药新药临床研究指导原则及西医妇产科学的有关内容制定。行经前后或月经期出现下腹疼痛、坠胀，伴腰酸或其他不适，严重影响生活和工作质量，经本人确认其生殖器官无明显器质性病变者，多发生于月经初潮后23年的青春期少女或未生育的年轻妇女。 0054 2、中医诊断标准 0055 参照中药新药临床研究指导原则及中医妇科学的有关内容制定。妇女正值经期或经行前后出现周期性小腹疼痛，或痛引腰骶。

21、，甚至剧痛晕厥，以致影响正常工作及生活者诊断为痛经。 0056 3、中医辨证标准 0057 参照中药新药临床研究指导原则及中医妇科学的有关内容制定如下中医辨证标准。 0058 主症：经前或经期小腹冷痛拒按，得热痛减； 0059 次症： (1)经血量少或经行不畅； 0060 (2)经色紫黯有块，块下痛减； 0061 (3)畏寒或手足欠温； 0062 (4)乳房胀痛。 0063 以上主症必备，兼有次症2项或2项以上者。 0064 (三)评分标准 0065 1.痛经程度评分标准参照中药治疗痛经的临床研究指导原则中的计分方法，并结合本研究的实际情况制定评分标准。 00。

22、66 (1)经期及经前小腹痛(基础分)5分 0067 (2)腹痛难忍1分 0068 (3)腹痛明显0.5分 0069 (4)坐卧不宁1分 0070 (5)休克2分 0071 (6)面色苍白0.5分 0072 (7)冷汗淋漓1分 0073 (8)四肢厥冷1分 0074 (9)需卧床休息1分 0075 (10)影响工作学习1分 0076 (11)用一般止痛措施不缓解1分 0077 (12)用一般止痛措施可暂缓0.5分 0078 (13)伴腰部酸痛0.5分 0079 (14)恶心呕吐0.5分说明书 4/9 页 6 CN 102688361 B 6 0080 (15)肛门坠胀0.5分 0081 。

23、(16)疼痛在1天以内0.5分 0082 (每增加1天加0.5分) 0083 2.痛经程度分为3度 0084 (1)重度：经期或经前小腹疼痛难忍、坐卧不宁，严重影响工作学习和日常生活，必须卧床休息，伴腰部酸痛、面色白光白、冷汗淋漓、四肢厥冷、呕吐腹泻或肛门坠胀，采用止痛措施无明显缓解。痛经程度积分在14分以上者。 0085 (2)中度：经期或行经前小腹疼痛难忍，伴腰部酸痛、恶心呕吐、四肢不温、用止痛措施疼痛可暂缓。痛经程度积分在813.5分。 0086 (3)轻度：经期或行经前小腹疼痛明显，伴腰部酸痛，但能坚持工作，无全身症状，有时需服止痛药。。

24、痛经程度积分在8分以下。 0087 3.中医症状评分标准 0088 (1)痛经 0089 重度9分中度6分轻度3分无0分 0090 (2)经色 0091 经色紫黯2分 0092 经色黯红0分 0093 (3)有血块 0094 血块较多3分 0095 经常有血块2分 0096 偶有血块1分 0097 无血块0分 0098 (4)月经后期 0099 有1分 0100 无0分 0101 (5)经血量少 0102 量少2分 0103 量正常0分 0104 (6)乳房胀痛 0105 胀痛难忍，不能触衣3分 0106 胀痛明显，但能忍受2分 0107 轻微胀痛1分 0108 无痛0分 0109。

25、 (7)畏寒或手足欠温 0110 畏寒，手足欠温，得温不解3分 0111 畏寒，手足不温，得温可解2分 0112 手足欠温，但不畏寒1分 0113 无0分 0114 (8)腰部酸痛说明书 5/9 页 7 CN 102688361 B 7 0115 有1分 0116 无0分 0117 (9)舌象 0118 舌质紫黯或有瘀斑，苔白有1分 0119 正常0分 0120 (10)脉象 0121 脉弦或沉紧有1分 0122 正常0分 0123 (四)病例选择 0124 1.纳入病例标准 0125 (1)符合上述原发性痛经的西医诊断标准； 0126 (2)符合上述中医诊断标准及辨证标准；。

26、 0127 (3)年龄在1640岁女性； 0128 (4)接受本治疗前一个月经周期未接受其他治疗者； 0129 (5)同意接受试验并服从试验安排，治疗满三个月经周期者。 0130 2.排除病例标准 0131 (1)继发性痛经； 0132 (2)年龄在16岁以下或40岁以上者； 0133 (3)合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病以及精神病患者； 0134 (4)月经周期极不规律者(周期20天或60天)； 0135 (5)正在参加其他临床试验的患者。 0136 3.剔除标准 0137 (1)纳入后因各种原因未实施治疗的患者； 0138 (2)受试者未按规定时间接受治。

27、疗，以及自行加服其他有止痛疗效的药物者。 0139 4.脱落标准 0140 (1)受试者自行退出，失访者； 0141 (2)受试者依从性差，发生严重不良反应，不宜继续接受试验者； 0142 (3)试验过程中，生理因素改变，如妊娠等。 0143 二.方法 0144 1.治疗方法 0145 1.治疗药物： 0146 外用痛经脐贴，方药组成：艾叶、川芎、桂枝、吴茱萸、醋香附按本发明实施例1制备工艺制备。外覆加热包，外购物理加热包。 0147 2.用法及疗程： 0148 外用，贴于脐部(外覆加热包)。一次1贴， 24小时更换一次(建议加热包夜间取下)。于月经前23天。

28、开始使用，连续使用7天为一个使用周期。 0149 2.观察指标及方法 0150 痛经疗效及中医症状改善情况。说明书 6/9 页 8 CN 102688361 B 8 0151 3.疗效判定标准 0152 痛经疗效判定标准(以患者主述为主) 0153 (1)有效：治疗后积分降低，腹痛减轻，症状好转。 0154 (2)无效：腹痛及其他症状无改变者。 0155 三.结果 0156 表1治疗结果 0157 0158 四.结论 0159 1.本品工艺简单可行、质量可控稳定，无刺激性，无过敏性，用于寒湿凝滞伴血瘀的原发性痛经的治疗疗效显著； 0160 2.疗效统计结果证实，本品。

29、的治疗特点与处方的中医治则相符-温通祛寒，化瘀止痛。 0161 3.加热包有辅助治疗作用(发挥本身驱寒解痛作用的同时可促进药物吸收)。 0162 本发明的有益效果包括： 0163 温经活血，化瘀止痛。适用于女性冲任虚寒而又瘀滞的原发性痛经等症。 0164 制剂为巴布剂，含有一定量的水分，易使皮肤角质层软化，因此有利于药物的透皮吸收，并且对皮肤有良好的生物相容性和亲和性。巴布剂具有如下特点： 0165 (1)载药量大、起效迅速，适合中药用药量大的特点； 0166 (2)具有良好的透气性能，保湿性强，贴着舒适； 0167 (3)耐老化，可以反复揭贴，不影响药效，用。

30、药安全； 0168 (4)刺激性、过敏性小，增加患者的依从性，方便治疗； 0169 (5)剂量准确，面积固定，血药浓度平稳持久、无峰谷现象，减少毒副作用； 0170 (6)无有机溶媒污染符合环保要求 0171 本发明的贴剂透皮效果好，治疗妇女痛经效果显著，副作用小，没有刺激性，携带、使用方便；制作工艺简单，易于推广。具体实施方式： 0172 以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。 0173 实施例1 0174 中药配方： 0175 艾叶4.5kg 醋香附9.0kg 吴茱萸4.5kg 川芎4.5kg 桂枝0.75kg 冰片300g，辣椒碱。

31、3g。 0176 制剂配方： 0177 药物提取物 20 说明书 7/9 页 9 CN 102688361 B 9 0178 卡波姆 5 0179 明胶 10 0180 甘油 30 0181 月桂氮卓酮 0.35 0182 水适量 0183 【制法】 0184 艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用10、 8倍量70乙醇加热回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.251.35的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中， 70保温搅拌1小时。

32、即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上， 45-50适当烘干，覆膜，即得。 0185 实施例2 0186 中药配方： 0187 艾叶3kg 醋香附6kg 吴茱萸3kg 0188 川芎3kg 桂枝0.5kg 冰片100g 0189 辣椒碱 1.5g 0190 制剂配方： 0191 药物提取物 15 0192 卡波姆 3 0193 明胶 5 0194 甘油 20 0195 月桂氮卓酮 0.2 0196 其余为水 0197 制备方法同实施例1 0198 实施例3 0199 中药配方： 0200 艾叶6kg 醋香附12kg 吴茱萸6kg 0201 川芎6kg 桂枝1.0kg 冰片400g 0202。

33、辣椒碱 4.5g 0203 制剂配方： 0204 药物提取物 25 0205 卡波姆 8 0206 明胶 15 0207 甘油 40 0208 月桂氮卓酮 0.5 0209 其余为水 0210 制备方法同实施例1 0211 实施例4 0212 中药配方：说明书 8/9 页 10 CN 102688361 B 10 0213 艾叶4.5kg 醋香附9.0kg 吴茱萸4.5kg 川芎4.5kg 桂枝0.75kg 冰片300g，辣椒碱3g。 0214 制剂配方： 0215 药物提取物 20 0216 卡波姆 5 0217 明胶 10 0218 甘油 30 0219 月桂氮卓酮 0.35 。

34、0220 水适量 0221 制备方法： 0222 艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用10倍量50乙醇加热回流提取1次， 1小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.1-1.4的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中， 60保温搅拌0.5小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上， 40适当烘干，覆膜，即得。 0223 实施例5 0224 中药配方： 0225 艾叶4.5kg 醋香附9.0kg 吴茱萸4.5kg 川芎4.5kg 桂枝0.75kg 冰片300。

35、g，辣椒碱3g。 0226 制剂配方： 0227 药物提取物 20 0228 卡波姆 5 0229 明胶 10 0230 甘油 30 0231 月桂氮卓酮 0.35 0232 水适量 0233 制备方法： 0234 艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用6、 6、 6倍量90乙醇加热回流提取3次，每次3 小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.1-1.3的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中， 80保温搅拌3小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上， 60适当烘干，覆膜，即得。说明书 9/9 页 11 CN 102688361 B 11 。

摘要
申请专利号：	CN201110067265.X	申请日：	20110321
公开号：	CN102688361B	公开日：	20161012
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	A61K36/8905,A61K47/42,A61P15/00,A61K31/045,A61K31/165	主分类号：	A61K36/8905,A61K47/42,A61P15/00,A61K31/045,A61K31/165
申请人：	天士力制药集团股份有限公司
发明人：	周桂荣,周水平,颜璐璐,凌芳
地址：	300410 天津市北辰区普济河东道2号天士力现代中药城
优先权：	CN201110067265A
专利代理机构：	北京华科联合专利事务所(普通合伙)	代理人：	王为
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内容摘要

本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗痛经的中药组合物及其制剂，所述组合物，其中药原料药的配方组成如下：艾叶3‑6kg；醋香附6‑12kg；吴茱萸3‑6kg；川芎3‑6kg；桂枝0.5‑1.0kg；冰片100‑400g；辣椒碱1.5‑4.5g。

权利要求书

1.一种治疗痛经的外用中药组合物，由以下配比的中药原料药制备而成：艾叶3-6kg，醋香附6-12kg，吴茱萸3-6kg，川芎3-6kg，桂枝0.5-1.0kg，冰片100-400g，辣椒碱1.5-4.5g。 2.根据权利要求1的中药组合物，由以下配比的中药原料药制备而成：艾叶4.5kg，醋香附9.0kg，吴茱萸4.5kg，川芎4.5kg，桂枝0.75kg，冰片300g，辣椒碱3g。 3.一种治疗痛经的外用中药制剂，由权利要求1所述的中药组合物和药物可接受的载体制成，该制剂的剂型为膏剂，糊剂，水剂，敷剂，贴剂。 4.根据权利要求3述的中药制剂，为贴剂，所述贴剂中各组分的重量百分比如下：药物提取物15％-25％，卡波姆3-8％，明胶5-15％，甘油20-40％，月桂氮卓酮0.2-0.5％，其余为水。 5.根据权利要求4所述的中药制剂，为贴剂，所述贴剂中各组分的重量百分比如下：药物提取物20％，卡波姆5％，明胶10％，甘油30％，月柱氮卓酮0.35％，其余为水。 6.权利要求3所述的中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用6-10倍量50-90％乙醇加热回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.1-1.4的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述稠膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中，60-80℃保温搅拌0.5-3小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上，40-60℃适当烘干，覆膜，即得。 7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，步骤如下：艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用10倍量、8倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.25～1.35的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述稠膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中，70℃保温搅拌1小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上，45-50℃适当烘干，覆膜，即得。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗痛经的中药组合物及其制剂。

背景技术：

祖国医学有关痛经的记载最早见于《金匾要略.妇人杂病脉证并治》“带下，经水不利，少腹满痛，经一月再见”。《诸病源侯论》则首立“月水来腹痛侯”，认为“妇人月水来腹痛者，由劳伤血气以致体虚，受风冷之气客于胞络，损伤冲任之脉”。后世医家对痛经的病因病机有进一步的探讨，认为其病机有虚有实，如《景岳全书.妇人规》谓：“经行腹痛，证有虚实。实者，或因寒滞，或因血滞，或因气滞，或因热滞；虚者，有因血虚，有因气虚，但实中有虚，虚中亦有实”。总的病机可概括为实则不通而为痛，虚则不荣而为痛。然而祖国医学之痛经侯单以症状而立，凡经来腹痛者，均可称为“痛经”，盖可含纳现代医学的原发性痛经和继发性痛经。因而中药之治疗痛经虽是主要针对原发性痛经而言，可标本兼治，达到治愈目的；亦可治疗继发性痛经，可治其“标”，缓解症状，减轻痛苦。

现代医学把痛经分为原发性痛经和继发性痛经两种。经过详细妇科临床检查及辅助检查未发现盆腔器官有明显异常者称为原发性痛经，而继发性痛经指生殖器官有明显异常病变者，如子宫内膜异位症、盆腔炎、盆腔肿瘤等。后者不在我们讨论之列。原发性痛经一般认为应归咎于以下几种原因：内分泌因素，内膜管型脱落(膜性痛经)，子宫发育不全，子宫屈曲，颈管狭窄，不良体姿及体质因素，变态反应状态及精神因素等。近年来研究认为原发性痛经发生的关键是子宫肌反应性过高，继发子宫肌层缺血而导致疼痛。现代医学对原发性痛经的治疗，除加强经期卫生，增强体质，消除精神负担等一般治疗外，近年来公认有效的药物为抑制排卵药物及前列腺素合成抑制剂(PGSI)。研究证实雌一孕激素复合的避孕药可通过抑制排卵减少痛经发生或减轻痛经程度，尤其是随着第三代口服避孕药(COC)副作用的大为减少，现在临床正得到推广应用。但在我国，原发性痛经的高发人群一未婚女性对COC的心理接受能力还较差，而且COC的副作用也难以完全避免。非甾体抗炎药(NSAIDS)是近年来深入研究并得到广泛应用的一类PGSI。它通过抑制环氧化酶(COX)而阻止前列腺素(PGS)的合成。然而NSAIDS对胃肠道有刺激(恶心、呕吐等)及致溃疡作用，对肾功能也有影响。此外，有应用β一受体兴奋剂和钙离子阻滞剂来使子宫平滑肌松弛，从而缓解痛经症状的报道，但同时有心率加快，血压升高等心脑血管的不良反应。

发明内容：

根据祖国医学理论，针对本证的病因病机及临床特点，我们在大量文献检索的基础上，深入临床调研，征求现代临床专家的意见，针对痛经临床特点及主发病类型提出了“温经活血，化瘀止痛”的治疗原则，并强调痛经的治疗应着重从“温”、“通”为突破口。

(一)温

瘀血阻滞是痛经主要的病机，寒凝血瘀是因寒致瘀。寒属阴邪，易伤阳气，其性凝滞。寒邪过盛，侵入血分，可致经脉气血为之凝闭，阻碍脉道，迟滞不通，影响冲任胞宫之盈溢。我们针对寒邪的性质，及血气“喜温而恶寒，寒则涩不能流，温则消而去之”的特性，施以“温”治，所谓“寒者热之”。温则寒散，胞宫血脉得以温煦，经血渐而行畅，瘀血去则新血生，脉管通利，气行血畅，通则不痛。正如《素问·至真要大论》所说：“寒淫所胜，平以辛热”。

(二)通

本病因瘀阻冲任胞宫，经血流通受阻，不通而发痛经。故我们在治疗过程中尤其强调“通”的重要性，即所谓“通则不痛”。在温经散寒的同时，加用活血化瘀药物，使经脉通畅，气血流通顺利，经痛自消。因气为血之帅，气行则血行，气滞则血瘀，故化瘀之中必伍行气之味。行气活血药可使气血流畅，瘀滞自消，我们再在此类药中选取兼有止痛效能者，既能通经，又能行气止痛，效果更好。此外，通经不可一味攻伐，且慎用破血力强的药物，故在活血行滞的同时，兼“治其本”，以达“经自调”的治疗目的。

为此，本发明提供一种一种中药组合物，特别是一种治疗痛经的中药组合物，所述组合物，其中药原料药的配方组成如下：

艾叶3-6kg 醋香附6-12kg 吴茱萸3-6kg

川芎3-6kg 桂枝0.5-1.0kg 冰片100-400g

辣椒碱1.5-4.5g

优选的

艾叶4.5kg 醋香附9.0kg 吴茱萸4.5kg 川芎4.5kg 桂枝0.75kg 冰片300g，辣椒碱3g

以上组成中，各味药的重量是以生药计算的，上述配方组成可制成药物制剂2000剂。所述剂指制成的成品药物制剂，优选的是贴剂一贴。

以上组成在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以吨为单位，小规模生产也可以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的中药原料，尤其是佐药和使药可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药组合物，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明的药物组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成外用贴剂。

本发明的中药组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，如一日1-3次。一次1-10贴等。

本发明的药物组合物，是外用剂型，如膏剂，糊剂，水剂，敷剂，贴剂，巴布剂，优选的为贴剂。

本发明的贴剂可以按照制剂学常规技术制备，如贴剂中可以包括药物层、基质、透皮渗透促进剂、增塑剂、背衬层和保护层等。

基质中可以包括聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、明胶、山梨糖醇、甘油。

透皮渗透促进剂主要包括有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、萜烯类等。

制作方法包括药物提取后配制膏浆、涂布、冷凝、盖衬膜、切割、包装工序。本发明优选的贴剂配方如下

药物提取物 15％-25％

卡波姆 3-8％

明胶 5-15％

甘油 20-40％

月桂氮卓酮 0.2-0.5％

水适量

最优选的贴剂配方如下：

药物提取物 20％

卡波姆 5％

明胶 10％

甘油 30％

月桂氮卓酮 0.35％

其余为水适量

本发明优选的贴剂制备方法如下

【制剂制法】

艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用6-10倍量50-90％乙醇加热回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.1-1.4的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中，60-80℃保温搅拌0.5-3小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上，40-60℃适当烘干，覆膜，即得。

本发明最优选的贴剂制备方法如下

【制剂制法】

艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用10、8倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.25～1.35的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中，70℃保温搅拌1小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上，45-50℃适当烘干，覆膜，即得。本发明的贴剂其用法与用量如下：外用，贴于脐部(可外覆加热包)。一次1贴，24小时更换一次(建议加热包夜间取下)。于月经前2～3天开始使用，连续使用7天为一个使用周期。

【临床试验】

一..临床资料

(一)病例来源

所有病例均来自天士力集团及下属各子公司，于2010年6月至2010年9月收集。

(二)诊断标准

1、西医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》及《西医妇产科学》的有关内容制定。行经前后或月经期出现下腹疼痛、坠胀，伴腰酸或其他不适，严重影响生活和工作质量，经本人确认其生殖器官无明显器质性病变者，多发生于月经初潮后2～3年的青春期少女或未生育的年轻妇女。

2、中医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》及《中医妇科学》的有关内容制定。妇女正值经期或经行前后出现周期性小腹疼痛，或痛引腰骶，甚至剧痛晕厥，以致影响正常工作及生活者诊断为痛经。

3、中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则》及《中医妇科学》的有关内容制定如下中医辨证标准。

主症：经前或经期小腹冷痛拒按，得热痛减；

次症：(1)经血量少或经行不畅；

(2)经色紫黯有块，块下痛减；

(3)畏寒或手足欠温；

(4)乳房胀痛。

以上主症必备，兼有次症2项或2项以上者。

(三)评分标准

1.痛经程度评分标准参照《中药治疗痛经的临床研究指导原则》中的计分方法，并结合本研究的实际情况制定评分标准。

(1)经期及经前小腹痛(基础分)5分

(2)腹痛难忍1分

(3)腹痛明显0.5分

(4)坐卧不宁1分

(5)休克2分

(6)面色苍白0.5分

(7)冷汗淋漓1分

(8)四肢厥冷1分

(9)需卧床休息1分

(10)影响工作学习1分

(11)用一般止痛措施不缓解1分

(12)用一般止痛措施可暂缓0.5分

(13)伴腰部酸痛0.5分

(14)恶心呕吐0.5分

(15)肛门坠胀0.5分

(16)疼痛在1天以内0.5分

(每增加1天加0.5分)

2.痛经程度分为3度

(1)重度：经期或经前小腹疼痛难忍、坐卧不宁，严重影响工作学习和日常生活，必须卧床休息，伴腰部酸痛、面色白光白、冷汗淋漓、四肢厥冷、呕吐腹泻或肛门坠胀，采用止痛措施无明显缓解。痛经程度积分在14分以上者。

(2)中度：经期或行经前小腹疼痛难忍，伴腰部酸痛、恶心呕吐、四肢不温、用止痛措施疼痛可暂缓。痛经程度积分在8～13.5分。

(3)轻度：经期或行经前小腹疼痛明显，伴腰部酸痛，但能坚持工作，无全身症状，有时需服止痛药。痛经程度积分在8分以下。

3.中医症状评分标准

(1)痛经

重度9分中度6分轻度3分无0分

(2)经色

经色紫黯2分

经色黯红0分

(3)有血块

血块较多3分

经常有血块2分

偶有血块1分

无血块0分

(4)月经后期

有1分

无0分

(5)经血量少

量少2分

量正常0分

(6)乳房胀痛

胀痛难忍，不能触衣3分

胀痛明显，但能忍受2分

轻微胀痛1分

无痛0分

(7)畏寒或手足欠温

畏寒，手足欠温，得温不解3分

畏寒，手足不温，得温可解2分

手足欠温，但不畏寒1分

无0分

(8)腰部酸痛

有1分

无0分

(9)舌象

舌质紫黯或有瘀斑，苔白有1分

正常0分

(10)脉象

脉弦或沉紧有1分

正常0分

(四)病例选择

1.纳入病例标准

(1)符合上述原发性痛经的西医诊断标准；

(2)符合上述中医诊断标准及辨证标准；

(3)年龄在16～40岁女性；

(4)接受本治疗前一个月经周期未接受其他治疗者；

(5)同意接受试验并服从试验安排，治疗满三个月经周期者。

2.排除病例标准

(1)继发性痛经；

(2)年龄在16岁以下或40岁以上者；

(3)合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病以及精神病患者；

(4)月经周期极不规律者(周期＜20天或＞60天)；

(5)正在参加其他临床试验的患者。

3.剔除标准

(1)纳入后因各种原因未实施治疗的患者；

(2)受试者未按规定时间接受治疗，以及自行加服其他有止痛疗效的药物者。

4.脱落标准

(1)受试者自行退出，失访者；

(2)受试者依从性差，发生严重不良反应，不宜继续接受试验者；

(3)试验过程中，生理因素改变，如妊娠等。

二.方法

1.治疗方法

1.治疗药物：

外用痛经脐贴，方药组成：艾叶、川芎、桂枝、吴茱萸、醋香附按本发明实施例1制备工艺制备。外覆加热包，外购物理加热包。

2.用法及疗程：

外用，贴于脐部(外覆加热包)。一次1贴，24小时更换一次(建议加热包夜间取下)。于月经前2～3天开始使用，连续使用7天为一个使用周期。

2.观察指标及方法

痛经疗效及中医症状改善情况。

3.疗效判定标准

痛经疗效判定标准(以患者主述为主)

(1)有效：治疗后积分降低，腹痛减轻，症状好转。

(2)无效：腹痛及其他症状无改变者。

三.结果

表1治疗结果

四.结论

1.本品工艺简单可行、质量可控稳定，无刺激性，无过敏性，用于寒湿凝滞伴血瘀的原发性痛经的治疗疗效显著；

2.疗效统计结果证实，本品的治疗特点与处方的中医治则相符-温通祛寒，化瘀止痛。

3.加热包有辅助治疗作用(发挥本身驱寒解痛作用的同时可促进药物吸收)。

本发明的有益效果包括：

温经活血，化瘀止痛。适用于女性冲任虚寒而又瘀滞的原发性痛经等症。

制剂为巴布剂，含有一定量的水分，易使皮肤角质层软化，因此有利于药物的透皮吸收，并且对皮肤有良好的生物相容性和亲和性。巴布剂具有如下特点：

(1)载药量大、起效迅速，适合中药用药量大的特点；

(2)具有良好的透气性能，保湿性强，贴着舒适；

(3)耐老化，可以反复揭贴，不影响药效，用药安全；

(4)刺激性、过敏性小，增加患者的依从性，方便治疗；

(5)剂量准确，面积固定，血药浓度平稳持久、无峰谷现象，减少毒副作用；

(6)无有机溶媒污染符合环保要求

本发明的贴剂透皮效果好，治疗妇女痛经效果显著，副作用小，没有刺激性，携带、使用方便；制作工艺简单，易于推广。

具体实施方式：

以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

中药配方：

艾叶4.5kg 醋香附9.0kg 吴茱萸4.5kg 川芎4.5kg 桂枝0.75kg 冰片300g，辣椒碱3g。

制剂配方：

药物提取物 20％

卡波姆 5％

明胶 10％

甘油 30％

月桂氮卓酮 0.35％

水适量

【制法】

艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用10、8倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.25～1.35的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中，70℃保温搅拌1小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上，45-50℃适当烘干，覆膜，即得。

实施例2

中药配方：

艾叶3kg 醋香附6kg 吴茱萸3kg

川芎3kg 桂枝0.5kg 冰片100g

辣椒碱 1.5g

制剂配方：

药物提取物 15％

卡波姆 3％

明胶 5％

甘油 20％

月桂氮卓酮 0.2％

其余为水

制备方法同实施例1

实施例3

中药配方：

艾叶6kg 醋香附12kg 吴茱萸6kg

川芎6kg 桂枝1.0kg 冰片400g

辣椒碱 4.5g

制剂配方：

药物提取物 25％

卡波姆 8％

明胶 15％

甘油 40％

月桂氮卓酮 0.5％

其余为水

制备方法同实施例1

实施例4

中药配方：

艾叶4.5kg 醋香附9.0kg 吴茱萸4.5kg 川芎4.5kg 桂枝0.75kg 冰片300g，辣椒碱3g。

制剂配方：

药物提取物 20％

卡波姆 5％

明胶 10％

甘油 30％

月桂氮卓酮 0.35％

水适量

制备方法：

艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用10倍量50％乙醇加热回流提取1次，1小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.1-1.4的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中，60℃保温搅拌0.5小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上，40℃适当烘干，覆膜，即得。

实施例5

中药配方：

艾叶4.5kg 醋香附9.0kg 吴茱萸4.5kg 川芎4.5kg 桂枝0.75kg 冰片300g，辣椒碱3g。

制剂配方：

药物提取物 20％

卡波姆 5％

明胶 10％

甘油 30％

月桂氮卓酮 0.35％

水适量

制备方法：

艾叶、醋香附、吴茱萸、川芎、桂枝用6、6、6倍量90％乙醇加热回流提取3次，每次3小时，提取液滤过，浓缩至相对密度1.1-1.3的稠膏，卡波姆、明胶、甘油加适量水充分溶胀并混匀作为基质，冰片、辣椒碱加入适量乙醇中使溶解，搅拌下将上述浸膏、冰片辣椒碱溶液、月桂氮卓酮加入基质中，80℃保温搅拌3小时即得含药基质，然后均匀涂铺在无纺布上，60℃适当烘干，覆膜，即得。