血管栓塞剂及其用途、制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102764456 B (45)授权公告日 2014.10.15 CN 102764456 B (21)申请号 201210257924.0 (22)申请日 2012.07.24 A61K 9/127(2006.01) A61K 49/04(2006.01) A61L 31/14(2006.01) A61L 31/16(2006.01) A61L 31/18(2006.01) (73)专利权人 上海交通大学 地址 200240 上海市闵行区东川路 800 号 (72)发明人 徐宇虹 魏晓慧 唐海玲 陈群力 (74)专利代理机构 上海汉声知识产权代理有限 公司 3123。

2、6 代理人 郭国中 (54) 发明名称 血管栓塞剂及其用途、 制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种血管栓塞剂及其用途、 制 备方法。所述血管栓塞剂为多囊脂质体 ； 该多囊 脂质体由非同心圆的小室堆积而成， 小室间通过 脂膜相互连接， 外面由合适表面积的脂膜包被 ； 所述多囊脂质体在血管栓塞部位可分散成单个脂 质体 ； 所述多囊脂质体的粒径为 5 100m ； 所 述多囊脂质体中可包裹造影剂、 抗肿瘤药物或两 者的组合。 同时包裹造影剂、 抗肿瘤药物的栓塞剂 同时具有栓塞、 显影、 抗肿瘤三大功能 ； 可用于介 入治疗时实现靶血管的栓塞， 也可经导管化疗栓 塞术， 将含抗肿瘤药物的可显影多。

3、囊脂质体定向 沉积在肿瘤供血血管， 随着小室逐步解体， 达到末 梢血管栓塞， 并实现栓塞位置 CT 造影。 (51)Int.Cl. 审查员 郭翔 权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书7页 附图3页 (10)授权公告号 CN 102764456 B CN 102764456 B 1/2 页 2 1. 一种血管栓塞剂， 其特征在于， 所述血管栓塞剂为多囊脂质体 ； 所述多囊脂质体由非同心圆的小室堆积而成， 小室间通过脂膜相互连接， 外面有合适 表面积的脂膜包被 ； 所述多囊脂质体在血管栓塞部位可分散成单个脂。

4、质体 ； 所述多囊脂质体主要是由磷脂酰胆碱、 胆固醇、 磷脂酰甘油酯和甘油酯组成 ； 所述磷脂酰胆碱的相变温度为 ： -20 75。 2. 根据权利要求 1 所述的血管栓塞剂， 其特征在于， 所述多囊脂质体的粒径为 5 100m。 3. 根据权利要求 1 所述的血管栓塞剂， 其特征在于， 所述磷脂酰甘油酯的相变温度 为 ： -20 55。 4. 根据权利要求 1 所述的血管栓塞剂， 其特征在于， 所述多囊脂质体的甘油酯为甘油 二油酸酯、 甘油二棕榈酸酯、 甘油三棕榈酸酯、 甘油三亚油酸酯、 三辛酸甘油酯、 甘油三月桂 酸酯、 三油酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯。 5. 根据权利要求 1 所述的血管栓。

5、塞剂， 其特征在于， 所述多囊脂质体包裹有造影剂。 6. 根据权利要求 5 所述的血管栓塞剂， 其特征在于， 所述造影剂为水溶性造影剂或油 性造影剂。 7. 根据权利要求 6 所述的血管栓塞剂， 其特征在于， 所述水溶性造影剂为碘海醇、 碘氟 醇、 碘异肽醇或碘普罗胺 ； 所述油性造影剂为碘油。 8. 根据权利要求 1 所述的血管栓塞剂， 其特征在于， 所述多囊脂质体包裹有抗肿瘤药 物。 9. 根据权利要求 8 所述的血管栓塞剂， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物为盐酸多柔比星、 吉西他宾、 顺铂或 5- 氟尿嘧啶。 10. 一种如权利要求 1 所述的血管栓塞剂作为造影剂的用途， 其特征在于， 所。

6、述多囊脂 质体包裹有造影剂。 11. 一种如权利要求 1 所述的血管栓塞剂作为抗肿瘤药物的用途， 其特征在于， 所述多 囊脂质体包裹有抗肿瘤药物。 12. 一种如权利要求 1 所述的血管栓塞剂的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： a、 将磷脂酰胆碱、 胆固醇、 磷脂酰甘油酯和甘油酯溶解于有机溶剂中， 形成脂溶液 ； b、 将脂溶液和第一水相混合， 超声乳化， 形成 W/O 型初乳 ； c、 将 W/O 型初乳倒入第二水相中， 剪切形成不同粒径的 W/O/W 型复乳 ； d、 将形成的 W/O/W 型复乳重新分散在第三水相中， 去除有机溶剂， 即得。 13. 根据权利要求 12 所述的血。

7、管栓塞剂的制备方法， 其特征在于， 步骤 a 中， 所述脂溶 液包括如下质量百分比浓度的各组分 ： 磷脂酰胆碱18%50%、 胆固醇25%50%、 磷脂酰甘 油酯 5% 15% 和甘油酯 8% 30%。 14. 根据权利要求 13 所述的血管栓塞剂的制备方法， 其特征在于， 步骤 b 中， 所述第一 水相为水、 或者为溶有水溶性造影剂的水溶液、 或者为溶有抗肿瘤药物的水溶液、 或者为同 时溶有水溶性造影剂和抗肿瘤药物的水溶液。 15. 根据权利要求 12 所述的血管栓塞剂的制备方法， 其特征在于， 步骤 a 中， 所述脂溶 液包括如下质量百分比浓度的各组分 ： 磷脂酰胆碱18%50%、 胆固醇。

8、25%50%、 磷脂酰甘 油酯 5% 15%、 甘油酯与碘油的混合物 8% 30%。 权 利 要 求 书 CN 102764456 B 2 2/2 页 3 16. 根据权利要求 14 所述的血管栓塞剂的制备方法， 其特征在于， 步骤 b 中， 所述第一 水相为水或溶有抗肿瘤药物的水溶液。 17. 根据权利要求 12 所述的血管栓塞剂的制备方法， 其特征在于， 步骤 b 中， 所述超声 乳化的温度为 10 45。 18. 根据权利要求 12 所述的血管栓塞剂的制备方法， 其特征在于， 步骤 c 中， 所述复乳 化的温度为 10 45 ； 所述第二水相为将质量百分比浓度为 1 20% 的葡萄糖和 。

9、10 100mM 的赖氨酸混合而得， 二者体积比为 1 ：（1 5） 。 19. 根据权利要求 12 所述的血管栓塞剂的制备方法， 其特征在于， 步骤 d 中， 所述 W/O/ W 型复乳重新分散乳化的温度为 10 45， 所述第三水相为质量百分比浓度为 1 20% 的 葡萄糖和 10 100mM 的赖氨酸混合而得。 权 利 要 求 书 CN 102764456 B 3 1/7 页 4 血管栓塞剂及其用途、 制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种血管栓塞剂及其用途、 制备方法。 背景技术 0002 经导管肝动脉化疗栓塞术 （transcatheter arterial chemoembo。

10、lization,TACE） 是肝癌非手术疗法中经实践证明有效的局部治疗方法， 也是手术前辅助治疗的重要手段， 可有效延长生存期。目前， 在 TACE 的临床应用中， 普遍采用的栓塞制剂载药方法仅为简单 混合。富血供肿瘤因肿瘤血管结构的复杂性和血流冲击作用使栓塞具有不可控性 ； 水溶性 药物的油包水乳剂进入血液后会液相翻转， 药物迅速进入体液 ； 而脂溶性药物从油相中析 出的过程也极不稳定 ； 上述过程均易造成药物大量流失， 达不到缓释的目的， 影响治疗效 果。 经对现有技术的文献检索发现， 中国专利公开号为102139128、 公开日为20110803的发 明专利公开了一种用于肿瘤栓塞的可显。

11、影聚乙烯醇微球 / 颗粒栓塞剂， 该栓塞剂是由明胶 或其他胶体类高分子材料经加工处理后制成的栓塞剂 ； 中国专利公开号为 101836995、 公 开日为 201009022 的发明专利公开了一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠多囊脂质体及其制备方 法， 该多囊脂质体同时包裹了磺胺间甲氧嘧啶钠和甲氧苄啶， 可作为兽药新剂型。 但并无相 关专利文献提及多囊脂质体用作介入治疗栓塞剂的使用。 发明内容 0003 本发明的目的在于克服上述现有技术的不足， 提供一种血管栓塞剂及其用途、 制 备方法。 该末梢血管栓塞剂为多囊脂质体， 由磷脂酰胆碱、 胆固醇、 甘油三酯、 磷脂酰甘油酯 类脂质材料形成。在所述多囊脂质体。

12、结构是由非同心圆的小室堆积而成， 小室间通过脂膜 相互连接， 外面有一层较大表面积的脂膜包被 ； 所述多囊脂质体在血管栓塞部位随着血流 的冲击可分散成更小粒径的单个脂质体 , 达到末梢血管栓塞。同时包裹了造影剂和抗肿瘤 药物后的多囊脂质体， 还同时具有栓塞、 显影、 抗肿瘤三大功能 ； 可用于介入治疗时实现肿 瘤供血动脉的末梢栓塞， 也可经导管肝动脉化疗栓塞术， 将含抗肿瘤药物的可显影多囊脂 质体定向沉积在肿瘤供血血管的末端， 达到末梢血管栓塞， 并实现栓塞位置 CT 造影。 0004 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的 ： 0005 第一方面， 本发明提供了一种血管栓塞剂， 所述血管栓塞。

13、剂为多囊脂质体。 0006 优选地， 所述多囊脂质体由非同心圆的小室堆积而成， 小室间通过脂膜相互连接， 外面有合适表面积的脂膜包被 ； 所述多囊脂质体在血管栓塞部位可分散成单个脂质体。 0007 优选地， 所述多囊脂质体的粒径为 5 100m。 0008 优选地， 所述多囊脂质体主要是由磷脂酰胆碱、 胆固醇、 磷脂酰甘油酯和甘油酯组 成。 0009 进一步优选地， 所述磷脂酰胆碱的相变温度为 ： -20 75。 0010 更进一步优选地， 所述磷脂甘油酯的相变温度为 ： -20 55。 0011 进一步优选地， 所述多囊脂质体的甘油酯为甘油二油酸酯、 甘油二棕榈酸酯、 甘油 说 明 书 CN。

14、 102764456 B 4 2/7 页 5 三棕榈酸酯、 甘油三亚油酸酯、 三辛酸甘油酯、 甘油三月桂酸酯、 三油酸甘油酯或三硬脂酸 甘油酯。 0012 优选地， 所述多囊脂质体包裹有造影剂。 0013 进一步优选地， 所述造影剂为水溶性造影剂或油性造影剂。 0014 更进一步优选地， 所述水溶性造影剂为碘海醇、 碘氟醇、 碘异肽醇或碘普罗胺 ； 所 述油性造影剂为碘油。 0015 优选地， 所述多囊脂质体包裹有抗肿瘤药物。 0016 进一步优选地， 所述抗肿瘤药物为盐酸多柔比星、 吉西他宾、 顺铂或 5- 氟尿嘧啶。 0017 第二方面， 本发明还涉及前述血管栓塞剂作为造影剂的用途， 所述。

15、多囊脂质体包 裹有造影剂。 0018 第三方面， 本发明还涉及前述血管栓塞剂作为抗肿瘤药物的用途， 所述多囊脂质 体包裹有抗肿瘤药物。 0019 第四方面， 本发明还涉及前述血管栓塞剂的制备方法， 包括如下步骤 ： 0020 a、 将磷脂酰胆碱、 胆固醇、 磷脂酰甘油酯和甘油酯溶解于有机溶剂中， 形成脂溶 液 ； 0021 b、 将脂溶液和第一水相混合， 超声乳化， 形成 W/O 型初乳 ； 0022 c、 将 W/O 型初乳倒入第二水相中， 剪切形成不同粒径的 W/O/W 型复乳 ； 0023 d、 将形成的 W/O/W 型复乳重新分散在第三水相中， 去除有机溶剂， 即得。 0024 优选地。

16、， 步骤 a 中， 所述脂溶液包括如下质量百分比浓度的各组分 ： 磷脂酰胆碱 18% 50%、 胆固醇 25% 50%、 磷脂酰甘油酯 5% 15% 和甘油酯 8% 30%。 0025 进一步优选地， 步骤 b 中， 所述第一水相为水、 或者为溶有水溶性造影剂的水溶 液、 或者为溶有抗肿瘤药物的水溶液、 或者为同时溶有水溶性造影剂和抗肿瘤药物的水溶 液。 0026 优选地， 步骤 a 中， 所述脂溶液包括如下质量百分比浓度的各组分 ： 磷脂酰胆碱 18% 50%、 胆固醇 25% 50%、 磷脂酰甘油酯 5% 15%、 甘油酯与碘油的混合物 8% 30%。 0027 进一步优选地， 步骤 b 。

17、中， 所述第一水相为水或溶有抗肿瘤药物的水溶液。 0028 优选地， 步骤 b 中， 所述超声乳化的温度为 10 45。 0029 优选地， 步骤 c 中， 所述复乳化的温度为 10 45 ； 所述第二水相为将质量百分 比浓度为 1 20% 的葡萄糖和 10 100mM 的赖氨酸混合而得， 二者体积比为 1 ：（1 5） 。 0030 优选地， 步骤d中， 所述W/O/W型复乳重新分散乳化的温度为1045， 所述第三 水相为质量百分比浓度为 1 20% 的葡萄糖和 10 100mM 的赖氨酸混合而得。 0031 与现有技术相比， 本发明具有如下有益效果 ： 0032 1、 与微球、 碘油等化疗。

18、栓塞剂相比， 本发明的多囊脂质体可控的粒径范围较大 （为 5 100m） ， 除了能满足栓塞要求外， 还有着以下优点 ： 药物包封率、 回收率较高 ； 药物释 放时没有突释现象 ； 制备原料为磷脂、 胆固醇、 三甘油酯， 所以具有很好的生物相容性和生 物可降解性 ； 制备条件相对温和， 不仅可以用于小分子药物的包封， 还可用于蛋白、 多肽等 高分子药物的包封。 0033 2、 通过多囊脂质体同时包裹亲水性 / 油性造影剂和抗肿瘤药物， 本发明还提供了 可通过肿瘤供血动脉途径给药， 能有效的沉积在肿瘤毛细血管网的含抗肿瘤药物的可显影 说 明 书 CN 102764456 B 5 3/7 页 6 。

19、多囊脂质体新型末梢血管栓塞剂。 附图说明 0034 图 1 为本发明的含抗肿瘤药物可显影的多囊脂质体的制备流程图 ； 0035 图 2 为本发明的含抗肿瘤药物可显影的多囊脂质体的结构形态示意图 ； 0036 图 3 为实施例 2 的含抗肿瘤药物可显影的多囊脂质体的粒径分布示意图 ； 0037 图 4 为实施例 3 的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的粒径分布示意图 ； 0038 图 5 为实施例 4 的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的粒径分布示意图 ； 0039 图 6 为包裹碘海醇的不同粒径多囊脂质体的释放度曲线示意图 ； 0040 图 7 为本发明的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的肿瘤部位沉。

20、积 CT 显影示意 图。 具体实施方式 0041 下面结合附图对本发明的实施例作详细说明 ： 本实施例在以本发明技术方案为前 提下进行实施， 给出了详细的实施方式和具体的操作过程， 但本发明的保护范围不限于下 述的实施例。 0042 实施例 1 0043 多囊脂质体制备， 具体如下 ： 0044 （1） 、 按比例称取二肉蔻豆酸磷脂酰胆碱 （相变温度为 23） 41mg、 胆固醇 40mg、 二 硬脂酸磷脂酰甘油酯 （相变温度为 55） 4.86mg、 三油酸甘油酯 11.25mg 溶解于 1ml 三氯甲 烷中， 形成脂溶液 ； 0045 （2） 、 将脂溶液和第一水相 （1ml 超纯水溶液）。

21、 混合， 在超声波细胞破碎机上乳化 1 3min， 形成 W/O 型初乳 ； 乳化温度为 20 ； 0046 （3） 、 将W/O型初乳倒入等体积的第二水相 （质量百分比浓度为4%的葡萄糖和20mM 的赖氨酸， 二者体积比为 1 ： 1） 中， 在高速剪切仪上， 调整剪切速度和时间， 形成平均粒径 5 40m W/O/W 型复乳 ； 乳化温度为 35 ； 0047 （4） 、 将形成的W/O/W型复乳重新分散在第三水相 （质量百分比浓度为4%的葡萄糖 和 20mM 的赖氨酸） ； 分散乳化温度为 35 ； 用氮气吹去氯仿， 即得多囊脂质体。 0048 所得多囊脂质体的平均粒径为 12.45m,。

22、 粒子集中分布在 5 40m 之间 ； 该多 囊脂质体由许多非同心圆的小室堆积而成， 小室间通过脂膜相互连接， 外面有一层较大表 面积的脂膜包被 ； 该多囊脂质体在血管栓塞部位可分散成单个脂质体。 0049 实施例 2 0050 含抗肿瘤药物的可显影的多囊脂质体制备， 如图 1 所示 ： 0051 （1） 、 按比例称取氢化大豆卵磷脂 （相变温度为 50） 41mg、 胆固醇 40mg、 二棕榈酸 磷脂酰甘油酯 （相变温度为40） 4.86mg、 甘油三棕榈酸酯11.25mg溶解于1ml三氯甲烷中， 形成脂溶液 ； 0052 （2） 、 将造影剂碘海醇 320mg 和抗肿瘤药物阿霉素 1mg 。

23、溶于 1ml 超纯水中形成第一 水相 （药物水溶液） ； 0053 （3） 、 将脂溶液和水溶液混合， 在超声波细胞破碎机上乳化13min， 形成W/O型初 说 明 书 CN 102764456 B 6 4/7 页 7 乳 ； 乳化温度为 37 ； 0054 （4） 、 将W/O型初乳倒入等体积的第二水相 （质量百分比浓度为4%的葡萄糖和20mM 的赖氨酸， 二者体积比为 1 ： 1） 中， 在高速剪切仪上， 调整剪切速度和时间， 形成平均粒径 30 60umW/O/W 型复乳 ； 乳化温度为 37 ； 0055 （5） 、 将形成的W/O/W型复乳重新分散在第三水相 （质量百分比浓度为4%的。

24、葡萄糖 和 20mM 的赖氨酸） ； 分散乳化温度为 35； 用氮气吹去氯仿， 即得含抗肿瘤药物的可显影多 囊脂质体， 其平均粒径为 54.33m。 0056 本实施例采用多囊脂质体作为栓塞载体， 包裹造影剂碘海醇和抗肿瘤药盐酸多柔 比星。通过选择不同相变温度的材料 , 调整剪切速度和时间， 得到一定硬度和一定粒径的 多囊脂质体， 在血管栓塞部位随着血流的冲击可分散成单个脂质体 , 使其栓塞在肿瘤毛细 血管网内， 有效的靶向和留存于肿瘤毛细血管网， 以达到更好的治疗效果。 包入碘海醇使多 囊脂质体能在体内具有 CT 造影效果。同时包裹盐酸多柔比星， 使多囊脂质体在栓塞的过程 中， 可以缓慢持续。

25、的释药， 达到栓塞和治疗的双重效果， 更有效的抑制肿瘤的生长。 0057 本实施例制得的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的结构形态示意图如图 2 所 示， 由图2可知 ： 所得多囊脂质体为表面粗糙,内有小室包封造影剂碘海醇和抗肿瘤药盐酸 多柔比星的球形粒子。 本实施例制得的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的粒径分布示意 图如图 3 所示， 由图 3 可知所得多囊脂质体的平均粒径为 54.33m, 粒子集中分布在 20 100m之间。 图6为包裹碘海醇的不同粒径多囊脂质体的释放度曲线示意图， 由图6可知 ： 大粒径的多囊脂质体的释放量低于小粒径的多囊脂质体的释放量。 本实施例制得的含抗肿 瘤药物的可。

26、显影多囊脂质体的肿瘤部位沉积 CT 显影示意图如图 7 所示， 由图 7 可知 ： 经导 管肝动脉化疗栓塞术， 将含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体定向沉积在肿瘤供血血管的末 端， 达到末梢血管栓塞， 并实现栓塞位置 CT 造影。 0058 实施例 3 0059 含抗肿瘤药物的可显影的多囊脂质体制备， 如图 1 所示 ： 0060 （1） 、 按比例称取二棕榈酸磷脂酰胆碱 （相变温度为 40） 35.23mg、 胆固醇 29.1mg、 二肉蔻豆酸酸磷脂酰甘油酯 （相变温度为 23） 7.9mg、 三油酸甘油酯 30.96mg 溶解 于 1ml 三氯甲烷中， 形成脂溶液 ； 0061 （2） 、 将。

27、造影剂碘氟醇 320mg 和抗肿瘤药物吉西他宾 100mg 溶于 1ml 超纯水中形成 第一水相 （药物水溶液） ； 0062 （3） 、 将脂溶液和水溶液混合， 在超声波细胞破碎机上乳化13min， 形成W/O型初 乳 ； 乳化温度为 37 ； 0063 （4） 、 将 W/O 型初乳倒入等体积的第二水相 （质量百分比浓度为 10% 的葡萄糖和 50mM 的赖氨酸， 二者体积比为 1 ： 2） 中。在高速剪切仪上， 调整剪切速度和时间， 形成平均 粒径 20 50m W/O/W 型复乳 ； 乳化温度为 45 ； 0064 （5） 、 将形成的W/O/W型复乳重新分散在第三水相 （质量百分比浓。

28、度为8%的葡萄糖 和 40mM 的赖氨酸） ； 分散乳化温度为 40； 用氮气吹去氯仿， 即得含抗肿瘤药物的可显影多 囊脂质体， 其平均粒径为 21.74m。 0065 本实施例制得的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的结构形态示意图如图 2 所 示。本实施例制得的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的粒径分布示意图如图 4 所示， 由 说 明 书 CN 102764456 B 7 5/7 页 8 图可知所得多囊脂质体的平均粒径为 21.74m, 粒子集中分布在 10 60m 之间。 0066 实施例 4 0067 含抗肿瘤药物的可显影的多囊脂质体制备， 如图 1 所示 ： 0068 （1） 、 按比例。

29、称取氢化大豆卵磷脂 （相变温度为 55） 29.42mg、 胆固醇 20.54mg、 二 硬脂酸磷脂酰甘油酯 （相变温度为 55） 5.0mg、 三油酸甘油酯 4.78mg 溶解于 1ml 三氯甲烷 中， 形成脂溶液 ； 0069 （2） 、 将造影剂碘海醇 320mg 和抗肿瘤药物 5- 氟尿嘧啶 100mg 溶于 1ml 超纯水中 形成第一水相 （药物水溶液） ； 0070 （3） 、 将脂溶液和水溶液混合， 在超声波细胞破碎机上乳化13min， 形成W/O型初 乳 ； 乳化温度为 45 ； 0071 （4） 、 将 W/O 型初乳倒入等体积的第二水相 （质量百分比浓度为 12% 的葡萄糖。

30、和 60mM 的赖氨酸， 二者体积比为 1 ： 3） 中。在高速剪切仪上， 调整剪切速度和时间， 形成平均 粒径 20 50m W/O/W 型复乳 ； 乳化温度为 45 ； 0072 （5） 、 将形成的 W/O/W 型复乳重新分散在第三水相 （质量百分比浓度为 15% 的葡萄 糖和 80mM 的赖氨酸） ； 分散乳化温度为 25； 用氮气吹去氯仿， 即得含抗肿瘤药物的可显影 多囊脂质体， 其平均粒径为 55.82m。 0073 本实施例制得的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的结构形态示意图如图 2 所 示。本实施例制得的含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体的粒径分布示意图如图 5 所示， 由 图可知。

31、所得多囊脂质体的平均粒径为 55.82m, 粒子集中分布在 30 100m 之间。 0074 实施例 5 0075 含抗肿瘤药物的可显影的多囊脂质体制备， 如图 1 所示 ： 0076 （1） 、 按比例称取二油酸磷脂酰胆碱 （相变温度为 -20） 9.96mg、 胆固醇 27.67mg、 二油酸磷脂酰甘油酯 （相变温度为 -20） 7.86mg、 三硬脂酸甘油酯 9.85mg 溶解于 1ml 三氯 甲烷中， 形成脂溶液 ； 0077 （2） 、 将造影剂碘海醇 320mg 和抗肿瘤药物吉西他滨 100mg 溶于 1ml 超纯水中形成 第一水相 （药物水溶液） ； 0078 （3） 、 将脂溶。

32、液和水溶液混合， 在超声波细胞破碎机上乳化13min， 形成W/O型初 乳 ； 乳化温度为 10 ； 0079 （4） 、 将W/O型初乳倒入等体积的第二水相 （质量百分比浓度为1%的葡萄糖和10mM 的赖氨酸， 二者体积比为 1 ： 5） 中。在高速剪切仪上， 调整剪切速度和时间， 形成平均粒径 20 50m W/O/W 型复乳 ； 乳化温度为 10 ； 0080 （5） 、 将形成的W/O/W型复乳重新分散在第三水相 （质量百分比浓度为1%的葡萄糖 和 10mM 的赖氨酸） ； 分散乳化温度为 10； 用氮气吹去氯仿， 即得含抗肿瘤药物的可显影多 囊脂质体。 0081 实施例 6 0082。

33、 含抗肿瘤药物的多囊脂质体制备， 如下 ： 0083 （1） 、 按比例称取双二十二脂肪酸磷脂酰胆碱 （相变温度为 75） 30.5mg、 胆固醇 15.25mg、 二硬脂酸磷脂酰甘油酯 （相变温度为 55） 9.15mg、 甘油三月桂酸酯 5.1mg 溶解于 1ml 三氯甲烷中， 形成脂溶液 ； 说 明 书 CN 102764456 B 8 6/7 页 9 0084 （2） 、 将抗肿瘤药物 5- 氟尿嘧啶 100mg 溶于 1ml 超纯水中形成第一水相 （药物水溶 液） ； 0085 （3） 、 将脂溶液和水溶液混合， 在超声波细胞破碎机上乳化13min， 形成W/O型初 乳 ； 乳化温度。

34、为 30 ； 0086 （4） 、 将 W/O 型初乳倒入等体积的第二水相 （质量百分比浓度为 20% 的葡萄糖和 100mM 的赖氨酸， 二者体积比为 1 ： 1） 中。在高速剪切仪上， 调整剪切速度和时间， 形成平均 粒径 20 50m W/O/W 型复乳 ； 乳化温度为 45 ； 0087 （5） 、 将形成的 W/O/W 型复乳重新分散在第三水相 （质量百分比浓度为 20% 的葡萄 糖和 100mM 的赖氨酸） ； 分散乳化温度为 45 ； 用氮气吹去氯仿， 即得含抗肿瘤药物的多囊 脂质体。 0088 实施例 7 0089 可显影的多囊脂质体制备， 如下 ： 0090 （1） 、 按比。

35、例称取 1- 棕榈酸 -2- 油酸磷脂酰胆碱 （相变温度为 -5） 35.3mg、 胆固 醇 29.0mg、 二月桂酸磷脂酰甘油酯 （相变温度为 0） 7.8mg、 甘油三亚油酸酯 28.45mg 溶解 于 1ml 三氯甲烷中， 形成脂溶液 ； 0091 （2） 、 将造影剂碘帕醇 320mg 溶于 1ml 超纯水中形成第一水相 （药物水溶液） ； 0092 （3） 、 将脂溶液和水溶液混合， 在超声波细胞破碎机上乳化13min， 形成W/O型初 乳 ； 乳化温度为 25 ； 0093 （4） 、 将 W/O 型初乳倒入等体积的第二水相 （质量百分比浓度为 15% 的葡萄糖和 80mM 的赖氨。

36、酸， 二者体积比为 1 ： 2） 中。在高速剪切仪上， 调整剪切速度和时间， 形成平均 粒径 20 50m W/O/W 型复乳 ； 乳化温度为 25 ； 0094 （5） 、 将形成的 W/O/W 型复乳重新分散在第三水相 （质量百分比浓度为 10% 的葡萄 糖和 40mM 的赖氨酸） ； 分散乳化温度为 25 ； 用氮气吹去氯仿， 即得可显影的多囊脂质体。 0095 实施例 8 0096 含抗肿瘤药物的多囊脂质体制备， 如下 ： 0097 （1） 、 按比例称取 1- 棕榈酸 -2- 油酸磷脂酰胆碱 （相变温度为 0） 35.3mg、 胆固醇 29.0mg、 二月桂酸磷脂酰甘油酯 （相变温度。

37、为 5） 7.8mg、 三辛酸甘油酯 8.0mg、 碘油 4mg 溶 解于 1ml 三氯甲烷中， 形成脂溶液 ； 0098 （2） 、 将抗肿瘤药物 5- 氟尿嘧啶 100mg 溶于 1ml 超纯水中形成第一水相 （药物水溶 液） ； 0099 （3） 、 将脂溶液和水溶液混合， 在超声波细胞破碎机上乳化13min， 形成W/O型初 乳 ； 乳化温度为 25 ； 0100 （4） 、 将 W/O 型初乳倒入等体积的第二水相 （质量百分比浓度为 15% 的葡萄糖和 80mM 的赖氨酸， 二者体积比为 1 ： 2） 中。在高速剪切仪上， 调整剪切速度和时间， 形成平均 粒径 20 50m W/O/。

38、W 型复乳 ； 乳化温度为 25 ； 0101 （5） 、 将形成的 W/O/W 型复乳重新分散在第三水相 （质量百分比浓度为 10% 的葡萄 糖和 40mM 的赖氨酸） ； 分散乳化温度为 25 ； 用氮气吹去氯仿， 即得可显影的多囊脂质体。 0102 由上述各实施例可知， 为了使栓塞剂具有显影功能， 选用了造影剂， 如碘海醇、 碘 氟醇、 碘异肽醇、 碘普罗胺或碘油等 ； 为了使栓塞剂在肿瘤栓塞部位进一步杀伤肿瘤细胞， 说 明 书 CN 102764456 B 9 7/7 页 10 载药可选用抗肿瘤药， 如盐酸多柔比星、 吉西他宾、 顺铂、 5-FU（5- 氟尿嘧啶） 等 ； 为了使栓 塞。

39、剂具有高稳定性， 达到肿瘤供血血管栓塞效果， 本发明选择的多囊脂质体选用了高相变 温度的 PC 如氢化大豆卵磷脂和高比例胆固醇 ； 其中， HSPC 占总脂质质量百分比 20 50%， 胆固醇占总脂质质量百分比2550%， 磷脂酰甘油酯占总脂质质量百分比515% ； 甘油三 酯占总脂质质量百分比 8 30% ； 从而得到高稳定性的多囊脂质体。 0103 综上所述， 本发明提供了采用多囊脂质体作为载体的栓塞剂 ； 优选提供的含抗肿 瘤药物的可显影末梢血管栓塞剂是可以同时装载造影剂和抗肿瘤药物的载体系统， 其同时 具有栓塞、 显影、 抗肿瘤三大功能 ； 可用于介入治疗时实现靶血管的栓塞， 也可经导管化疗 栓塞术， 将含抗肿瘤药物的可显影多囊脂质体定向沉积在肿瘤供血血管， 随着小室逐步解 体， 达到末梢血管栓塞， 并实现栓塞位置 CT 造影。 说 明 书 CN 102764456 B 10 1/3 页 11 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102764456 B 11 2/3 页 12 图 4 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102764456 B 12 3/3 页 13 图 7 说 明 书 附 图 CN 102764456 B 13 。