发明领域
本发明涉及快速溶解药物组合物、制备它们的方法以及它们在哺乳动 物特别是人的疾病的治疗和预防中的用途。
发明背景
被设计成在口腔中释放活性成分的快速溶解药物剂型是熟知的并且 可以用来递送宽范围的药物(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，21(6)：433-475(2004)；Seager H.(1998)，J.Phar.Pharmacol 50：375-382；Bandari et al.(January 2008)，Asian Journal of Pharmaceutics 2-11)。
在快速溶解剂型中，药物可以物理地被俘获在由例如甘露糖醇和鱼明 胶(EP 1501534；EP1165053)、改性淀粉(US6509040)、与氨基酸结合的普 鲁兰(pullulan)(EP1803446)、或与山梨糖醇结合的麦芽糊精(maltodextrin) (US2004/0228919)组成的基质中。药物和载体材料的溶液、混悬液或分散 液可以填充到泡罩(blister)空腔中，冷冻，之后冻干。作为任何技术产 品无论什么时候，后者同样仍然可以加以改进。
本发明提供改善的快速分散剂型。
发明内容
本发明提供新的快速溶解口服药物组合物，其通常为单位剂型，通常 为口服冻干物(还称为口服崩解片剂)。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包 含携带药学活性成分的开放式基质网络，其中所述开放式基质网络由菊糖 构成。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物 包含携带药学活性成分的基质，所述基质在接触水溶液或唾液后快速崩 解，所述基质包含菊糖。
本发明的药物组合物的特征在于，它具有在水介质或唾液中的快速溶 出，尤其该组合物在口服使用时快速崩解。在水介质中或服用后在口腔中 (在那里它接触唾液后崩解)的崩解通常在少于10秒内，并且有时少于9、 8、7、6、5、4、3、2或甚至1秒。
因此，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学活性成 分、具有使得所述组合物的至少80％在少于10秒内在水介质或唾液中崩 解的快速溶出速率。在另一个实施方案中，所述组合物的90％在少于10 秒内在水介质或唾液中崩解。在另一个实施方案中，所述组合物的100％ 在少于10秒内在水介质或唾液中崩解。
本发明的药物组合物可以通过例如在冷冻干燥工艺中从包含在溶液 中的活性成分和基质形成剂的液体制剂升华溶剂(例如水)而获得。
根据一个实施方案，含有限定量的活性成分的液体制剂的单位剂量量 被引入到凹陷(depression)中，然后进行升华，由此获得(在升华后)单位剂 型的药物组合物。所述凹陷可以是开放式泡罩包装的凹陷，并且在升华步 骤，以及由此在该凹陷中形成所述组合物的固体单位剂型后，将密封膜或 箔置于所述凹陷上以形成密封的泡罩包装。
本发明因此提供一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括从包 含在溶剂中的药学活性成分和菊糖的液体制剂升华所述溶剂。
本发明还提供一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括(a)制 备包含在溶剂中的菊糖和活性成分的溶液；(b)冷冻所述溶液；(c)从所述 冷冻的溶液升华所述溶剂，其中由此获得的药物组合物为快速分散剂型， 其在接触水溶液或唾液后10秒内崩解。
发明详述
本发明提供一种快速溶解(通常是口分散(orodispersible))的药物组合 物，其通常以单位剂型制备和提供，通常是口服冻干物，所述药物组合物 包含活性成分和一种或多种赋形剂。所述赋形剂(通常是主要基质形成剂) 中的至少一种是多糖菊糖。
以下是本专利说明书和权利要求书上下文中使用的一些术语：
术语″活性成分″或″药学活性成分″在本文中可互换地使用。
术语″药物组合物″和″组合物″在本文中可互换地用来指本发明的药 物组合物。
术语″单位剂型″或″剂型″在本发明中用来指以用于作为单个剂量给 药目标个体的剂量的活性药物成分(API)的量配制的所述组合物。根据活 性成分的性质、适应症、疾病阶段和本身已知的各种其他因素，单位剂型 可以适应用于一次、两次、三次或任何其他次数的每日给药。
术语″携带″应理解为涵盖活性成分和基质之间的任何形式的相互作 用，其允许该基质保持和/或容纳活性成分的量并在基质崩解后将其释放 到介质。
术语″基质″应理解为是指用于活性成分的固体载体介质。所述基质包 括一种或多种赋形剂。形成所述基质的赋形剂在本文中有时可以称为″基 质形成剂″并且所述试剂中的每一个称为″基质形成剂″。
术语″开放式基质网络″应理解为涵盖整体分散有空隙的水溶性或水 分散性载体材料的基质。所述基质在接触水溶液或唾液后快速崩解。
在一个实施方案中，菊糖是所述组合物中的唯一基质形成剂。在另一 个实施方案中，一种或多种辅助基质形成剂可以存在于所述组合物中。
可用作辅助基质形成剂的糖、糖醇、单糖、二糖、三糖、多糖、蛋白 质、氨基酸、树胶等的非限制性实例包括但不限于甘露糖醇，海藻糖，棉 子糖，普鲁兰，肌醇，蔗糖，乳糖，右旋糖，赤藓醇，木糖醇，乳糖醇， 麦芽糖醇，益寿糖(isomalt)，丙氨酸，精氨酸，苏氨酸，甘氨酸，半胱氨 酸，丝氨酸，组氨酸，缬氨酸，脯氨酸，赖氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺， 核糖，葡萄糖，半乳糖，果糖，麦芽糖，麦芽三糖，瓜尔胶，黄原胶，黄 蓍胶，硅酸镁铝(veegum)等。
一般地，制剂的余量(balance)可以是基质。因此，菊糖基质的百分比 可以接近100％。根据本发明可用的辅助基质形成剂的量的范围可以为约 0至约90％。
在本发明的一个实施方案中，菊糖是主要基质形成剂。在另一个实施 方案中，所述组合物还包括甘露糖醇或棉子糖或海藻糖或它们的组合作为 辅助基质形成剂。
在一个实施方案中，菊糖是构成所述组合物的总重量的10-99.99％的 基质形成剂。在另一个实施方案中，菊糖构成所述组合物的总重量的 30-80％。在另一个实施方案中，菊糖构成所述组合物的总重量的40-75％。 在另一个实施方案中，菊糖构成所述组合物的总重量的50-65％。
在其他实施方案中，甘露糖醇或海藻糖或棉子糖或它们的组合用作辅 助基质形成剂，其构成所述组合物的总重量的0-89.99％。在一个实施方 案中，这些辅助基质形成剂构成所述组合物的总重量的4-50％。在另一个 实施方案中，这些辅助基质形成剂构成所述组合物的总重量的25-50％。
因此，本发明的组合物可以是包含菊糖作为主要基质形成剂和甘露糖 醇或海藻糖或棉子糖(或它们的组合)作为辅助基质形成剂的组合物，其中 菊糖构成10-99.99％(成分的所有％为w/w，表示合并的所述组合物的所 有组分的重量中的所述成分的重量)，而辅助基质形成剂构成0-89.99％， 通常为4-50％。活性成分的含量通常(但不排他地)可以高达整个组合物的 90％，通常在约0.01-80％的范围，取决于活性成分的性质。在一个实施方 案中，活性成分构成所述组合物总重量的0.01-1％。在另一个实施方案中， 活性成分构成所述组合物总重量的0.4-2％。在另一个实施方案中，活性 成分构成所述组合物总重量的10-25％。在其他实施方案中，活性成分构 成所述组合物总重量的18-40％。在其他实施方案中，活性成分构成所述 组合物总重量的60-90％。
在一个实施方案中，本发明的组合物不包含鱼明胶。在另一个实施方 案中，本发明的组合物不包含改性淀粉。在另一个实施方案中，本发明的 组合物不包含与氨基酸结合的普鲁兰。在另一个实施方案中，本发明的组 合物不包含与山梨糖醇结合的麦芽糊精。
″崩解时间″和″溶出时间″在本文中可互换使用并且应当理解为是指 将本发明的组合物在口腔内的水溶液或唾液中溶解或崩解所需的时间。
如本文使用的″口服溶解时间″应理解为是指将本发明的组合物溶解 在口腔中所需的时间。
如本文使用的″快速/迅速崩解/溶出″应理解为涵盖在10秒内以及有 时甚至9、8、7、6、5、4、3、2或1秒内，本发明组合物的至少80％， 通常所述组合物的90％并且更通常100％在水介质或唾液(在口腔中)的 崩解。
如本文使用的水介质的实例是水或缓冲液(例如，磷酸二氢钾，磷酸 氢二钾，磷酸氢钠)或如由Morjaria等(May 2004)，Dissolution Technologies 12-15中描述的人工唾液。
如本文使用的唾液是指哺乳动物尤其是人的口腔中的唾液。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物具有使得所述组合物的至少 80％在10秒内溶解于水介质或唾液的快速溶出速率。在另一个实施方案 中，本发明的药物组合物具有使得所述组合物的至少90％在10秒内溶解 于水介质或唾液的快速溶出速率。在另一个实施方案中，本发明的药物组 合物具有使得所述组合物的100％在10秒内溶解于水介质或唾液的快速 溶出速率。
所述开放式基质网络使得液体能够通过空隙进入所述剂型并渗透通 过其内部。通过水介质(如唾液，水等)的渗透将所述剂型的内部和外部的 载体材料暴露于水介质的作用，由此载体材料的网络快速崩解。
所述开放式基质结构具有多孔性质并且相比于普通固体形状的药物 剂型如(制粒的和压缩的)片剂、丸剂、胶囊、栓剂和子宫托，增强所述剂 型的崩解。快速崩解导致由该基质携带的活性成分的快速释放。
在本发明中，开放式基质网络的载体材料是菊糖或其衍生物。
菊糖(inulin)是果糖C6H12O6的一种聚合物，通常具有末端葡萄糖。 菊糖是果糖环之间具有β-(2-＞1)键接的多糖，其中数字描述连接的果糖环 中的碳原子并且β描述立体化学关系。菊糖由许多类型的植物产生。
如本文使用的，菊糖应理解为涵盖来源于任何来源的菊糖，所述源如 但不限于含有高浓度菊糖的植物，其包括但不限于土木香(Elecampane) (Inula helenium)；蒲公英(Dandelion)(Taraxacum officinale)；山药(Wild Yam) (Dioscorea spp.)；菊芋(Jerusalem artichokes)(Helianthus tuberosus)；菊 苣(Chicory)(Cichorium intybus)；豆薯(Jicama)(Pachyrhizus erosus)；牛蒡 (Burdock)(Arctium lappa)；洋葱(Onion)(Allium cepa)；大蒜(Garlic) (Allium sativum)；龙舌兰(Agave)(Agave spp.)；雪莲果(Yacón)(Smallanthus sonchifolius spp.)；和卡马夏(Camas)(Camassia spp.)。在一个具体实施 方案中，菊糖获自菊苣(Cichorium intybus)。
所述药学活性成分可以涵盖任何药物成分如药物、化合物、肽、核苷 酸等。
可以由本发明的开放式基质网络携带的药物的非限制性实例是镇痛 药，α阻滞剂(alpha blockers)，抗过敏药，抗哮喘药，(变应性鼻炎，慢性 荨麻疹(chronic uticaria))，抗炎药，抗酸药(antacids)，抗蠕虫药 (anthelmintics)，抗心律失常药(anti-arrhythmic agents)，抗关节炎药 (anti-arthritis)，抗菌药，抗焦虑药，抗凝血药(anti-coagulants)，抗抑郁药， 抗糖尿病药，止泻药(anti-diarrheals)，抗利尿药(anti-diuretics)，抗癫痫药 (anti-epileptics)，抗真菌药，抗痛风药(anti-gout)，抗高血压药 (anti-hypertensive)，抗失禁药(anti-incontinence)，抗失眠药(anti-insomnia)， 抗疟药(anti-malarials)，抗偏头痛药(anti-migraine)，抗毒蕈碱药 (anti-muscarinic)，抗肿瘤药(anti-neoplastic)和免疫抑制剂 (immunosuppressants)，抗原生动物药(anti-protozoal)，抗风湿药 (anti-rheumatics)，抗鼻炎药(anti-rhinitis)，抗痉挛药(anti-spasmatic)，抗甲 状腺药(anti-thyroid)，抗病毒药(antivirals)，抗焦虑剂(anxiolytics)，镇静药 (sedatives)，催眠药(hypnotics)和精神松弛剂(neuroleptics)，β-阻滞剂， 抗良性过度增生药(anti-benign hyperplasia(BHP))，心肌收缩药(cardiac inotropic)，皮质甾类(corticosteroids)，止咳药(cough suppressants)，细胞毒 性剂(cytotoxics)，解充血药(decongestants)，糖尿病胃潴留(diabetic gastric stasis)，利尿药(diuretics)，酶类(enzymes)，抗震颤麻痹药 (anti-parkinsonian)，胃肠，组胺受体拮抗剂，绝育药(infertility)，子宫内 膜异位症(endometriosis)，激素替代疗法(hormone replacement therapy)， 调血脂药(lipid regulating agents)，局麻药(local anesthetics)，神经肌肉 药(neuromuscular agents)，硝酸盐类和抗心绞痛药(anti-anginal agents)， 月经失调(menstrual disorders)，晕动病(motion sickness)，抗痛素 (anti-pain)，抗恶心药(anti-nausea)，运动障碍(movement disorders)，营养 剂(nutritional agents)，阿片类止痛剂(opioid analgesics)，口服疫苗(oral vaccines)，蛋白质类，肽类和重组药物，预防化疗诱发和术后恶心和呕吐 质子泵抑制剂，精神分裂症，性激素和避孕药，癫痫发作/惊恐障碍，性 功能障碍(男性和女性)，杀精子剂(spermicides)，兴奋剂排泄功能障碍， 兽医药等。
这些药物的具体非限制性实例是：
α阻滞剂：他索罗辛(Tamsulosine)
镇痛药和抗炎药：阿司匹林，阿洛普令(aloxiprin)，金诺芬(auranofin)， 阿扎丙宗(azapropazone)，扑炎痛(benorylate)，二氟尼柳(diflunisal)，依托 度酸(etodolac)，芬布芬(fenbufen)，苯氧布洛芬钙(fenoprofen calcium)，氟 比洛芬(flurbiprofen)，布洛芬(ibuprofen)，吲哚美辛(indomethacin)，酮洛 芬(ketoprofen)，甲氯芬那酸(meclofenamic acid)，甲芬那酸(mefenamic acid)，萘丁美酮(nabumetone)，萘普生(naproxen)，奥沙普秦(oxaprozin)， 羟布宗(oxyphenbutazone)，保泰松(phenylbutazone)，吡罗昔康(piroxicam)， 舒林酸(sulindac)，扑热息痛(paracetamol)。
抗酸药：氢氧化铝，碳酸镁，三硅酸镁，水滑石，二甲硅油。
抗蠕虫药：阿苯达唑(albendazole)，羟萘苄芬宁(bephenium hydroxynaphthoate)，坎苯达唑(cambendazole)，二氯芬(dichlorophen)，伊 维菌素(ivermectin)，甲苯达唑(mebendazole)，奥沙尼喹(oxamniquine)，奥 芬达唑(oxfendazole)，间酚嘧啶(oxantel embonate)，吡喹酮(praziquantel)， 噻嘧啶恩波酸盐(pyrantel embonate)，噻苯哒唑(thiabendazole)。
抗过敏药：地氯雷他定(desloratidine)，氯雷他定(loratidine)，孟鲁司 特(Montelukast)，孟鲁司特钠(Montelukast sodium)，西替利臻(Cetirizin)， 非索非那定(Fexofenadin)，依巴斯汀(Ebastine)。
抗心律失常药：胺碘酮HCl(amiodarone HCl)，丙吡胺(disopyramide)， 氟卡胺乙酸盐(flecainide acetate)，硫酸奎尼丁(quinidine sulphate)。
抗细菌药：苯明青霉素(benethamine penicillin)，西诺沙星(cinoxacin)， 环丙沙星HCl(ciprofloxacin HCl)，克拉霉素(clarithromycin)，氯法齐明 (clofazimine)，氯唑西林(cloxacillin)，地美环素(demeclocycline)，多西环 素(doxycycline)，红霉素(erythromycin)，乙硫异烟胺(ethionamide)，亚胺 培南(imipenem)，萘啶酸(nalidixic acid)，呋喃妥因(nitrofurantoin)，利福平 (rifampicin)，螺旋霉素(spiramycin)，磺胺苯酰(sulphabenzamide)，磺胺多 辛(sulphadoxine)，磺胺甲基嘧啶(sulphamerazine)，磺胺醋酰钠 (sulphacetamide)，磺胺嘧啶(sulphadiazine)，磺胺异噁唑(sulphafurazole)， 磺胺甲噁唑(sulphamethoxazole)，磺胺吡啶(sulphapyridine)，四环素 (tetracycline)，甲氧苄啶(trimethoprim)。
抗凝血药：双香豆素(dicoumarol)，双嘧达莫(dipyridamole)，醋硝香 豆素(nicoumalone)，苯茚二酮(phenindione)。
抗抑郁药：阿莫沙平(amoxapine)，苯嘧吲哚(ciclazindol)，马普替林 HCl(maprotiline HCl)，米安色林HCl(mianserin HCl)，去甲替林HCl (nortriptyline HCl)，曲唑酮HCl(trazodone HCl)，马来酸曲米帕明 (trimipramine maleate)。
抗糖尿病药：醋酸己脲(acetohexamide)，氯磺丙脲(chlorpropamide)， 格列本脲(glibenclamide)，格列齐特(gliclazide)，格列吡嗪(glipizide)，妥 拉磺脲(tolazamide)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)。
止泻药：硫酸阿托品(atropine sulphate)，磷酸可待因(codeine phosphate)，地芬诺酯+阿托品(co-phenotrope)，地芬诺辛(difenoxin)，盐 酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)，柳氮磺吡啶(suphasolazine)，美沙 拉嗪(mesalazine)，奥沙拉秦(olsalazine)，皮质甾类(corticosteroids)，泼尼 松龙(prednisolone)。
抗利尿药：去氨加压素(desmopressin)，醋酸去氨加压素。
抗癫痫药：贝克拉胺(beclamide)，卡马西平(carbamazepine)，氯硝西 泮(clonazepam)，乙苯妥英(ethotoin)，美芬妥英(methoin)，甲琥按 (methsuximide)，甲苯比妥(methylphenobarbitone)，奥卡西平 (oxcarbazepine)，甲乙双酮(paramethadione)，苯乙酰脲(phenacemide)，苯 巴比通(phenobarbitone)，苯妥英(phenytoin)，苯琥胺(phensuximide)，扑米 酮(primidone)，舒噻美(sulthiame)，丙戊酸(valproic acid)。
抗真菌药：两性霉素(amphotericin)，硝酸布康唑(butoconazole nitrate)， 克霉唑(clotrimazole)，硝酸益康唑(econazole nitrate)，氟康唑(fluconazole)， 氟胞嘧啶(flucytosine)，灰黄霉素(griseofulvin)，伊曲康唑(itraconazole)， 酮康唑(ketoconazole)，咪康唑(miconazole)，纳他霉素(natamycin)，制霉 菌素(nystatin)，硫康唑(sulconazole nitrate)，特比萘芬HCl(terbinafine HCl)， 特康唑(terconazole)，噻康唑(tioconazole)，十一碳烯酸(undecenoic acid)。
抗痛风药：别嘌呤醇(allopurinol)，丙磺舒(probenecid)，磺吡酮 (sulphinpyrazone)。
抗高血压药：氨氯地平(amlopidine)，贝尼地平(benidipine)，达罗地 平(darodipine)，地尔硫卓HCl(dilitazem HCl)，二氮嗪(diazoxide)，非洛地 平(felodipine)，胍那苄醋酸盐(guanabenz acetate)，吲哚拉明(indoramin)， 伊拉地平(isradipine)，米诺地尔(minoxidil)，尼卡地平HCl(nicardipine HCl)，硝苯地平(nifedipine)，尼莫地平(nimodipine)，酚苄明HCl (phenoxybenzamine HCl)，哌唑嗪HCl(prazosin HCl)，利血平(reserpine)， 特拉唑嗪HCl(terazosin HCl)。
抗失眠药：唑吡坦(Zolpidem)。
抗疟疾药：阿莫地喹(amodiaquine)，氯喹(chloroquine)，氯丙胍HCl (chloroproguanil HCl)，卤泛群HCl(halofantrine HCl)，甲氟喹HCl (mefloquine HCl)，氯胍HCl(proguanil HCl)，乙胺嘧啶(pyrimethamine)， 硫酸奎宁(quinine sulphate)。
抗偏头疼药：利扎曲普坦(rizatriptan)，双氢麦角胺甲磺酸盐 (dihydroergotamine mesylate)，麦角胺酒石酸盐(ergotamine tartrate)，马来 酸二甲麦角新碱(methysergide maleate)，马来酸苯嘧啶(pizotifen maleate)， 琥珀酸舒马曲坦(sumatriptan succinate)，咖啡因(caffeine)。
抗毒蕈碱药：奥昔布林(oxybutinin)，托特罗定(tolterodin)，阿托品 (atropine)，苯海索HCl(benzhexol HCl)，比哌立登(biperiden)，普罗吩胺 HCl(ethopropazine HCl)，东莨菪碱丁基溴(hyoscine butyl bromide)，莨菪 碱(hyoscyamine)，溴美喷酯(mepenzolate bromide)，奥芬那君 (orphenadrine)，羟苄利明HCl(oxyphencylcimine HCl)，托吡卡胺 (tropicamide)。
抗肿瘤药和免疫抑制剂：氨鲁米特(aminoglutethimide)，安吖啶 (amsacrine)，咪唑硫嘌呤(azathioprene)，白消安(busulphan)，苯丁酸氮芥 (chlorambucil)，环孢素(cyclosporin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，雌氮芥 (estramustine)，依托泊甙(etoposide)，洛莫司汀(lomustine)，美法仑 (melphalan)，巯嘌呤(mercaptopurine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，丝裂霉素 (mitomycin)，米托坦(mitotane)，米妥蒽醌(mitozantrone)，丙卡巴肼HCl (procarbazine HCl)，枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)，睾内酯 (testolactone)。
抗原生动物药：苄硝唑(benznidazole)，氯碘羟喹(clioquinol)，地考喹 酯(decoquinate)，双碘喹啉(diiodohydroxyquinoline)，二氯尼特(diloxanide furcate)，二硝托胺(dinitolmide)，呋喃唑酮(furzolidone)，甲硝唑 (metronidazole)，尼莫唑(nimorazole)，硝基糠棕(nitrofurazone)，奥硝唑 (ornidazole)，替硝唑(tinidazole)。
抗风湿药：布洛芬(ibuprofen)，醋氯芬酸(aceclofenac)，阿西美辛 (acemetacin)，阿扎丙宗(azapropazone)，双氯芬酸钠(diclofenac sodium)， 二氟尼柳(diflunisal)，依托度酸(etodolac)，酮洛芬(ketoprofen)，吲哚美辛 (indomethacin)，甲芬那酸(mefenamic acid)，萘普生(naproxen)，吡罗昔康 (piroxicam)，阿司匹林，扑炎痛(benorylate)，金诺芬(auranofin)，青霉胺 (penicillamine)。
抗鼻炎药、抗荨麻疹药：西替利臻，非索非那定，依巴斯汀，氯雷他 定，孟鲁司特
抗痉挛药：间苯三酚脱水物(phloroglucinol anhydre)
抗甲状腺药：卡比马唑(carbimazole)，丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)。
抗病毒药：阿昔洛韦(acyclovir)，盐酸金刚烷胺(amantadine hydrochloride)，泛昔洛韦(famciclovir)，齐多夫定(zidovadine)，去羟肌苷 (didanosine)，扎昔他宾(zalcitabine)，膦甲酸钠(foscarnet sodium)。
抗焦虑药、镇静药、安眠药和精神松弛剂：阿普唑仑(alprazolam)，异 戊巴比妥(amylobarbitone)，巴比妥(barbitone)，苯他西泮(bentazepam)，溴 西泮(bromazepam)，溴哌利多(bromperidol)，溴替唑仑(brotizolam)，正丁 巴比妥(butobarbitone)，卡溴脲(carbromal)，氯氮卓(chlordiazepoxide)，氯 苯那敏(Chlorpheniramine)，氯美噻唑(chlormethiazole)，氯丙嗪 (chlorpromazine)，氯巴占(clobazam)，氯硝西泮(clonazepan)，氯噻西泮 (clotiazepam)，氯氮平(clozapine)，地西泮(diazepam)，氟哌利多(droperidol)， 炔己蚁胺(ethinamate)，氟阿尼酮(flunanisone)，氟硝西泮(flunitrazepam)， 氟丙嗪(fluopromazine)，三氟噻吨癸酸酯(flupenthixol decanoate)，癸氟奋 乃静(fluphenazine decanoate)，氟西泮(flurazepam)，氟哌啶醇(haloperidol)， 劳拉西泮(lorazepam)，氯甲西泮(lormetazepam)，美达西泮(medazepam)， 甲丙氨酯(meprobamate)，甲喹酮(methaqualone)，咪达唑仑(midazolam)， 硝西泮(nitrazepam)，奥沙西泮(oxazepam)，戊巴比妥(pentobarbitone)，奋 乃静(perphenazine)去氧肾上腺素(phenylephrine)，匹莫齐特(pimozide)， 丙氯拉嗪(prochlorperazine)，假麻黄碱HCl(pseudoephedrine HCL)，舒必 利(sulpride)，替马西泮(temazepam)，硫利达嗪(thioridazine)，三唑仑 (triazolam)，佐匹克隆(zopiclone)。
β-阻滞剂：醋丁洛尔(acebutolol)，阿普洛尔(alprenolol)，阿替洛尔 atenolol)，拉贝洛尔(labetalol)，美托洛尔(metoprolol)，纳多洛尔(nadolol)， 氧烯洛尔(oxprenolol)，吲哚洛尔(pindolol)，心得安(propanolol)。
心肌收缩药：氨力农(amrinone)，洋地黄毒甙(digitoxin)，地高辛 (digoxin)，依诺昔酮(enoximone)，毛花苷C(lanatoside C)，甲地高辛 (medigoxin)。
皮质甾类：倍氯米松(beclomethasone)，倍他米松(betamethasone)，布 地奈德(budesonide)，醋酸可的松(cortisone acetate)，脱氧米塞松 (desoxymethasone)，地塞米松(dexamethasone)，醋酸氟氢可的松 (fludrocortisone acetate)，氟尼缩松(flunisolide)，氟可龙(flucortolone)，丙 酸氟替卡松(fluticasone propionate)，氢化可的松(hydrocortisone)，甲泼尼 龙(methylprednisolone)，泼尼松龙(prednisolone)，泼尼松(prednisone)，曲 安西龙(triamcinolone)。
镇咳药：磷酸可待因(codeine phosphate)，右美沙芬(dexomethorphan)， 愈创甘油醚(guaifenesin)，福尔可定(pholcodine)，二醋吗啡(diamorphine)， 美沙酮(methadone)。
细胞毒性剂：异环磷酰胺(ifosfamide)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美 法仑(melphalan)，白消安，细胞毒性抗体，多柔比星(doxorubicin)，表柔 比星(epirubicin)，普利霉素(plicamycin)，博来霉素(bleomycin)，甲氨蝶呤 (methotrexate)，阿糖胞苷(cytarabine)，氟达拉滨(fludarabine)，吉西他滨 (gencitabine)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，巯嘌呤(mercaptopurine)，硫鸟嘌呤 (thioguanine)，长春新碱(vincristine)，长春碱(vinblastine)，长春地辛 (vindesine)，依托泊甙(etoposide)。
解充血药：盐酸伪麻黄碱(pseudoephedrine hydrochloride)。
利尿药：乙酰唑胺(acetazolamide)，阿米洛利(amiloride)，苄氟嗪 (bendrofluazide)，布美他尼(bumetanide)，氯噻嗪(chlorothiazide)，氯噻酮 (chlorthalidone)，依他尼酸(ethacrynic acid)，呋塞米(frusemide)，美托拉宗 (metolazone)，螺内酯(spironolactone)，氨苯蝶啶(triamterene)。
酶：胰酶(pancreatin)，胃蛋白酶(pepsin)，脂肪酶。
癫痫：加巴喷丁(Gabapentin)
抗震颤麻痹药：甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)，马来酸麦角 乙脲(lysuride maleate)，司立吉林(selegiline)，对氟司立吉林 (para-fluoroselegiline)，拉扎贝胺(lazabemide)，雷沙吉兰(rasagiline)， 2-BUMP[N-(2-丁基)-N-甲基炔丙胺]，M-2-PP[N-甲基-N-(2-戊基)-炔丙 胺]，MDL-72145[β-(氟亚甲基)-3，4-二甲氧基-苯乙胺]，莫非吉兰 (mofegiline)，阿扑吗啡(apomorphine)，N-丙基去甲阿扑啡 (N-propylnoraporphine)，卡麦角林(cabergoline)，甲麦角林(metergoline)， 那高利特(naxagolide)，培高利特(pergolide)，吡贝地尔(piribedil)，罗匹尼 罗(ropinirole)，特麦角脲(terguride)，喹高利特(quinagolide)。
胃肠病用药：比沙可啶(bisacodyl)，西咪替丁(cimetidine)，西沙必利 (cisapride)，地芬诺酯HCl(diphenoxylate HCl)，多潘立酮(domperidone)， 甲氧氯普胺(metoclopramide)，法莫替丁(famotidine)，洛哌丁胺 (loperamide)，美沙拉嗪(mesalazine)，尼扎替丁(nizatidine)，艾美拉唑 (esomeprazole)，美托哌丙嗪(metopimazine)，泮托拉唑(pantoprazole)，昂 丹司琼HCl(ondansetron HCl)，格拉司琼(Granisetron)，托烷司琼 (tropisetron)，多拉司琼(dolasetron)，雷尼替丁HCl(ranitidine HCl)，柳氮 磺吡啶(sulphasalazine)，兰索拉唑(Lanzoprazole)，
组胺受体拮抗剂：阿伐斯汀(acrivastine)，阿司咪唑(astemizole)，桂利 嗪(cinnarizine)，赛克力嗪(cyclizine)，赛庚啶HCl(cyproheptadine HCl)， 茶苯海明(dimenhydrinate)，氟桂利嗪HCl(flunarizine HCl)，氯雷他定， 美克洛嗪HCl(meclozine HCl)，奥沙米特(oxatomide)，特非那定 (terfenadine)，曲普利啶(triprolidine)。
激素替代疗法：地屈孕酮(dydrogesterone)
高血压：依那普利(Enalapril)
泌乳：催产素(Oxytocin)，催产素激动剂
脂质调节剂：苯扎贝特(bezafibrate)，氯贝丁酯(clofibrate)，非诺贝特 (fenofibrate)，吉非贝齐(gemfibrozil)，普罗布可(probucol)。
局麻药：丁卡因(amethocaine)，阿米卡因(amylocaine)，苯佐卡因 (benzocaine)，丁吖卡因(bucricaine)，布比卡因(bupivacaine)，布他卡因 (butacaine)，布坦卡因(butanilicaine)，丁托西卡因(butoxycaine)，氨基苯甲 酸丁酯(butyl aminobenzoate)，卡替卡因(carticaine)，氯普鲁卡因 (chloroprocaine)，辛可卡因(cinchocaine)，氯丁卡因(clibucaine)，氯美卡因 (clormecaine)，古柯(coca)，可卡因(cocaine)，环美卡因(cyclomethycaine)， 二甲异喹(dimethisoquin)，地哌冬(diperodon)，达克罗宁(dyclocaine)，氯 乙烷，对哌啶并乙酰基氨基苯甲酸乙酯(ethyl p-piperidinoacetylaminobenzoate)，依替卡因(etidocaine)，海克卡因 (hexylcaine)，氨苯异丁酯(isobutamben)，凯托卡因(ketocaine)，利诺卡因 (lignocaine)，甲哌卡因(mepivacaine)，美普卡因(meprylcaine)，麦替卡因 (myrtecaine)，奥他卡因(octacaine)，奥昔卡因(oxethazaine)，奥布卡因 (oxybuprocaine)，对乙氧卡因(parethoxycaine)，普拉卡因(pramoxine)，丙 胺卡因(prilocaine)，普鲁卡因(procaine)，丙美卡因(propranocaine)，丙氧 卡因(propoxycaine)，丙美卡因(proxymetacaine)，罗哌卡因(ropivacaine)， 托利卡因(tolycaine)，三卡因(tricaine)，三甲卡因(trimecaine)，伐多卡因 (vadocaine)。
晕动病：苯海拉明(diphenhydramine)
神经肌肉药：吡啶斯的明(pyridostigmine)。
硝酸盐类和其他抗心绞痛药：亚硝酸异戊酯(amyl nitrate)，三硝酸 甘油酯(glyceryl trinitrate)，硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)，单硝酸 异山梨酯(isosorbide mononitrate)，四硝酸五赤藓醇酯。
营养剂：β胡萝卜素(betacarotene)，维生素，如维生素A、维生素B2、 维生素D、维生素E、维生素K、矿物质。
阿片类镇痛药：可待因(codeine)，右丙氧芬(dextropropyoxyphene)， 二醋吗啡(diamorphine)，双氢可待因(dihydrocodeine)，美普他酚 (meptazinol)，美沙酮(methadone)，吗啡(morphine)，纳布啡(nalbuphine)， 喷他佐辛(pentazocine)。
口服疫苗：用于防止或减少疾病的症状，所述疾病如流感、肺结核 (Tuberculosis)，脑膜炎(Meningitis)，肝炎(Hepatitis)，百日咳(Whooping Cough)，小儿麻痹症(Polio)，破伤风(Tetanus)，白喉(Diphtheria)，疟疾 (Malaria)，霍乱(Cholera)，疱疹(Herpes)，伤寒(Typhoid)，HIV，AIDS， 麻疹(Measles)，莱姆病(Lyme disease)，旅行者腹泻(Traveller′s Diarrhea)， 甲、乙和丙型肝炎，中耳炎(Otitis Media)，登革热(Dengue Fever)，狂犬病 (Rabies)，副流感(Parainfluenza)，风疹(Rubella)，黄热病(Yellow Fever)， 痢疾(Dysentery)，军团病(Legionnaires Disease)，弓形体病(Toxoplasmosis)， Q热(Q-Fever)，出血热(Haemorrhegic Fever)，阿根廷出血热(Argentina Haemorrhegic Fever)，龋(Caries)，Chagas病(Chagas Disease)，由大肠杆 菌引起的尿道感染，肺炎球菌病(Pneumococcal Disease)，腮腺炎(Mumps)， 切昆贡亚热(Chikungunya)，枯草热(Hayfever)，哮喘症(Asthma)，风湿性 关节炎，癌，球虫病(Coccidiosis)，新城疫(Neweastle Disease)，地方性动 物肺炎(Enzootic pneumonia)，猫白血病(Feline leukemia)，萎缩性鼻炎 (Atrophic rhinitis)，丹毒(Erysipelas)，口蹄疫和猪肺炎，或者用于防止或 减少由以下物种引起的疾病的症状：弧菌物种(Vibrio species)，沙门菌物 种(Salmonella species)，博德特菌物种(Bordetella species)，嗜血菌物种 (Haemophilus species)，弓形虫病(Toxoplasmosis gondii)，巨细胞病毒 (Cytomegalovirus)，衣原体物种(Chlamydia species)，链球菌物种 (Streptococcal species)，诺沃克病毒(Norwalk Virus)，大肠杆菌(Escherischia coli)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，轮状病毒(Rotavirus)，淋病奈瑟氏 菌(Neisseria gonorrhae)，奈瑟氏脑膜炎双球菌(Neisseria meningiditis)，腺 病毒，EB病毒(Epstein Barr Virus)，日本脑炎病毒(Japanese Encephalitis Virus)，卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carini)，单纯疱疹(Herpes simplex)， 梭状芽胞杆菌物种(Clostridia species)，呼吸道合胞体病毒(Respiratory Syncytial Virus)，克雷伯氏菌物种(Klebsiella species)，志贺氏菌物种 (Shigella species)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，细小病毒 (Parvovirus)，弯曲菌物种(Campylobacter species)，立克次氏体物种 (Rickettsia species)，水痘带状疱疹(Varicella zoster)，耶尔森氏菌物种 (Yersinia species)，罗斯河病毒(Ross River Virus)，JC病毒(J.C.Virus)，马 红球菌(Rhodococcus equi)，粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)，伯氏疏 螺旋体(Borrelia burgdorferi)和溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)。
排泄功能障碍：坦洛新(Tamsulosine)，曲司氯铵(trospium chloride)， 托特罗定(tolterodine)，奥昔布林(oxybutinin)
蛋白质、肽和重组药：重组激素和异激素，重组细胞因子，重组血纤 维蛋白溶酶原(recombinant plasminogens)，TNF受体融合蛋白，单克隆抗 体，核酸，反义寡核苷酸，寡核苷酸，糖蛋白和粘附分子。
兽鼻炎：替泊沙林(Tepoxalin)
性激素和避孕药：柠檬酸氯芪酚胺(clomiphene citrate)，达那唑 (danazol)，去氧孕烯(desogestrel)，炔雌醇(ethinyloestradiol)，炔诺醇 (ethynodiol)，双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)，左炔诺孕酮 (levonorgestrel)，醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)，美雌醇 (mestranol)，甲睾酮(methyltestosterone)，炔诺酮(norethisterone)，庚酸炔 诺酮(norethisterone enanthate)，炔诺孕酮(norgestrel)，雌二醇(estradiol)， 共轭雌激素类(conjugated estrogens)，地屈孕酮(dydrogesterone)，孕酮 (progesterone)，司坦唑醇(stanozolol)，己烯雌酚(stilboestrol)，睾酮 (testosterone)，替勃龙(tibolone)。
精神分裂症：奥氮平(Olanzapine)，尼麦角林(Nicergoline)
性功能障碍：卡麦角林(Cabergolin)，催产素，他达拉非(tadalafil)， 西地那非(sildenafil)，伐地那非(vardenafil)。
杀精子药：壬苯醇醚9(nonoxynol 9)。
兴奋剂：安非他命(amphetamine)，右旋安非他命(dexamphetamine)， 右芬氟拉明(dexfenfiuramine)，芬氟拉明(fenfiuramine)，马吲哚(mazindol)， 匹莫林(pemoline)。
在一个具体的非限制性实施方案中，活性成分是醋酸去氨加压素。在 此实施方案中，所述剂型可以用于排泄延缓或者治疗或预防失禁、原发性 夜间遗尿症(PNE)、夜尿或中枢性尿崩症(central diabetes insipidus)。在一 个实施方案中，所述组合物中的醋酸去氨加压素的量构成0.01 -2.75％w/w。在另一个实施方案中，所述组合物中的醋酸去氨加压素的 量构成0.06-2.00％w/w。
在一个具体的非限制性实施方案中，活性成分是氯雷他定。在此实施 方案中，所述剂型可以例如用于减轻过敏性鼻炎和慢性自发性荨麻疹 (chronic idiopathic urticaria)的鼻或非鼻症状。在一个实施方案中，所述组 合物中的氯雷他定的量构成15-20％w/w。在另一个实施方案中，所述组 合物中的氯雷他定的量构成约19％w/w。
在一个具体的非限制性实施方案中，活性成分是法莫替丁。在此实施 方案中，所述剂型可以例如用于治疗胃食管反流(gastroesophageal reflux) 疾病、十二指肠和胃溃疡、病理性高分泌病症(pathological hypersecretory condition)(例如，佐-埃二氏综合征(Zollinger-Ellison syndrome)和多发性内 分泌腺瘤(multiple endocrine adenomas))。在一个实施方案中，所述组合物 中的法莫替丁的量构成20-90％w/w。在另一个实施方案中，所述组合物 中的法莫替丁的量构成30-85％w/w。
在一个具体的非限制性实施方案中，活性成分是孟鲁司特钠。在此实 施方案中，所述剂型可以例如用于预防和慢性治疗哮喘、过敏性鼻炎和运 动诱发的支气管收缩(exercise-induced bronchoconstriction)。在一个实施方 案中，所述组合物中的孟鲁司特钠的量构成5-30％w/w。在另一个实施方 案中，所述组合物中的孟鲁司特钠的量构成10-25％w/w。
本发明的药物剂型在接触流体(水介质或唾液)后崩解，由此释放所述 活性成分。
通常，本发明的药物剂型是口分散药物剂型，其在嘴中在10秒以下 崩解。
如本文使用的术语″口分散″应理解为涵盖在(至多)10秒内在嘴中 崩解或溶解的固体剂型。在另一个实施方案中，该口分散剂型在9、8、7、 6、5、4、3、2或甚至1秒内在嘴中分散。
本发明剂型的合适给药途径是口服给药，包括含服和舌下给药。在一 个具体实施方案中，所述剂型舌下给药。本发明的剂型也可以置于舌头上 靠着颊或齿龈。
本发明的药物剂型适于将活性成分提供到例如口腔。活性成分可以穿 过给药部位处的粘膜而被吸收，所述粘膜例如舌下粘膜，和/或在口服给 药的情况下，从口腔(例如穿过颊粘膜和/或齿龈粘膜)和/或胃肠道分布全 身。
所述剂型给药的精确剂量和方案必需取决于要实现的疗效并且可以 随着特定活性成分、给药途径以及给予药物的个体对象的年龄和状况变 化。有时患者可以被指令在单次给药中服用两个或任何其他数量的单位剂 型或者有时在单次给药中仅服用单位剂型的一部分如一半或四分之一。
本发明的剂型实现了性能的平衡：稳定性和快速崩解。它可以通过已 知的冻干技术生产。它可以储存(和包装)在泡罩中。本发明在单个加工步 骤中实现这些结果，而不需要采取多个步骤包括制粒。
除了之前讨论的成分外，所述基质还可以包括其他赋形剂(助剂，辅 助试剂)如但不限于填料、基质形成剂、增稠剂(包括但不限于瓜尔胶和黄 原胶)、粘合剂、稀释剂、润滑剂、pH调节剂、保护剂、增粘剂、芯吸剂 (wicking agents)、非泡腾崩解剂、泡腾崩解剂、表面活性剂、抗氧化剂、 润湿剂、着色剂、调味剂、掩味剂、增甜剂、防腐剂等。
在一个实施方案中，本发明的组合物可通过从包含在溶剂中的活性成 分、菊糖和任选的辅助基质形成剂的液体制剂升华溶剂获得。通常，该液 体制剂被置于例如模具中，以使在升华后，在该模具内通常以剂量单位形 成固体组合物。模具可以是开放式泡罩包装，由此该固体剂量单位在之后 被密封膜或箔密封的该泡罩包装的凹陷中形成。
在一个实施方案中，所述方法包括将单位剂量量的所述制剂引入到开 放式泡罩包装的凹陷中；然后升华所述制剂以在所述凹陷内获得固体剂 型。
所述升华可以通过冷冻干燥包含在溶剂中的活性成分、菊糖和任选的 辅助基质形成剂的制剂进行。在一个实施方案中，溶剂是水。
因此，本发明公开了一种通过冻干活性成分、菊糖和任选的辅助基质 形成剂的组合来制备快速分散剂型的方法。该快速分散剂型包含活性成分 和载体菊糖，该网络已通过从含有活性成分、菊糖和其他任选基质形成剂 的液体制剂升华溶剂获得。所述制剂可以是溶液、混悬液或分散液。
通常，制备包含在溶剂中的活性成分、菊糖和任选的辅助基质形成剂 的初始制剂，接着进行升华。所述升华可以通过冷冻干燥该制剂进行。
在冷冻干燥程序中，包含在溶剂中的活性成分、菊糖和任何其他任选 的基质形成剂的制剂(液体形式)被填充到模具中。每个模具通常包含限定 量的这样的溶液，以及限定量的活性成分。模具中的制剂然后被冷冻，例 如通过使气态冷却介质在该模具上方通过。在制剂已被冷冻之后，使溶剂 从其升华。升华在冷冻干燥机中进行。结果，由此形成任选地连同所述溶 液中含有的其他基质形成剂的菊糖的开放式基质网络。
所述制剂在冷冻干燥工艺期间容纳在模具中以产生任何期望形状的 固体形式。在冻干之前，该模具可以被冷却和冷冻(例如在快速冷冻管道 中或在冷冻干燥器的搁板上)，例如使用液氮或固体二氧化碳。
在冻干后，该冷冻干燥的组合物如果需要可以从模具移出或者储存在 其内直至后来使用。通常，每个模具被设计成生产组合物的单位剂型。如 此获得的组合物在接触流体后在10秒内快速分散和崩解。
所述溶剂可以是水，但可以任选地包含共溶剂(如醇，例如叔丁醇)以 改善该化学品的溶解性。
所述组合物可以包含pH调节剂以将制备所述剂型的溶液的pH调节 在2至10，通常为3.5至9.5或4.5至8。柠檬酸、氢氧化钠和碳酸钠用 作pH调节剂，但也可以使用其他，包括盐酸和苹果酸。非挥发性pH调 节剂通过冷冻干燥或其他升华过程不会被除去，所以可能存在于终产物 中。
所述模具在其内可以包括一系列的圆筒形或其他形状的凹陷，各个尺 寸对应于要形成的剂型的期望尺寸。
在一个实施方案中，所述模具是膜状材料的板材中的凹陷。该膜状材 料可以包含超过一个的凹陷。该膜状材料可以类似于在用于包装口服避孕 药片剂和相似药物形式的传统泡罩包装中采用的膜状材料。例如，该膜状 材料可以由具有通过热成型或冷成型形成的凹陷的热塑性材料制成。聚氯 乙烯膜可以用作膜状材料。也可以使用膜状材料的层合体。
实施例
在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不以任何方式限制所 要求保护的发明的范围。
A)实施例中使用的材料提供如下
B)用于制备安慰剂制剂的方法
1)在以200-500rpm的搅拌下将菊糖和如果存在的其他赋形剂溶解在 净化水中。
2)使用柠檬酸溶液或NaOH调节溶液的pH。
3)用净化水补足溶液的终体积。
4)在200至500rpm的搅拌下降所述溶液再混合15分钟。
5)将所述溶液按剂量放入所用泡罩板的每个空腔中(优选使用分配移 液管)。
6)在-20至-110℃范围内的温度冷冻所填充的泡罩。
7)在冷冻干燥机中冷冻干燥这些泡罩。
8)将包含经干燥的冻干物的泡罩板置于泡罩包装机的冲压载体网上 以将这些泡罩板传输通过包装机的密封站(sealing station)。
9)用封盖箔密封这些泡罩并冲压成最终泡罩。
C)制剂
以下制剂利用本文以上方法部分″B″中描述的方法制备。
实施例1
组分 量/单位 ％w/w 菊糖 25mg 100 净化水 适量至250μl -
实施例2
组分 量 ％w/w 菊糖 12.5mg 50 甘露糖醇 12.5mg 50 净化水 适量至250μl -
实施例3
组分 量 ％w/w 菊糖 12.5mg 49.99 甘露糖醇 12.5mg 49.99
柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.5 适量至pH 4.5 净化水 适量至250μl -
实施例4
组分 量 ％w/w 菊糖 18.75mg 49.99 甘露糖醇 18.75mg 49.99 柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.5 适量至pH 4.5 净化水 适量至250μl -
实施例5
组分 量 ％w/w 菊糖 18.75mg 74.99 棉子糖 6.25mg 24.99 柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.5 适量至pH 4.5 净化水 适量至250μl -
实施例6
组分 量 ％w/w 菊糖 18.75mg 74.99 海藻糖 6.25mg 24.99 柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.5 适量至pH 4.5 净化水 适量至250μl -
实施例7
组分 量 ％w/w
菊糖 37.5mg 100 净化水 适量至250μl -
实施例8
组分 量 ％w/w 菊糖 37.5mg 99.99 柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.5 适量至pH 4.5 净化水 适量至250μl -
实施例9
组分 量 ％w/w 菊糖 37.5mg 71.39 甘露糖醇 15mg 28.59 柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.5 适量至pH 4.5 净化水 适量至250μl -
D)用于制备含有去氨加压素的剂型的方法
1)在200-500rpm的搅拌下将菊糖以及其他赋形剂溶解在净化水中；
2)将醋酸去氨加压素溶解在净化水中并加入到步骤1中制备的溶液 中。
3)使用柠檬酸溶液(5％w/v)调节溶液的pH。
4)用净化水补足所述溶液的最终体积。
5)在200至500rpm的搅拌下将所述溶液再混合15min。
6)将所述溶液按剂量放入所用泡罩板的空腔中(优选使用分配移液 器)。
7)在-20至-110℃范围内的温度冷冻所填充的泡罩。
8)在冷冻干燥机中冷冻干燥这些泡罩。
9)将包含经干燥的冻干物的泡罩板置于泡罩包装机的冲压载体网上， 以将这些泡罩板传输通过包装机的密封站。
10)用封盖箔密封泡罩并冲压成最终泡罩。
E)去氨加压素制剂
以下去氨加压素冻干物制剂利用本文以上″D″中描述的方法制备。
实施例10
实施例11
实施例12
组分 量/单位 ％w/w 醋酸去氨加压素 240μg 0.63
相当于去氨加压素 菊糖 37.5mg 99.36 柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.0 适量至pH 4.0 净化水 适量至250μl -
实施例13
实施例14
实施例15
组分 量/单位 ％w/w 醋酸去氨加压素 60μg 0.24
相当于去氨加压素 菊糖 12.5mg 49.88 甘露糖醇 12.5mg 49.88 柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.3 适量至pH 4.3 净化水 适量至250μl -
实施例16
实施例17
实施例18
实施例19
实施例20
实施例21
实施例22
实施例23
F)用于制备含有氯雷他定的剂型的方法
1)在200-500rpm的搅拌下将树胶分散在净化水中。
2)在200-500rpm的搅拌下制备菊糖和其他赋形剂在水中的溶液，并 将此溶液在搅拌下加入步骤1中获得的树胶溶液中。
3)在连续搅拌下将氯雷他定加入步骤2中获得的溶液中以获得混悬 液。
4)将该氯雷他定混悬液均化20min以形成均匀混悬液。
5)使用柠檬酸溶液(5％w/v)调节所述混悬液的pH。
6)用净化水补足所述混悬液的最终体积。
7)在200至500rpm的搅拌下将所述混悬液再混合15min。
8)在中等搅拌所述混悬液以维持均匀性下，将所制备的混悬液按剂量 放入所用泡罩板的每个空腔中。
9)在-20至-110℃范围内的温度冷冻所填充的泡罩。
10)在冷冻干燥机中冷冻干燥这些泡罩。
11)将包含经干燥的冻干物的泡罩板置于泡罩包装机的冲压载体网 上，以将这些泡罩板传输通过包装机的密封站。
12)用封盖箔密封所述泡罩并冲压成最终泡罩。
G)氯雷他定制剂
以下氯雷他定冻干物制剂利用本文以上″F″中描述的方法制备。
实施例24
组分 量/单位 ％w/w 氯雷他定 10mg 19.89 菊糖 37.5mg 74.59 甘露糖醇 2.4mg 4.77 黄原胶 0.375mg 0.74
柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.3 适量至pH 4.3 净化水 适量至250μl -
实施例25
组分 量/单位 ％w/w 氯雷他定 10mg 19.86 菊糖 37.5mg 74.48 甘露糖醇 2.4mg 4.76 瓜尔胶 0.45mg 0.89 柠檬酸(5％w/v) 适量至pH 4.3 适量至pH 4.3 净化水 适量至250μl -
H)用于制备含有法莫替丁的剂型的方法
1)在200-500rpm的搅拌下将瓜尔胶分散在净化水中。
2)在200-500rpm的搅拌下将菊糖和其他赋形剂溶解在步骤1中获得 的溶液中。
3)在连续搅拌下将法莫替丁加入步骤2的溶液中直至形成适当混悬 液。
4)将步骤3中获得的法莫替丁混悬液均化10min以形成均匀混悬液。
5)用净化水补足所述混悬液的最终体积。
6)在200至500rpm的搅拌下将所述混悬液再混合15min。
7)在中等搅拌所述混悬液以维持均匀性下，将所制备的混悬液按剂量 放入所用泡罩板的每个空腔中。
8)在-20至-110℃范围内的温度冷冻所填充的泡罩。
9)在冷冻干燥机中冷冻干燥这些泡罩。
10)将包含经干燥的冻干物的泡罩板置于泡罩包装机的冲压载体网 上，以将这些泡罩板传输通过包装机的密封站。
11)用封盖箔密封所述泡罩并冲压成最终泡罩。
I)法莫替丁制剂
以下法莫替丁冻干物制剂利用本文以上″H″中描述的方法制备。
实施例26
组分 量/单位 ％w/w 法莫替丁 40mg 81.80 菊糖 5mg 10.22 甘露糖醇 3mg 6.13 瓜尔胶 0.90mg 1.84 净化水 适量250μl -
实施例27
组分 量/单位 ％w/w 法莫替丁 20mg 32.57 菊糖 37.5mg 61.08 甘露糖醇 3mg 4.88 瓜尔胶 0.90mg 1.46 净化水 适量250μl -
J.用于制备含有孟鲁司特的剂型的方法
1)在200-500rpm的搅拌下将孟鲁司特钠溶解在净化水中。
2)在200-500rpm的搅拌下将菊糖和其他赋形剂溶解在步骤1的孟鲁 司特溶液中。
3)用净化水补足所述溶液的最终体积。
4)在200至500rpm的搅拌下将所述溶液再混合15min。
5)将所述溶液按剂量放入所用泡罩的每个空腔中。
6)在-20至-110℃范围内的温度冷冻所填充的泡罩。
7)在冷冻干燥机中冷冻干燥这些泡罩。
8)将包含经干燥的冻干物的泡罩板置于泡罩包装机的冲压载体网上， 以将这些泡罩板传输通过包装机的密封站。
9)用封盖箔密封所述泡罩并冲压成最终泡罩。
K.孟鲁司特制剂
以下孟鲁司特口可分散剂型利用本文以上“J”中描述的方法制备。
实施例28
实施例29
实施例30
实施例31
实施例32
L)比较例
实施例33
比较冻干物根据本文以上“B”中描述的方法制备，但使用普鲁兰代替 菊糖。
组分 量/单位 ％w/w 普鲁兰 25mg 100 净化水 适量250μl -
实施例34
比较冻干物根据本文以上“B”中描述的方法制备，但使用HPMC代替 菊糖。
组分 量/单位 ％w/w HPMC 25mg 100 净化水 适量250μl -
实施例35
比较冻干物根据本文以上“B”中描述的方法制备，但使用甲基纤维素 代替菊糖。
组分 量/单位 ％w/w 甲基纤维素 25mg 100 净化水 适量250μl -
实施例36
比较冻干物根据本文以上“B”中描述的方法制备，但使用黄蓍胶代替 菊糖。
组分 量/单位 ％w/w 黄蓍胶 25mg 100 净化水 适量250μl -
实施例37
比较冻干物根据本文以上“B”中描述的方法制备，但使用鱼明胶代替 菊糖。
组分 量/单位 ％w/w 鱼明胶 25mg 100 净化水 适量250μl -
实施例38
比较冻干物根据本文以上“B”中描述的方法制备，但使用鱼明胶代替 菊糖。
组分 量/单位 ％w/w 鱼明胶 12.5mg 50 甘露糖醇 12.5mg 50 净化水 适量250μl -
M)崩解试验
Ma)培养皿中的崩解试验
此试验测量本发明的组合物在水介质中的预期崩解时间，这是其在唾 液中的崩解时间的指示。
冻干物在湿滤纸上的崩解速率根据WO2009002084第12页第129段 中描述的方法确定，其中该试验在约25±2℃的温度进行。
Mb).安慰剂的口溶解时间(ODT)的测量
安慰剂冻干物在口腔中的溶解时间根据PCT申请WO2009002084第 12页第132段中描述的方法确定，其中将所述冻干物置于健康成人的舌 头上，然后在于舌头和上颚之间摩擦冻干物的同时测量其完全溶解所需的 时间。平均ODT根据从5位健康成人获得的数据进行计算。
N.测试崩解时间(体外DT)的方法
此试验测量本发明的组合物在水介质中的崩解时间，其是它们在唾液 中的崩解时间的指示。
设备：Electrolab，型号：ED2SAPO
程序：该方法按照USP 31-NF 26(通用章节，<701>崩解)和Ph Eur. 1997(2.9.1.Disintegration of tablets and capsules(片剂和胶囊的崩解))进 行。水被填充到大口杯中并使用水浴保持在37℃±0.5℃。将冻干物置于 由直径为约0.5mm(±0.05mm)和长度为约15mm的铜线制成的沉头(sinker) 中。然后将冻干物放入篮架(basket rack)组合件的篮中并启动仪器。崩解 时间以秒计。
O)溶出方法
此试验测量在水介质中活性成分从本发明的组合物的溶出度(％)，其 是活性成分从组合物的释放速率的指示。
设备：Varian，型号：VK7025
程序：该方法依照USP 32-NF 27(通用章节，<711>溶出)进行。基于 组合物中的活性成分来选择溶出介质(0.1N HCl，磷酸盐缓冲液pH 6.8， 乙酸盐缓冲液pH 4.5，或水中的0.5％SLS)。基于组合物中的活性成分以 适当介质体积(500mL和900mL)填充溶出杯(dissolution bowl)并且使用水 浴将介质的温度保持在37℃±0.5℃。使用的设备是II型USP(桨(Paddle)) 并根据试验程序设置在所需的rpm(50rpm)。根据试验程序中限定的时间 点(5min，10min，15min，and 30min)收回样品。根据试验程序通过色谱法或 通过UV来分析样品并计算％释放。
根据实施例1至18、以及比较例19至24制备的冻干物的崩解速率、 ODT、体外DT和溶出数据提供在表1中。
表1
NA-不适用于第3栏，因为口腔溶解时间仅对安慰剂冻干物进行测量。
NA-不适用于第5栏，因为溶出时间仅对含有药物的冻干物进行测量。