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医药用组合物和经口给药制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102781475 A (43)申请公布日 2012.11.14 CN 102781475 A *CN102781475A* (21)申请号 201180007425.X (22)申请日 2011.01.27 2010-019723 2010.01.29 JP A61K 47/32(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 47/08(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/16(2006.01) A61K 47/20(2006.01) (71)申请人富士胶片株式会社地。

2、址日本国东京都 (72)发明人辻畑茂朝 (74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司 11021 代理人蒋亭 (54) 发明名称医药用组合物和经口给药制剂 (57) 摘要本发明提供一种医药用组合物，其含有将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合而得的平均粒径为 10 150nm 的含药剂的纳米粒子，所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为 50g/ml 以下的水难溶性药剂、具有下述通式 (1)( 式中， n m 在 0.25 0.75 0.95 0.05 的范围内， R 表示可以具有取代基的烷基， R1、 R2分别表示氢原子或甲基， Me 表示甲。

3、基。) 表示的重复单元的水溶性共聚物和水混和性溶剂；以及一种经口给药制剂，其含有本医药用组合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.07.27 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2011/051674 2011.01.27 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/093416 JA 2011.08.04 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 9 页 1/2 页 2 1. 一种医药用组合物，其含有将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合。

4、而得的平均粒径为10nm以上150nm以下的含药剂的纳米粒子，所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为50g/ml以下的水难溶性药剂、具有下述通式(1)表示的重复单元的水溶性共聚物以及水混和性溶剂，式 (1) 中， n m 在 0.25 0.75 以上 0.95 0.05 以下的范围内， R 表示可具有取代基的烷基， R1和 R2分别表示氢原子或甲基， Me 表示甲基。 2. 根据权利要求 1 所述的医药用组合物，其中，相对于所述水难溶性药剂 1 质量份，所述医药用组合物含有 0.1 质量份以上 3 质量份以下的所述水溶性共聚物。 3. 根据权利要求 1 或。

5、2 所述的医药用组合物，其中，所述水混和性溶剂是选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种的水混和性溶剂。 4. 根据权利要求 1 3 中任一项所述的医药用组合物，其中，相对于组合物总体的质量，所述水难溶性药剂的含量为 0.1 质量以上 10 质量以下。 5. 根据权利要求 1 4 中任一项所述的医药用组合物，其中，所述水溶性共聚物的重要平均分子量为 5000 以上 1000000 以下。 6. 根据权利要求 1 5 中任一项所述的医药用组合物，其中，所述水溶性共聚物是由下式 (2) 表示且重均分子量为 30000 的水溶性共聚物， 7. 一种经口给药制剂，。

6、其含有权利要求 1 6 中任一项所述的医药用组合物。 8. 一种医药用组合物的制造方法，其是制造权利要求 1 所述的医药用组合物的方法，所述制造方法包括将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合的步骤，所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为 50g/ml 以下的水难溶性药剂、具有下述通式 (1) 表示的重复单元的水溶性共聚物以及水混和性溶剂，权利要求书 CN 102781475 A 2 2/2 页 3 式 (1) 中， n m 在 0.25 0.75 0.95 0.05 的范围内， R 表示可具有取代基的烷基， R1和 R2分别表示氢原子或甲基， Me 表示甲。

7、基。 9. 根据权利要求 8 所述的制造方法，其还包括将所述水难溶性药剂、所述水溶性共聚物和所述水混和性溶剂混合，准备所述含水难溶性药剂的水混和性溶液的步骤。 10. 根据权利要求 8 或 9 所述的医药用组合物的制造方法，其中，相对于所述水难溶性药剂 1 质量份，所述医药用组合物含有 0.1 质量份以上 3 质量份以下的所述水溶性共聚物。 11. 根据权利要求 8 10 中任一项所述的医药用组合物的制造方法，其中，所述含水难溶性药剂的水混和性与水的混合是按照相对于含水难溶性药剂的水混和性溶液 1 质量份，水为 2 质量份以上 50 质量份以下的比率进行的。 12. 根。

8、据权利要求 8 11 中任一项所述的医药用组合物的制造方法，其中，所述水混和性溶剂是选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种的水混和性溶剂。 13.一种水难溶性药剂的给药方法，其包括向被验者给予权利要求15中任一项所述的医药用组合物的步骤。 14. 根据权利要求 13 所述的水难溶性药剂的给药方法，其中，所述给药为经口给药。权利要求书 CN 102781475 A 3 1/9 页 4 医药用组合物和经口给药制剂技术领域 0001 本发明涉及医药用组合物和经口给药制剂。背景技术 0002 目前，具有多种多样的化学结构的化合物已被期待为抗癌剂、抗病毒。

9、剂等医药制剂，另外，在实际中已用于临床治疗。但是，其中已知的是尽管具有极其优异的药理效果，但在水中的溶解性极低的水难溶性药剂。上述水难溶性药剂有时在给药方法受到限制的情况下或者在难以以适当的浓度进行临床应用的情况下，均无法得到充分的治疗效果。 0003 例如，紫杉醇作为抗癌剂具有优异的药理活性，近年来逐渐广泛地在临床上加以运用，但是，紫杉醇在水中的溶解性极低 ( 溶解度 6g/ml 以下 )，因此现状为：在给药方法方面受到了限制，因而尚未得到充分的治疗效果。另外，通常为了对癌症患者给予紫杉醇，而利用作为溶解辅助剂的聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇将紫杉醇溶解。

10、在生理食盐水中，用 3 小时对得到的溶液进行点滴。 0004 另外，对于用作溶解辅助剂的上述聚氧乙烯蓖麻油，已报告了发现过敏性休克等非常严重的副作用的例子。水难溶性药物的增溶通常可使用表面活性剂，因此必须极力避免上述这样的由表面活性剂导致副作用的发生。因此，从患者的生活质量 (Quality of Life ： QOL) 的观点出发，不仅需要减轻点滴静注中的副作用，还需要改善给药方法。 0005 另一方面，已知在将紫杉醇经口给药时，溶解度低而且被消化管上皮的 P 糖蛋白排出，因此，生物利用度极低为 4以下。因此，对于紫杉醇而言，为了得到在提高 QOL 的方面最。

11、期待的经口给药制剂，需要进一步的改良。 0006 除了紫杉醇以外，对于大多数的水难溶性药物而言，存在与紫杉醇类似的问题。即，所期待的是：水难溶性药物在水中的溶解性的提高以及生物体吸收率的改善能够使该难溶性药物相关的多样的药物疗法加以实现。 0007 作为这样的观点之一，开发出了生物体适应性优异的、具有磷脂质极性基的单体即 2- 甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱 ( 以下称作 “MPC” ) 与疏水性的单体即甲基丙烯酸正丁酯 ( 以下称为 “BMA” ) 的共聚物 ( 以下称作 “Poly(MPC-co-BMA)” )( 参照日本特开平 3-3939 号公报 )，并由日油株式会社。

12、以 purebright( 注册商标，以下在本说明书中相同 ) 的商品名进行销售。 0008 另外，日本特开 2003-137816 号公报公开了利用上述共聚物的紫杉醇等的增溶方法。在上述文献所记载的增溶方法中，记载了能够在高浓度下溶解紫杉醇等难溶性药剂的情况。 0009 但是，在利用上述共聚物的增溶方法中，因为需要加热，所以担忧药剂的变质。另外，在该增溶方法，为了提高溶解性而需要大量的共聚物，因此虽然可提高溶解度，但是由于药剂的扩散性降低而难以改善药剂的膜透过性、生物体吸收性。因此，就形成从 QOL 的观点出发所最需要的经口给药制剂而言，生物利用度不足充。

13、分，需要进一步的改良。说明书 CN 102781475 A 4 2/9 页 5 发明内容 0010 因而，本发明的目的在于提供膜透过性和生物体吸收性均良好的、含有水难溶性药剂的医药用组合物及其制造方法、以及含有该医药用组合物的经口给药制剂。 0011 本发明如下所述。 0012 1 一种医药用组合物，其是含有通过将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合而得的平均粒径为10nm以上150nm以下的含药剂的纳米粒子的医药用组合物，所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为 50g/ml 以下的水难溶性药剂、具有下述通式 (1) ： 0013 0014 ( 式中，。

14、 n m 在 0.25 0.75 以上 0.95 0.05 以下的范围内， R 表示可具有取代基的烷基， R1和 R2分别表示氢原子或甲基， Me 表示甲基。) 表示的重复单元的水溶性共聚物、以及水混和性溶剂。 0015 2根据1所述的医药用组合物，其中，相对于上述水难溶性药剂1质量份，上述医药用组合物含有 0.1 质量份以上 3 质量份以下的上述水溶性共聚物。 0016 3根据1或2所述的医药用组合物，其中，所述水混和性溶剂是选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的至少 1 种的水混和性溶剂。 0017 4 根据 1 3 中任一项所述的医药用组合物，其中，相对。

15、于组合物总体的质量，上述水难溶性药剂的含量为 0.1 质量以上 10 质量以下。 0018 5 根据 1 4 中任一项所述的医药用组合物，其中，上述水溶性共聚物的重均分子量为 5000 以上 1000000 以下。 0019 6 根据 1 5 中任一项所述的医药用组合物，其中，所述水溶性共聚物是由下式 (2) 表示且重均分子量为 30000 的水溶性共聚物。 0020 0021 7 一种经口给药制剂，其含有 1 6 中任一项所述的医药用组合物。 0022 8 一种医药用组合物的制造方法，其是制造 1 所述的医药用组合物的方法， 0023 所述制造方法包括将含水难溶性药剂的水。

16、混和性溶液与水混合的步骤， 0024 所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为 50g/ml 以下的水难溶性药剂、具有下述通式 (1) 表示的重复单元的水溶性共聚物、以及水混和性溶剂， 0025 说明书 CN 102781475 A 5 3/9 页 6 0026 ( 式中， n m 在 0.25 0.75 0.95 0.05 的范围内， R 表示可具有取代基的烷基， R1和 R2分别表示氢原子或甲基， Me 表示甲基。)。 0027 9 根据权利要求 8 所述的医药用组合物的制造方法，其还包括将上述水难溶性药剂、上述水溶性共聚物和上述水混和性溶剂混合，准备上述含。

17、水难溶性药剂的水混和性溶液的步骤。 0028 10根据8或9所述的医药用组合物的制造方法，其中，相对于上述水难溶性药剂 1 质量份，含有 0.1 质量份以上 3 质量份以下的上述水溶性共聚物。 0029 11根据89中任一项所述的医药用组合物的制造方法，其中，所述含水难溶性药剂的水混和性与水的混合是按照相对于含水难溶性药剂的水混和性溶液 1 质量份，水为 2 质量份以上 50 质量份以下的比率进行的。 0030 12根据811中任一项所述的医药用组合物的制造方法，上述水混和性溶剂是选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种的水混和性溶剂。 0031 13 一。

18、种水难溶性药剂的给药方法，其包括向被验者给予 1 5 中任一项所述的医药组合物。 0032 14 根据 13 所述的水难溶性药剂的给药方法，其中，上述给药为经口给药。具体实施方式 0033 本发明的医药组合物是含有将水难溶性药剂溶液与水混合而得的平均粒径为 10nm 150nm 的含药剂的纳米粒子的医药用组合物，所述水难溶性药剂溶液含有在水中的溶解性为50g/ml以下的水难溶性药剂、具有上述通式(1)表示的重复单元的水溶性共聚物以及水混和性溶剂。 0034 利用本发明，使水难溶性药剂以含有规定的共聚物和水混和性溶剂的水难溶性药剂溶液的形式，与水混合而形成含有水难溶性药剂。

19、作为微细分散粒子、或所谓纳米粒子的医药用组合物，因此，可形成膜透过性和生物体吸收性优异的医药用组合物。另外，本发明的医药用组合物的膜透过性和生物体吸收性优异，因此优选作为经口给药制剂。 0035 应予说明，在本发明中，“含药剂的粒子” 是指含有水难溶性药剂作为一种构成要素的分散粒子。另外，在本说明书中，含药剂的粒子有时是指 “含药剂的纳米粒子” 。 0036 在本说明书中，“工序” 这种用语不仅包括独立的工序，在无法明确地与其他的工序进行区分的情况下，如果达到本工序所期待的作用，则也包含在本用语中。 0037 另外，在本说明书中，使用 “” 表示的数值范围表示。

20、分别含有 “” 的前后所记载的数值作为最小值和最大值的范围。 0038 另外，在本发明中，在言及组合物中的各成分的量的情况下，在组合物中存在多种属于各成分的物质的情况下，只要没有特别注明，就指组合物中存在的该多种物质的总量。 0039 以下对本发明进行说明。说明书 CN 102781475 A 6 4/9 页 7 0040 1 医药用组合物 0041 (1) 水难溶性药剂 0042 本发明的水难溶性药剂只要为在 37下在水中的溶解性为 50g/ml 以下的水难溶性药剂，就没有特别限定。另外，从纳米粒子的粒径控制的观点出发，相对于后述的水混和性溶剂，优选本水难溶性。

21、药剂在 25下溶解 1 质量以上。作为这样的水难溶性药剂的例子，例如可举出生物碱类 ( 紫杉醇、多西他赛、喜树碱、依托泊苷等 )、大环内酯类 ( 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、他克莫司等 )、他汀类 ( 阿伐他汀、辛伐他汀等 )、唑类 ( 伊曲康唑等 )、磺脲类 ( 格列本脲等 )、环状肽类 ( 环孢素 A 等 )、多烯类 ( 两性霉素 B 等 )、普罗布考、利福平、姜黄素、卡马西平、非诺贝特等，其中，特别优选为紫杉醇、多西他赛、环孢素、他克莫司。水难溶性药剂可以单独使用 1 种，也可以根据情况组合 2 种以上。 0043 (2) 水溶。

22、性共聚物 0044 在本发明中使用的水溶性共聚物是上述通式 (1) 表示的 2- 甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱 (MPC) 与甲基丙烯酸或其酯的水溶性共聚物。 0045 通式 (1) 中， n m 在 0.25 0.75 0.95 0.05 的范围内。从含药剂的纳米粒子的分散稳定性的观点出发， n m 优选在 0.25 0.75 0.90 0.10 的范围内，更优选在 0.30 0.70 0.80 0.20 的范围内， n m 特别优选为 0.30 0.70 0.50 0.50。 0046 R 表示可具有取代基的烷基。从与水难溶性药剂的亲和性的观点出发， R 表示的烷基优选为碳数 1 1。

23、8 的烷基，更优选为碳数 1 12 的烷基。进而， R 表示的烷基可以具有一个以上的芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、氨基或羧基等取代基。具体而言， R 表示的烷基优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正己基、环己基、硬脂酰基或苄基，特别优选为正丁基。R1和 R2分别表示氢原子或甲基， Me 表示甲基。 0047 从含药剂的纳米粒子的分散稳定性的观点出发，本水溶性共聚物的重均分子量优选为 5000 以上，特别优选为 10000 以上。另外，从不使生物体吸收性降低的观点出发，水溶性共聚物的重均分子量优选为 1000000 以下，特别优选为 200000。

24、以下。 0048 就本发明而言，从含药剂的纳米粒子的稳定性和吸收促进效果出发，可特别优选使用在上述通式 (1) 中 n m 为 0.30 0.70、 R 为正丁基、分子量为 30000 的 purebright 50T( 日油株式会社 ) 作为上述水溶性共聚物。 0049 0050 本水溶性共聚物可利用公知的方法合成。例如，可以通过以规定的比例使 MPC 和 BMA 在溶剂例如四氢呋喃和乙醇的混合溶剂中、在， - 偶氮双异丁腈等引发剂的存在下、在 60 65下反应 4 20 小时而制得。另外，在本发明中，可以使用本水溶性共聚物的市售品。对于合成方法，在日本特开 20。

25、03-137816 号等中被公开。 0051 (3) 水混和性溶剂 0052 本医药用组合物中的水混和性溶剂只要是能与水以任意的比例相溶且在医药上能够被许可的有机溶剂，就没有特别限定，例如指在水中的 25下的溶解度为 10 质量以说明书 CN 102781475 A 7 5/9 页 8 上的有机溶剂。从得到的分散物的稳定性的观点出发，水混和性溶剂在水中的溶解度优选为 30 质量以上，更优选为 50 质量以上。作为这样的水混和性溶剂的例子，例如可举出低级链烷醇：例如甲醇、乙醇和丙醇等 (C1 C3) 链烷醇；苄基醇等苯基 (C1 C3) 链烷醇；低级酮：例。

26、如丙酮和乙基甲基酮等(C3C4)酮；二噁烷和四氢呋喃等环状醚；乙二醇、丙二醇和乙二醇单甲醚等二醇及它们的部分醚化的产物；二甲基甲酰胺和二乙基甲酰胺等低级酰胺；乙酸；二甲基亚砜；吡啶；以及乙腈等。上述水混和性溶剂可以单独使用 1 种，也可以组合 2 种以上。作为水混和性溶剂，其中，优选为乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或二甲基亚砜、或者它们的 2 种以上的组合。 0053 (4) 医药用组合物 0054 本医药用组合物是含有将包含水难溶性药剂、水溶性共聚物和水混和性溶剂的含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合而得的平均粒径为 10nm 150nm 的含。

27、药剂的纳米粒子的医药用组合物。通过将这样的含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合，就能够在无需加热工序且无需过量地使用水溶性共聚物的情况下，得到适于生物体内的吸收性的含药剂的纳米粒子。 0055 水溶性共聚物在含药剂的纳米粒子的分散稳定性方面是有效的，但是由于具有使生物体膜透过性降低的趋势，因此将水难溶性药剂与水溶性共聚物的配合比设为进一步促进生物体吸收性的配合比是特别重要的。因此，对于含水难溶性药剂的水混和性溶液中的水难溶性药剂与水溶性共聚物的含有比而言，相对于水难溶性药剂 1 质量份，水溶性共聚物优选为 0.1 质量份 3 质量份，更优选为 0.25 质量份 2。

28、质量份，特别优选为 0.5 质量份 1.5 质量份。 0056 从纳米粒子的粒径控制的容易性的观点出发，含水难溶性药剂的水混和性溶液中的水难溶性药剂的含量优选为 0.5 质量 10 质量，更优选为 1 质量 5 质量。 0057 另外，从将得到的纳米粒子的粒径控制在所需的粒径的观点出发，对于含水难溶性药剂的水混和性溶液与水的混合比而言，相对于含水难溶性药剂的水混和性溶液 1 质量份，水优选为 2 质量份 50 质量份，更优选为 5 质量份 40 质量份。 0058 需要的是所得的医药用组合物中的含药剂的纳米粒子的平均粒径为 10nm 150nm 的含药剂的纳米粒子。若。

29、超过 150nm，则膜透过性和生物体吸收性不充分。从膜透过性的观点出发，该纳米粒子的粒径更优选为 10nm 100nm，特别优选为 10nm 50nm。应予说明，本发明中的含药剂的纳米粒子的平均粒径是指在水中的利用动态光散射测得的中值粒径。 0059 含药剂的纳米粒子的粒径可利用市售的粒度分布计等进行测量。 0060 作为粒度分布测定法，已知光学显微镜法、共焦点激光显微镜法、电子显微镜法、原子间力显微镜法、静态光散射法、激光衍射法、动态光散射法、离心沉淀法、电脉冲测量法、色谱法、超声波衰减等，与各个原理所对应的装置已有市售。 0061 从粒径范围和测定的。

30、容易性出发，本发明中的含药剂的纳米粒子的粒径测定优选使用动态光散射法。 0062 作为利用动态光散射的市售的测定装置，可举出 NANORAC UPA( 日機装 ( 株 )、动态光散射式粒径分布测定装置 LB-550( 株 ) 堀场制作所 )、浓厚系粒径 ANALIZER FPAR-1000( 大冢电子 ( 株 ) 等。说明书 CN 102781475 A 8 6/9 页 9 0063 本发明中的含药剂的纳米粒子的粒径是利用 NANORAC UPA( 日机装 ( 株 ) 测得的值，具体而言，采用如下测量而得的值。 0064 即，粒径的测定方法进行的是如下的测定：以使从。

31、本医药用组合物中分取的试样所含的水难溶性药剂的浓度达到 1 质量的方式用纯水进行稀释，利用石英皿进行测定。对于粒径而言，求出的是将试样折射率设为 1.600、将分散介质折射率设为 1.333( 纯水 )、将分散介质的粘度设为纯水的粘度时的中值粒径。 0065 对于本医药用组合物，除了基于组合物所含的成分的因素以外，根据后述的分散组合物的制造方法中的搅拌条件 ( 剪切力温度压力 )、或者含水难溶性药剂的水混和性溶液相与水相的比率等因素，可得到含药剂的纳米粒子的粒径达到目标粒径 10nm 150nm 的微细化的含药剂的纳米粒子。 0066 从以经口给药形式能够有效地给药。

32、或者使药剂吸收的观点出发，相对于组合物总体的质量，本医药用组合物中的水难溶性药剂的含量优选为 0.1 质量 10 质量，更优选为 0.2 质量 10 质量，没有特别限制。 0067 2 医药用组合物的制造方法 0068 本医药用组合物的制造方法包括将含有上述水难溶性药剂、水溶性共聚物和水混和性溶剂的含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合的步骤。 0069 本制造方法能够使含有水难溶性药剂且具有规定的平均粒径的含药剂的纳米粒子析出。 0070 含水难溶性药剂的水混和性溶液与水的混合通常直接应用适于溶液的混合的条件即可，例如在 4 50、优选在 4 30的温度条件下，在搅拌。

33、一方的液体的同时进行添加即可。作为混合的方法，为了将纳米粒子的粒径控制为所需的粒径，优选进行迅速且均匀地搅拌，优选在搅拌状态的水中，以固定速度添加含水难溶性药剂的水混和性溶液。进而，可利用适于纳米粒子的析出的混合装置例如 MRT( 株 )POWREX) 等进行混合。利用本制造方法，与公知的方法相比，能够使水溶性共聚物相对于水难溶性药剂的配合比变小。 0071 如上所述，从将得到的纳米粒子的粒径控制在所需的粒径的观点出发，含水难溶性药剂的水混和性溶液与水的混合优选在相对于含水难溶性药剂的水混和性溶液 1 质量份，水为 2 质量份 50 质量份的比率下进行，更。

34、优选在水为 5 质量份 40 质量份的比率下进行。通过更迅速且均匀地进行上述的混合，从而能够使得到的纳米粒子的粒径变小。 0072 就本制造方法而言，包括将水难溶性药剂、水溶性共聚物和水混和性溶剂混合，制备含水难溶性药剂的水混和性溶液，准备含水难溶性药剂的水混和性溶液的步骤。 0073 作为制备水难溶性药剂与水混和性溶剂的方法，没有特别限定，例如如上所述，相对于水难溶性药剂 1 质量份，优选按照水难溶性药剂与水溶性共聚物的混合比为水溶性共聚物达到 0.1 3 质量份的含有比的比例进行混合，更优选按照水溶性共聚物达到 0.25 2质量份的含有比的比例进行混合，特别优。

35、选水溶性共聚物达到0.51.5质量份的含有比的比例。对于其他的混合条件，也可举出与上述事项相同的条件。 0074 另外，将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合后，可利用公知的过滤方法等使分散液中的分散粒子的粒径均匀化。由此，可得到含有均匀的粒径的医药用组合物。进而，形成纳米粒子后，可利用公知的超滤、透析等，将水中的游离的药剂、水混和性溶剂除去。说明书 CN 102781475 A 9 7/9 页 10 0075 本发明的医药用组合物可形成水难溶性药剂的膜透过性和生物体吸收性良好的医药用组合物，因此，能够很好地用于各种用途。作为这样的用途，特别优选可举出经。

36、口给药制剂。即，本经口给药制剂含有上述的医药用组合物。经口给药制剂中的本医药用组合物的含有比可根据经口给药制剂的形态、水难溶性药剂的种类、适用的患者的年龄等进行设定，没有特别限制。 0076 另外，除了水难溶性药剂、水溶性共聚物、水混和性溶剂以外，本医药用组合物可以含有通常用作医药制剂的添加剂。作为这样的添加剂，可举出赋形剂 ( 甘露醇、海藻糖、乳糖或纤维素衍生物等 )、乳化剂 ( 山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等 )、涂布剂 ( 聚甲基丙烯酸酯类或聚乙烯吡咯烷酮 ) 等。 0077 作为经口给药制剂，可以以分散液的。

37、形式直接将本发明的医药用组合物给药于被检体，进而可以在利用喷雾干燥等常规方法形成粉末或颗粒化后给药于被检体。 0078 本发明还包含水难溶性药剂的给药方法。本水难溶性药剂的给药方法包含将上述医药用组合物给予被验者的步骤。 0079 就本给药方法而言，将水难溶性药剂以含有规定的共聚物和水混和性溶剂的水难溶性药剂溶液的形式，与水混合，形成含有微细的分散粒子、所谓纳米粒子的医药用组合物，给予被验者，因此，能够膜透过性良好且生物体吸收性良好地将水难溶性药剂给予被验者。结果可期待水难溶性药剂的更高的治疗效果。在本给药方法中，作为给药方式，特别优选为经口给药。 0080 。

38、实施例 0081 以下利用实施例对本发明详细地进行说明。但是，本发明并不限于此。应予说明，主要没有特别注明，“部” 是质量标准。 0082 实施例 1 0083 使作为水难溶性药剂的紫杉醇 0.096g 和作为水溶性共聚物的 Purebright 50T( 日油 ( 株 )0.16g 溶解于 4.544ml 的乙醇中。将其迅速地混合到在 23的环境下进行搅拌的 48ml 的超纯水中，使紫杉醇的纳米粒子析出。然后，利用超滤器 P2000(ADVANTEC 东洋 ( 株 ) 制、截留分子量 20000) 进行超滤，添加超纯水，得到含紫杉醇 3mg/ml 的分散液 1。 0084 利。

39、用 NANORAC UPA( 日机装 ( 株 ) 制 ) 对所得的纳米粒子测定平均粒径，结果为 26nm。处方和粒径由表 1 所示。应予说明，在表 1 中，乙醇、丙酮和超纯水的数值表示 ml，除此以外的各成分的数值表示 g。 0085 实施例 2 5、比较例 1 4 0086 如表 1 所示改变水难溶性药剂和其他的添加成分的种类或量，除此以外，进行实施例 1 相同的操作，得到含水难溶性药剂 3mg/ml 的分散液 2 9。对于所得的分散液 2 9，进行与实施例 1 相同的操作，测定平均粒径。结果由表 1 示出。 0087 应予说明，聚氧烯化 (C24) 蓖麻油脂肪酸。

40、酯使用的是 BASF 公司制的 Cremophor EL。PLGA( 乳酸乙醇酸共聚物 ) 使用的是和光纯药公司制的物质。 0088 表 1 说明书 CN 102781475 A 10 8/9 页 11 0089 0090 0091 (1) 肠管吸收评价 1-PAMPA- 0092 对于所得的分散液 1 4 和作为比较例的分散液 6 和 7 以及增溶制剂 ( 增溶液 )，如下所述利用人工脂质膜 PAMPA( 日本 BD 公司制 ) 对肠管吸收性的效果进行评价。 0093 利用 PBS 缓冲液，以使被验液成为水难溶性药剂浓度为 100M 的方式进行稀释，添加到供体板的各孔中，安装受体。

41、板 ( 在各孔中添加 PBS)，在 37下孵化 2 小时后，利用 HPLC 对受体板的孔内的紫杉醇浓度进行定量。利用所得的紫杉醇浓度的变化，算出表观透过系数 Papp。应予说明，将利用 Cremophor 乙醇 1 1 对紫杉醇进行增溶且利用 PBS 缓冲液进行浓度调制而得的增溶制剂作为比较对照而进行实验。结果由表 2 示出。 0094 定量条件 0095 色谱柱： CAPCELLPAK C18UGl20 0096 (150mm3mm， ( 株 ) 资生堂 ) 0097 流动相：水 / 甲醇 0098 流速： 0.5mL/min 0099 波长： 230nm 0100 表。

42、2 0101 0102 (2) 肠管吸收评价 2 的 -in vivo 系 - 0103 利用雄性 SD 大鼠 (7 周龄 )，对于实施例的纳米分散物 ( 分散液 3 和 4)，如下所述地进行肠管吸收试验。应予说明，作为对照物质，使用的是利用现有方法 ( 仅使水难溶性药剂与乙醇混合，然后与含有Purebright的水溶液混合而进行调制)制作而得的分散液7、以及利用 Cremophor 乙醇 1 1 对紫杉醇进行增溶且利用 PBS 缓冲液进行浓度调制而得的增溶制剂。 0104 对于分散液 3 和 4 与比较制剂，分别利用精制水形成紫杉醇 3mg/ml 药液，利用胃管进行。

43、30mg/kg的经口给药。从颈静脉采取给药后经过30分钟、 1、 2、 4、 6、 24小时时的血液。说明书 CN 102781475 A 11 9/9 页 12 血液直接进行离心分离，采取血浆。利用常规方法将所得的血浆除去蛋白，进行提取，利用 LC MS/MS进行定量。最大血中浓度(Cmax)和血中浓度下面积(Area Under Concentration ； AUC) 由表 3 示出。 0105 表 3 0106 0107 由上述情况可知，就通过一起利用 Purebright、以及紫杉醇或环孢素 A 来形成含水难溶性药剂的水混和性溶液，然后与超纯水混合而得的分散液。

44、15而言，与现有技术相比，能够在较少的添加物量下简便地形成含有纳米尺寸的分散分子的分散液。进而，如表 2 和表 3 的结果所示，通过利用本方法在较少的分散剂量下制造上述纳米分散液，从而能够使医药用组合物显示出优异的膜透过性和肠管吸收性。因而，本发明的医药用组合物的膜透过性高，尤其在水难溶性药剂的肠管吸收性和生物利用度的改善方面有用。 0108 通过参照而将 2010 年 1 月 29 日申请的日本专利申请第 2010-19723 号所公开的全部内容引入到本说明书中。 0109 就本说明书所记载的全部文献、专利申请和技术标准而言，通过参照所引用的各个文献、专利申请和技术标准的内容被具体地且与各自所记载的情况相同程度地援引在本说明书中。说明书 CN 102781475 A 12 。

摘要
申请专利号：	CN201180007425.X	申请日：	20110127
公开号：	CN102781475A	公开日：	20121114
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	A61K47/32,A61K9/10,A61K9/19,A61K47/08,A61K47/10,A61K47/16,A61K47/20	主分类号：	A61K47/32,A61K9/10,A61K9/19,A61K47/08,A61K47/10,A61K47/16,A61K47/20
申请人：	富士胶片株式会社
发明人：	辻畑茂朝
地址：	日本国东京都
优先权：	2010-019723
专利代理机构：	中科专利商标代理有限责任公司	代理人：	蒋亭
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内容摘要

本发明提供一种医药用组合物，其含有将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合而得的平均粒径为10～150nm的含药剂的纳米粒子，所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为50μg/ml以下的水难溶性药剂、具有下述通式(1)(式中，n∶m在0.25∶0.75～0.95∶0.05的范围内，R表示可以具有取代基的烷基，R1、R2分别表示氢原子或甲基，Me表示甲基。)表示的重复单元的水溶性共聚物和水混和性溶剂；以及一种经口给药制剂，其含有本医药用组合物。

权利要求书

1.一种医药用组合物，其含有将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合而得的平均粒径为10nm以上150nm以下的含药剂的纳米粒子，所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为50μg/ml以下的水难溶性药剂、具有下述通式(1)表示的重复单元的水溶性共聚物以及水混和性溶剂，式(1)中，n∶m在0.25∶0.75以上0.95∶0.05以下的范围内，R表示可具有取代基的烷基，R和R分别表示氢原子或甲基，Me表示甲基。 2.根据权利要求1所述的医药用组合物，其中，相对于所述水难溶性药剂1质量份，所述医药用组合物含有0.1质量份以上3质量份以下的所述水溶性共聚物。 3.根据权利要求1或2所述的医药用组合物，其中，所述水混和性溶剂是选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种的水混和性溶剂。 4.根据权利要求1～3中任一项所述的医药用组合物，其中，相对于组合物总体的质量，所述水难溶性药剂的含量为0.1质量％以上10质量％以下。 5.根据权利要求1～4中任一项所述的医药用组合物，其中，所述水溶性共聚物的重要平均分子量为5000以上1000000以下。 6.根据权利要求1～5中任一项所述的医药用组合物，其中，所述水溶性共聚物是由下式(2)表示且重均分子量为30000的水溶性共聚物， 7.一种经口给药制剂，其含有权利要求1～6中任一项所述的医药用组合物。 8.一种医药用组合物的制造方法，其是制造权利要求1所述的医药用组合物的方法，所述制造方法包括将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合的步骤，所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为50μg/ml以下的水难溶性药剂、具有下述通式(1)表示的重复单元的水溶性共聚物以及水混和性溶剂，式(1)中，n∶m在0.25∶0.75～0.95∶0.05的范围内，R表示可具有取代基的烷基，R和R分别表示氢原子或甲基，Me表示甲基。 9.根据权利要求8所述的制造方法，其还包括将所述水难溶性药剂、所述水溶性共聚物和所述水混和性溶剂混合，准备所述含水难溶性药剂的水混和性溶液的步骤。 10.根据权利要求8或9所述的医药用组合物的制造方法，其中，相对于所述水难溶性药剂1质量份，所述医药用组合物含有0.1质量份以上3质量份以下的所述水溶性共聚物。 11.根据权利要求8～10中任一项所述的医药用组合物的制造方法，其中，所述含水难溶性药剂的水混和性与水的混合是按照相对于含水难溶性药剂的水混和性溶液1质量份，水为2质量份以上50质量份以下的比率进行的。 12.根据权利要求8～11中任一项所述的医药用组合物的制造方法，其中，所述水混和性溶剂是选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种的水混和性溶剂。 13.一种水难溶性药剂的给药方法，其包括向被验者给予权利要求1～5中任一项所述的医药用组合物的步骤。 14.根据权利要求13所述的水难溶性药剂的给药方法，其中，所述给药为经口给药。

说明书

技术领域

本发明涉及医药用组合物和经口给药制剂。

背景技术

目前，具有多种多样的化学结构的化合物已被期待为抗癌剂、抗病毒剂等医药制剂，另外，在实际中已用于临床治疗。但是，其中已知的是尽管具有极其优异的药理效果，但在水中的溶解性极低的水难溶性药剂。上述水难溶性药剂有时在给药方法受到限制的情况下或者在难以以适当的浓度进行临床应用的情况下，均无法得到充分的治疗效果。

例如，紫杉醇作为抗癌剂具有优异的药理活性，近年来逐渐广泛地在临床上加以运用，但是，紫杉醇在水中的溶解性极低(溶解度6μg/ml以下)，因此现状为：在给药方法方面受到了限制，因而尚未得到充分的治疗效果。另外，通常为了对癌症患者给予紫杉醇，而利用作为溶解辅助剂的聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇将紫杉醇溶解在生理食盐水中，用3小时对得到的溶液进行点滴。

另外，对于用作溶解辅助剂的上述聚氧乙烯蓖麻油，已报告了发现过敏性休克等非常严重的副作用的例子。水难溶性药物的增溶通常可使用表面活性剂，因此必须极力避免上述这样的由表面活性剂导致副作用的发生。因此，从患者的生活质量(Quality of Life：QOL)的观点出发，不仅需要减轻点滴静注中的副作用，还需要改善给药方法。

另一方面，已知在将紫杉醇经口给药时，溶解度低而且被消化管上皮的P糖蛋白排出，因此，生物利用度极低为4％以下。因此，对于紫杉醇而言，为了得到在提高QOL的方面最期待的经口给药制剂，需要进一步的改良。

除了紫杉醇以外，对于大多数的水难溶性药物而言，存在与紫杉醇类似的问题。即，所期待的是：水难溶性药物在水中的溶解性的提高以及生物体吸收率的改善能够使该难溶性药物相关的多样的药物疗法加以实现。

作为这样的观点之一，开发出了生物体适应性优异的、具有磷脂质极性基的单体即2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(以下称作“MPC”)与疏水性的单体即甲基丙烯酸正丁酯(以下称为“BMA”)的共聚物(以下称作“Poly(MPC-co-BMA)”)(参照日本特开平3-3939号公报)，并由日油株式会社以purebright(注册商标，以下在本说明书中相同)的商品名进行销售。

另外，日本特开2003-137816号公报公开了利用上述共聚物的紫杉醇等的增溶方法。在上述文献所记载的增溶方法中，记载了能够在高浓度下溶解紫杉醇等难溶性药剂的情况。

但是，在利用上述共聚物的增溶方法中，因为需要加热，所以担忧药剂的变质。另外，在该增溶方法，为了提高溶解性而需要大量的共聚物，因此虽然可提高溶解度，但是由于药剂的扩散性降低而难以改善药剂的膜透过性、生物体吸收性。因此，就形成从QOL的观点出发所最需要的经口给药制剂而言，生物利用度不足充分，需要进一步的改良。

发明内容

因而，本发明的目的在于提供膜透过性和生物体吸收性均良好的、含有水难溶性药剂的医药用组合物及其制造方法、以及含有该医药用组合物的经口给药制剂。

本发明如下所述。

[1]一种医药用组合物，其是含有通过将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合而得的平均粒径为10nm以上150nm以下的含药剂的纳米粒子的医药用组合物，所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为50μg/ml以下的水难溶性药剂、具有下述通式(1)：

(式中，n∶m在0.25∶0.75以上0.95∶0.05以下的范围内，R表示可具有取代基的烷基，R1和R2分别表示氢原子或甲基，Me表示甲基。)表示的重复单元的水溶性共聚物、以及水混和性溶剂。

[2]根据[1]所述的医药用组合物，其中，相对于上述水难溶性药剂1 质量份，上述医药用组合物含有0.1质量份以上3质量份以下的上述水溶性共聚物。

[3]根据[1]或[2]所述的医药用组合物，其中，所述水混和性溶剂是选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的至少1种的水混和性溶剂。

[4]根据[1]～[3]中任一项所述的医药用组合物，其中，相对于组合物总体的质量，上述水难溶性药剂的含量为0.1质量％以上10质量％以下。

[5]根据[1]～[4]中任一项所述的医药用组合物，其中，上述水溶性共聚物的重均分子量为5000以上1000000以下。

[6]根据[1]～[5]中任一项所述的医药用组合物，其中，所述水溶性共聚物是由下式(2)表示且重均分子量为30000的水溶性共聚物。

[7]一种经口给药制剂，其含有[1]～[6]中任一项所述的医药用组合物。

[8]一种医药用组合物的制造方法，其是制造[1]所述的医药用组合物的方法，

所述制造方法包括将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合的步骤，

所述含水难溶性药剂的水混和性溶液含有在水中的溶解性为50μg/ml 以下的水难溶性药剂、具有下述通式(1)表示的重复单元的水溶性共聚物、以及水混和性溶剂，

(式中，n∶m在0.25∶0.75～0.95∶0.05的范围内，R表示可具有取代基的烷基，R1和R2分别表示氢原子或甲基，Me表示甲基。)。

[9]根据权利要求[8]所述的医药用组合物的制造方法，其还包括将上述水难溶性药剂、上述水溶性共聚物和上述水混和性溶剂混合，准备上述含水难溶性药剂的水混和性溶液的步骤。

[10]根据[8]或[9]所述的医药用组合物的制造方法，其中，相对于上述水难溶性药剂1质量份，含有0.1质量份以上3质量份以下的上述水溶性共聚物。

[11]根据[8]～[9]中任一项所述的医药用组合物的制造方法，其中，所述含水难溶性药剂的水混和性与水的混合是按照相对于含水难溶性药剂的水混和性溶液1质量份，水为2质量份以上50质量份以下的比率进行的。

[12]根据[8]～[11]中任一项所述的医药用组合物的制造方法，上述水混和性溶剂是选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种的水混和性溶剂。

[13]一种水难溶性药剂的给药方法，其包括向被验者给予[1]～[5]中任一项所述的医药组合物。

[14]根据[13]所述的水难溶性药剂的给药方法，其中，上述给药为经口给药。

具体实施方式

本发明的医药组合物是含有将水难溶性药剂溶液与水混合而得的平均粒径为10nm～150nm的含药剂的纳米粒子的医药用组合物，所述水难溶性药剂溶液含有在水中的溶解性为50μg/ml以下的水难溶性药剂、具有上述通式(1)表示的重复单元的水溶性共聚物以及水混和性溶剂。

利用本发明，使水难溶性药剂以含有规定的共聚物和水混和性溶剂的水难溶性药剂溶液的形式，与水混合而形成含有水难溶性药剂作为微细分散粒子、或所谓纳米粒子的医药用组合物，因此，可形成膜透过性和生物体吸收性优异的医药用组合物。另外，本发明的医药用组合物的膜透过性和生物体吸收性优异，因此优选作为经口给药制剂。

应予说明，在本发明中，“含药剂的粒子”是指含有水难溶性药剂作为一种构成要素的分散粒子。另外，在本说明书中，含药剂的粒子有时是指“含药剂的纳米粒子”。

在本说明书中，“工序”这种用语不仅包括独立的工序，在无法明确地与其他的工序进行区分的情况下，如果达到本工序所期待的作用，则也包含在本用语中。

另外，在本说明书中，使用“～”表示的数值范围表示分别含有“～” 的前后所记载的数值作为最小值和最大值的范围。

另外，在本发明中，在言及组合物中的各成分的量的情况下，在组合物中存在多种属于各成分的物质的情况下，只要没有特别注明，就指组合物中存在的该多种物质的总量。

以下对本发明进行说明。

[1]医药用组合物

(1)水难溶性药剂

本发明的水难溶性药剂只要为在37℃下在水中的溶解性为50μg/ml 以下的水难溶性药剂，就没有特别限定。另外，从纳米粒子的粒径控制的观点出发，相对于后述的水混和性溶剂，优选本水难溶性药剂在25℃下溶解1质量％以上。作为这样的水难溶性药剂的例子，例如可举出生物碱类(紫杉醇、多西他赛、喜树碱、依托泊苷等)、大环内酯类(红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、他克莫司等)、他汀类(阿伐他汀、辛伐他汀等)、唑类(伊曲康唑等)、磺脲类(格列本脲等)、环状肽类(环孢素A等)、多烯类(两性霉素B等)、普罗布考、利福平、姜黄素、卡马西平、非诺贝特等，其中，特别优选为紫杉醇、多西他赛、环孢素、他克莫司。水难溶性药剂可以单独使用1种，也可以根据情况组合2种以上。

(2)水溶性共聚物

在本发明中使用的水溶性共聚物是上述通式(1)表示的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)与甲基丙烯酸或其酯的水溶性共聚物。

通式(1)中，n∶m在0.25∶0.75～0.95∶0.05的范围内。从含药剂的纳米粒子的分散稳定性的观点出发，n∶m优选在0.25∶0.75～0.90∶0.10的范围内，更优选在0.30∶0.70～0.80∶0.20的范围内，n∶m特别优选为0.30∶0.70～ 0.50∶0.50。

R表示可具有取代基的烷基。从与水难溶性药剂的亲和性的观点出发，R表示的烷基优选为碳数1～18的烷基，更优选为碳数1～12的烷基。进而，R表示的烷基可以具有一个以上的芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、氨基或羧基等取代基。具体而言，R表示的烷基优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正己基、环己基、硬脂酰基或苄基，特别优选为正丁基。R1和R2分别表示氢原子或甲基，Me表示甲基。

从含药剂的纳米粒子的分散稳定性的观点出发，本水溶性共聚物的重均分子量优选为5000以上，特别优选为10000以上。另外，从不使生物体吸收性降低的观点出发，水溶性共聚物的重均分子量优选为1000000 以下，特别优选为200000以下。

就本发明而言，从含药剂的纳米粒子的稳定性和吸收促进效果出发，可特别优选使用在上述通式(1)中n∶m为0.30∶0.70、R为正丁基、分子量为30000的purebright 50T(日油株式会社)作为上述水溶性共聚物。

本水溶性共聚物可利用公知的方法合成。例如，可以通过以规定的比例使MPC和BMA在溶剂例如四氢呋喃和乙醇的混合溶剂中、在α，α’ -偶氮双异丁腈等引发剂的存在下、在60～65℃下反应4～20小时而制得。另外，在本发明中，可以使用本水溶性共聚物的市售品。对于合成方法，在日本特开2003-137816号等中被公开。

(3)水混和性溶剂

本医药用组合物中的水混和性溶剂只要是能与水以任意的比例相溶且在医药上能够被许可的有机溶剂，就没有特别限定，例如指在水中的 25℃下的溶解度为10质量％以上的有机溶剂。从得到的分散物的稳定性的观点出发，水混和性溶剂在水中的溶解度优选为30质量％以上，更优选为50质量％以上。作为这样的水混和性溶剂的例子，例如可举出低级链烷醇：例如甲醇、乙醇和丙醇等(C1～C3)链烷醇；苄基醇等苯基(C1～ C3)链烷醇；低级酮：例如丙酮和乙基甲基酮等(C3～C4)酮；二噁烷和四氢呋喃等环状醚；乙二醇、丙二醇和乙二醇单甲醚等二醇及它们的部分醚化的产物；二甲基甲酰胺和二乙基甲酰胺等低级酰胺；乙酸；二甲基亚砜；吡啶；以及乙腈等。上述水混和性溶剂可以单独使用1种，也可以组合2种以上。作为水混和性溶剂，其中，优选为乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或二甲基亚砜、或者它们的2种以上的组合。

(4)医药用组合物

本医药用组合物是含有将包含水难溶性药剂、水溶性共聚物和水混和性溶剂的含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合而得的平均粒径为 10nm～150nm的含药剂的纳米粒子的医药用组合物。通过将这样的含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合，就能够在无需加热工序且无需过量地使用水溶性共聚物的情况下，得到适于生物体内的吸收性的含药剂的纳米粒子。

水溶性共聚物在含药剂的纳米粒子的分散稳定性方面是有效的，但是由于具有使生物体膜透过性降低的趋势，因此将水难溶性药剂与水溶性共聚物的配合比设为进一步促进生物体吸收性的配合比是特别重要的。因此，对于含水难溶性药剂的水混和性溶液中的水难溶性药剂与水溶性共聚物的含有比而言，相对于水难溶性药剂1质量份，水溶性共聚物优选为 0.1质量份～3质量份，更优选为0.25质量份～2质量份，特别优选为0.5 质量份～1.5质量份。

从纳米粒子的粒径控制的容易性的观点出发，含水难溶性药剂的水混和性溶液中的水难溶性药剂的含量优选为0.5质量％～10质量％，更优选为1质量％～5质量％。

另外，从将得到的纳米粒子的粒径控制在所需的粒径的观点出发，对于含水难溶性药剂的水混和性溶液与水的混合比而言，相对于含水难溶性药剂的水混和性溶液1质量份，水优选为2质量份～50质量份，更优选为5质量份～40质量份。

需要的是所得的医药用组合物中的含药剂的纳米粒子的平均粒径为 10nm～150nm的含药剂的纳米粒子。若超过150nm，则膜透过性和生物体吸收性不充分。从膜透过性的观点出发，该纳米粒子的粒径更优选为 10nm～100nm，特别优选为10nm～50nm。应予说明，本发明中的含药剂的纳米粒子的平均粒径是指在水中的利用动态光散射测得的中值粒径。

含药剂的纳米粒子的粒径可利用市售的粒度分布计等进行测量。

作为粒度分布测定法，已知光学显微镜法、共焦点激光显微镜法、电子显微镜法、原子间力显微镜法、静态光散射法、激光衍射法、动态光散射法、离心沉淀法、电脉冲测量法、色谱法、超声波衰减等，与各个原理所对应的装置已有市售。

从粒径范围和测定的容易性出发，本发明中的含药剂的纳米粒子的粒径测定优选使用动态光散射法。

作为利用动态光散射的市售的测定装置，可举出NANORAC UPA(日機装(株))、动态光散射式粒径分布测定装置LB-550((株)堀场制作所)、浓厚系粒径ANALIZER FPAR-1000(大冢电子(株))等。

本发明中的含药剂的纳米粒子的粒径是利用NANORAC UPA(日机装(株))测得的值，具体而言，采用如下测量而得的值。

即，粒径的测定方法进行的是如下的测定：以使从本医药用组合物中分取的试样所含的水难溶性药剂的浓度达到1质量％的方式用纯水进行稀释，利用石英皿进行测定。对于粒径而言，求出的是将试样折射率设为 1.600、将分散介质折射率设为1.333(纯水)、将分散介质的粘度设为纯水的粘度时的中值粒径。

对于本医药用组合物，除了基于组合物所含的成分的因素以外，根据后述的分散组合物的制造方法中的搅拌条件(剪切力·温度·压力)、或者含水难溶性药剂的水混和性溶液相与水相的比率等因素，可得到含药剂的纳米粒子的粒径达到目标粒径10nm～150nm的微细化的含药剂的纳米粒子。

从以经口给药形式能够有效地给药或者使药剂吸收的观点出发，相对于组合物总体的质量，本医药用组合物中的水难溶性药剂的含量优选为 0.1质量％～10质量％，更优选为0.2质量％～10质量％，没有特别限制。

[2]医药用组合物的制造方法

本医药用组合物的制造方法包括将含有上述水难溶性药剂、水溶性共聚物和水混和性溶剂的含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合的步骤。

本制造方法能够使含有水难溶性药剂且具有规定的平均粒径的含药剂的纳米粒子析出。

含水难溶性药剂的水混和性溶液与水的混合通常直接应用适于溶液的混合的条件即可，例如在4℃～50℃、优选在4℃～30℃的温度条件下，在搅拌一方的液体的同时进行添加即可。作为混合的方法，为了将纳米粒子的粒径控制为所需的粒径，优选进行迅速且均匀地搅拌，优选在搅拌状态的水中，以固定速度添加含水难溶性药剂的水混和性溶液。进而，可利用适于纳米粒子的析出的混合装置例如MRT((株)POWREX)等进行混合。利用本制造方法，与公知的方法相比，能够使水溶性共聚物相对于水难溶性药剂的配合比变小。

如上所述，从将得到的纳米粒子的粒径控制在所需的粒径的观点出发，含水难溶性药剂的水混和性溶液与水的混合优选在相对于含水难溶性药剂的水混和性溶液1质量份，水为2质量份～50质量份的比率下进行，更优选在水为5质量份～40质量份的比率下进行。通过更迅速且均匀地进行上述的混合，从而能够使得到的纳米粒子的粒径变小。

就本制造方法而言，包括将水难溶性药剂、水溶性共聚物和水混和性溶剂混合，制备含水难溶性药剂的水混和性溶液，准备含水难溶性药剂的水混和性溶液的步骤。

作为制备水难溶性药剂与水混和性溶剂的方法，没有特别限定，例如如上所述，相对于水难溶性药剂1质量份，优选按照水难溶性药剂与水溶性共聚物的混合比为水溶性共聚物达到0.1～3质量份的含有比的比例进行混合，更优选按照水溶性共聚物达到0.25～2质量份的含有比的比例进行混合，特别优选水溶性共聚物达到0.5～1.5质量份的含有比的比例。对于其他的混合条件，也可举出与上述事项相同的条件。

另外，将含水难溶性药剂的水混和性溶液与水混合后，可利用公知的过滤方法等使分散液中的分散粒子的粒径均匀化。由此，可得到含有均匀的粒径的医药用组合物。进而，形成纳米粒子后，可利用公知的超滤、透析等，将水中的游离的药剂、水混和性溶剂除去。

本发明的医药用组合物可形成水难溶性药剂的膜透过性和生物体吸收性良好的医药用组合物，因此，能够很好地用于各种用途。作为这样的用途，特别优选可举出经口给药制剂。即，本经口给药制剂含有上述的医药用组合物。经口给药制剂中的本医药用组合物的含有比可根据经口给药制剂的形态、水难溶性药剂的种类、适用的患者的年龄等进行设定，没有特别限制。

另外，除了水难溶性药剂、水溶性共聚物、水混和性溶剂以外，本医药用组合物可以含有通常用作医药制剂的添加剂。作为这样的添加剂，可举出赋形剂(甘露醇、海藻糖、乳糖或纤维素衍生物等)、乳化剂(山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等)、涂布剂(聚甲基丙烯酸酯类或聚乙烯吡咯烷酮)等。

作为经口给药制剂，可以以分散液的形式直接将本发明的医药用组合物给药于被检体，进而可以在利用喷雾干燥等常规方法形成粉末或颗粒化后给药于被检体。

本发明还包含水难溶性药剂的给药方法。本水难溶性药剂的给药方法包含将上述医药用组合物给予被验者的步骤。

就本给药方法而言，将水难溶性药剂以含有规定的共聚物和水混和性溶剂的水难溶性药剂溶液的形式，与水混合，形成含有微细的分散粒子、所谓纳米粒子的医药用组合物，给予被验者，因此，能够膜透过性良好且生物体吸收性良好地将水难溶性药剂给予被验者。结果可期待水难溶性药剂的更高的治疗效果。在本给药方法中，作为给药方式，特别优选为经口给药。

[实施例]

以下利用实施例对本发明详细地进行说明。但是，本发明并不限于此。应予说明，主要没有特别注明，“部”是质量标准。

〔实施例1〕

使作为水难溶性药剂的紫杉醇0.096g和作为水溶性共聚物的 Purebright 50T(日油(株))0.16g溶解于4.544ml的乙醇中。将其迅速地混合到在23℃的环境下进行搅拌的48ml的超纯水中，使紫杉醇的纳米粒子析出。然后，利用超滤器P2000(ADVANTEC东洋(株)制、截留分子量20000)进行超滤，添加超纯水，得到含紫杉醇3mg/ml的分散液1。

利用NANORAC UPA(日机装(株)制)对所得的纳米粒子测定平均粒径，结果为26nm。处方和粒径由表1所示。应予说明，在表1中，乙醇、丙酮和超纯水的数值表示ml，除此以外的各成分的数值表示g。

〔实施例2～5、比较例1～4〕

如表1所示改变水难溶性药剂和其他的添加成分的种类或量，除此以外，进行实施例1相同的操作，得到含水难溶性药剂3mg/ml的分散液2～ 9。对于所得的分散液2～9，进行与实施例1相同的操作，测定平均粒径。结果由表1示出。

应予说明，聚氧烯化(C24)蓖麻油脂肪酸酯使用的是BASF公司制的Cremophor EL。PLGA(乳酸·乙醇酸共聚物)使用的是和光纯药公司制的物质。

[表1]

<评价>

(1)肠管吸收评价1-PAMPA-

对于所得的分散液1～4和作为比较例的分散液6和7以及增溶制剂 (增溶液)，如下所述利用人工脂质膜PAMPA(日本BD公司制)对肠管吸收性的效果进行评价。

利用PBS缓冲液，以使被验液成为水难溶性药剂浓度为100μM的方式进行稀释，添加到供体板的各孔中，安装受体板(在各孔中添加PBS)，在37℃下孵化2小时后，利用HPLC对受体板的孔内的紫杉醇浓度进行定量。利用所得的紫杉醇浓度的变化，算出表观透过系数Papp。应予说明，将利用Cremophor∶乙醇＝1∶1对紫杉醇进行增溶且利用PBS缓冲液进行浓度调制而得的增溶制剂作为比较对照而进行实验。结果由表2示出。

〔定量条件〕

色谱柱：CAPCELLPAK C18UGl20

(150mm×3mm，(株)资生堂)

流动相：水/甲醇

流速：0.5mL/min

波长：230nm

表2

(2)肠管吸收评价2的-in vivo系-

利用雄性SD大鼠(7周龄)，对于实施例的纳米分散物(分散液3 和4)，如下所述地进行肠管吸收试验。应予说明，作为对照物质，使用的是利用现有方法(仅使水难溶性药剂与乙醇混合，然后与含有Purebright 的水溶液混合而进行调制)制作而得的分散液7、以及利用Cremophor∶ 乙醇＝1∶1对紫杉醇进行增溶且利用PBS缓冲液进行浓度调制而得的增溶制剂。

对于分散液3和4与比较制剂，分别利用精制水形成紫杉醇3mg/ml 药液，利用胃管进行30mg/kg的经口给药。从颈静脉采取给药后经过30 分钟、1、2、4、6、24小时时的血液。血液直接进行离心分离，采取血浆。利用常规方法将所得的血浆除去蛋白，进行提取，利用LC MS/MS 进行定量。最大血中浓度(Cmax)和血中浓度下面积(Area Under Concentration；AUC)由表3示出。

表3

由上述情况可知，就通过一起利用Purebright、以及紫杉醇或环孢素 A来形成含水难溶性药剂的水混和性溶液，然后与超纯水混合而得的分散液1～5而言，与现有技术相比，能够在较少的添加物量下简便地形成含有纳米尺寸的分散分子的分散液。进而，如表2和表3的结果所示，通过利用本方法在较少的分散剂量下制造上述纳米分散液，从而能够使医药用组合物显示出优异的膜透过性和肠管吸收性。因而，本发明的医药用组合物的膜透过性高，尤其在水难溶性药剂的肠管吸收性和生物利用度的改善方面有用。

通过参照而将2010年1月29日申请的日本专利申请第2010-19723 号所公开的全部内容引入到本说明书中。

就本说明书所记载的全部文献、专利申请和技术标准而言，通过参照所引用的各个文献、专利申请和技术标准的内容被具体地且与各自所记载的情况相同程度地援引在本说明书中。