《泊沙康唑干混悬剂及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《泊沙康唑干混悬剂及其制备方法.pdf（9页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 102805731 B (45)授权公告日 2014.04.30 CN 102805731 B (21)申请号 201210300151.X (22)申请日 2012.08.22 A61K 9/14(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (73)专利权人 北京莱瑞森医药科技有限公司 地址 100101 北京市朝阳区安立路 68 号阳 光广场 C1-802 室 (72)发明人 崔东冬 吴宜艳 赵玉佳 赵君嫦 韩瑞亭 蔡威 任玉兰 徐春霖 (54) 发明名称 泊沙康唑干混悬剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明。
2、涉及一种泊沙康唑干混悬剂及其制备 方法， 该干混悬剂包括泊沙康唑 20% 40%、 填充 剂 5% 50%、 助悬剂 10% 40%、 阴离子表面活性 剂 0.5% 3%、 防腐剂 0.01% 1.5%、 pH 调节剂 0.1%10%、 遮光剂1%5%和絮凝剂1%5%。 本 发明提供的泊沙康唑干混悬剂以固体形式储存， 而以混悬液形式供口服， 给运输带来了方便， 特别 适用于儿童、 老人和部分有吞咽困难的患者服用。 (51)Int.Cl. 审查员 齐丹丹 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 (10)授权公告号 C。
3、N 102805731 B CN 102805731 B 1/1 页 2 1. 泊沙康唑干混悬剂， 其特征在于每袋的处方为泊沙康唑 200mg， 羟丙甲基纤维 素 200mg， 蔗糖 62.5mg, 十二烷基硫酸钠 5mg， 枸橼酸钠一水合物 10mg， 枸橼酸一水合物 3.5mg， 苯甲酸钠5mg， 二氧化钛10mg， 草莓味香精4mg， 每袋500mg， 将所述的配比的已微粉 化的泊沙康唑、 羟丙甲基纤维素、 蔗糖、 十二烷基硫酸钠、 枸橼酸钠一水合物、 枸橼酸一水合 物、 苯甲酸钠、 二氧化钛和草莓味香精干燥混匀后， 过 100 200 目筛， 分装即可。 2. 泊沙康唑干混悬剂， 其特。
4、征在于每袋的处方为泊沙康唑 200mg， 果原胶 200mg， 木糖 醇 62.5mg, 十二烷基硫酸钠 5mg， 枸橼酸钠一水合物 10mg， 枸橼酸一水合物 3.5mg， 苯甲酸 钠 5mg， 二氧化钛 10mg， 草莓味香精 4mg， 每袋 500mg， 将所述的配比的已微粉化的泊沙康 唑、 果原胶、 木糖醇、 十二烷基硫酸钠、 枸橼酸钠一水合物、 枸橼酸一水合物、 苯甲酸钠、 二氧 化钛和草莓味香精干燥混匀后， 过 100 200 目筛， 分装即可。 3. 泊沙康唑干混悬剂， 其特征在于每袋的处方为泊沙康唑 200mg， 羟丙甲基纤维素 200mg， 蔗糖 62.5mg, 十二烷基硫酸。
5、钠 5mg， 酒石酸 8mg， 酒石酸钾 5.5mg， 苯甲酸钠 5mg， 二 氧化钛 10mg， 草莓味香精 4mg， 每袋 500mg， 将所述的配比的已微粉化的泊沙康唑、 羟丙甲基 纤维素、 蔗糖、 十二烷基硫酸钠、 酒石酸、 酒石酸钾、 苯甲酸钠、 二氧化钛和草莓味香精干燥 混匀后， 过 100 200 目筛， 分装即可。 权 利 要 求 书 CN 102805731 B 2 1/7 页 3 泊沙康唑干混悬剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及治疗真菌的药物制剂， 尤其涉及一种泊沙康唑干混悬剂及其制备方 法。 背景技术 0002 泊沙康唑 (posaconazole) 是 20。
6、06 年 9 月 15 日由美国 FDA 批准的一种广谱三唑 类抗真菌药 , 用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染 ( 如曲霉菌病、 结核菌病 和镰刀菌病等 ), 该药由美国 Schering-Plough 公司研制上市 , 商品名为 Noxafil。泊沙康 唑是一种新的化学分子实体， 是第一个被 FDA 批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的 抗菌药物， 属于高亲脂性第二代抗真菌药， 与其他唑类抗菌药物相同， 该药也是通过与羊毛 甾醇 14- 脱甲基酶 (CYP51 或 Erg11p) 活性部位的血红素辅助因子结合， 抑制真菌麦角甾 醇的生物合成， 破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌。
7、作用。泊沙康唑克服了第一代三唑 类药物抗菌谱窄、 生物利用度低及耐药性等问题， 其抗真菌的作用无论是在体内和体外都 已经被证实具有广谱的活性， 对念珠菌、 各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均 有较大活性。 0003 本品安全性好， 无明显的肝、 肾毒性， 耐受性好， 可用于需长期治疗的患者。 在预防 免疫功能缺陷 （粒细胞缺乏、 移植后使用免疫抑制剂或HIV感染） 患者的深部真菌感染方面， 本品疗效优于氟康唑或伊曲康唑。 发明内容 0004 泊沙康唑由于在水中溶解度极低， 因此制成的片剂生物利用率很低， 目前只有口 服混悬剂。 但是口服悬浮剂采用玻璃包装， 易碎， 不易运输， 且受温度。
8、影响较大， 低温时候易 冻凝， 不易保存。因此， 临床需要开发出一种新的剂型， 即干混悬剂。干混悬剂既有制剂 （颗 粒） 的特点， 方便携带， 运输方便， 稳定性好， 又有液体制剂的优势 （方便服用， 适合于吞咽有 困难的患者， 如老人与儿童） 。 0005 本发明的目的是就是提供一种泊沙康唑干混悬剂及其制备方法， 包括泊沙康唑、 至少一种助悬剂、 至少一种阴离子表面活性剂、 至少一种遮光剂、 至少一种防腐剂、 一组缓 冲体系及其一些常用辅料填充剂、 矫味剂、 甜味剂等等。 0006 本发明泊沙康唑干混悬剂中的泊沙康唑几乎不溶于水， 故需要对其微粉化， 使其 粒径 99% 的小于或等于 20m。
9、， 重重 95% 小于或等于 10m， 其用量为总重量的 20% 40%。 0007 所述助悬剂有黄原胶、 羧甲纤维素钠、 阿拉伯胶、 海藻酸钠、 羟丙甲基纤维素、 羟甲 基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种混合， 其用量为 10% 40%。 0008 适合的表面活性剂是聚山梨酯、 脂肪酸山梨坦、 十二烷基硫酸钠， 其中优选的是 十二烷基硫酸钠， 在干混悬剂中表面活性剂与总质量比是 0.5% 3%， 其中优选的是 1%。 0009 适合的填充剂包含淀粉、 乳糖、 蔗糖、 微晶纤维素、 木糖醇、 甘露醇中的一种或多种 混合， 干混悬剂中填充剂与总质量比是 5% 50%。 说 明 书 CN 1。
10、02805731 B 3 2/7 页 4 0010 适合的遮光剂为含金属离子的二氧化钛， 占总质量比为 1% 5%， 优选为 2%。 0011 适合的防腐剂包含苯甲酸、 苯甲酸钠、 山梨酸、 山梨酸钾、 苯扎氯铵和一些药学上 可接受的水溶性的防腐剂， 我们选择苯甲酸钠， 干混悬剂中防腐剂与总质量比为 0.01% 1.5%， 优先选择 1%。 0012 适合的 pH 调节剂为枸橼酸、 酒石酸中的一种或多种， 其用量为 0.1% 10%。 0013 适合的絮凝剂为枸橼酸钠或酒石酸钾， 其用量 1% 5%。 0014 选择矫味剂为草莓味香精、 奶油味香精等等， 用量为 0.1% 2%， 适量即可。 。
11、0015 本发明还公开了泊沙康唑干混悬剂的制备方法 ： 将所述的配比的已微粉化的泊沙 康唑、 助悬剂、 填充剂、 絮凝剂、 甜味剂、 pH 调节剂、 防腐剂、 遮光剂和矫味剂干燥混匀后， 过 100 200 目筛， 分装即可。 0016 具体实施方式 ： 0017 下面以具体实施例对本发明进行进一步详细说明， 但本发明包括但不限于这些实 施例。 0018 实施例 1 0019 处方mg/ 袋 %wt 泊沙康唑20040 羟丙甲基纤维素20040 蔗糖62.512.5 十二烷基硫酸钠51 枸橼酸钠一水合物102 枸橼酸一水合物3.50.7 苯甲酸钠51 二氧化钛102 草莓味香精40.8 500。
12、100 0020 制成 1000 袋。 0021 制备方法 ： 将所述的配比的已微粉化的泊沙康唑、 羟丙甲基纤维素、 蔗糖、 枸橼酸 钠一水合物、 枸橼酸一水合物、 十二烷基硫酸钠、 苯甲酸钠、 二氧化钛和草莓味香精干燥混 匀后， 过 100 200 目筛， 分装即可。 0022 实施例 2 0023 处方mg/ 袋 %wt 泊沙康唑20040 果原胶20040 木糖醇62.512.5 十二烷基硫酸钠51 枸橼酸钠一水合物102 枸橼酸一水合物3.50.7 苯甲酸钠51 二氧化钛102 草莓味香精40.8 500100 0024 制成 1000 袋。 0025 制备方法 ： 将所述的配比的已微。
13、粉化的泊沙康唑、 果原胶、 木糖醇、 枸橼酸钠一水 说 明 书 CN 102805731 B 4 3/7 页 5 合物、 枸橼酸一水合物、 十二烷基硫酸钠、 苯甲酸钠、 二氧化钛和草莓味香精干燥混匀后， 过 100 200 目筛， 分装即可。 0026 实施例 3 0027 处方mg/ 袋 %wt 泊沙康唑20040 羟丙甲基纤维素20040 蔗糖62.512.5 十二烷基硫酸钠51 酒石酸81.6 酒石酸钾5.51.1 苯甲酸钠51 二氧化钛102 草莓味香精40.8 500100 0028 制成 1000 袋。 0029 制备方法 ： 将所述的配比的已微粉化的泊沙康唑、 羟丙甲基纤维素、 。
14、蔗糖、 酒石酸、 酒石酸钾、 十二烷基硫酸钠、 苯甲酸钠、 二氧化钛和草莓味香精干燥混匀后， 过100200目 筛， 分装即可。 0030 实施例 4 0031 处方mg/ 袋 %wt 泊沙康唑10020 羟甲基纤维素15030 蔗糖162.5 32.5 微晶纤维素5010 十二烷基硫酸钠51 枸橼酸钠一水合物102 枸橼酸一水合物3.50.7 苯甲酸钠51 二氧化钛102 草莓味香精40.8 500100 0032 制成 1000 袋。 0033 制备方法 ： 将所述的配比的已微粉化的泊沙康唑、 羟甲基纤维素、 蔗糖、 枸橼酸钠 一水合物、 枸橼酸一水合物、 十二烷基硫酸钠、 苯甲酸钠、 二。
15、氧化钛和草莓味香精干燥混匀 后， 过 100-200 目筛， 分装即可。 0034 实施例 5 0035 处方mg/ 袋 %wt 泊沙康唑15030 羟丙甲基纤维素15030 蔗糖62.512.5 微晶纤维素10521 十二烷基硫酸钠51 枸橼酸钠一水合物102 枸橼酸一水合物3.50.7 说 明 书 CN 102805731 B 5 4/7 页 6 二氧化钛102 奶油味香精40.8 500100 0036 制成 1000 袋。 0037 制备方法 ： 0038 （1） 将所述的配比的已微粉化的泊沙康唑、 羟丙甲基纤维素、 蔗糖、 微晶纤维素、 枸 橼酸钠一水合物、 枸橼酸一水合物和十二烷基。
16、硫酸钠干燥混匀后， 过 100 200 目筛 ； 0039 （2） 将步骤 （1） 的混合物加入适量水， 制软材， 然后用 18 目筛制粒， 烘干成为干燥 颗粒 ； 0040 （3） 将步骤 （2） 的干燥颗粒再与处方量的苯甲酸钠、 二氧化钛、 奶油味香精混匀后， 分装即可。 0041 质量评定 0042 1、 按照 中国药典 2010 年版二部附录口服混悬剂的要求， 应检查沉降体积比， 具 体方法如下 ： 取供试品 5 袋， 倒出内容物置 50ml 具塞比色管中， 加入水 50ml， 强力振摇， 应 均匀分散， 记录起始高度 H0， 静置 1 小时、 3 小时、 5 小时、 7 小时、 24。
17、 小时记录溶液的高度 H， H/H0应不低于 0.9， 即可判断符合规定。 0043 24 小时的沉降体积比的数据 0044 时间 （h）实施例 1 实施例 2 实施例 3 实施例 4 实施例 5 00.970.950.940.970.96 10.960.950.940.970.96 30.940.940.930.950.95 50.940.930.920.950.95 70.940.930.920.940.95 240.930.930.920.940.94 0045 2、 我们选择实施例 1 5 供试品除去内包装， 直接用泊沙康唑干混悬剂的按照影 响因素试验各条件放置 10 天。 0046 。
18、考察项目 ： 性状、 吸湿增重 （高湿条件下考察） 、 沉降体积比、 有关物质、 含量 0047 实施例 1 影响因素试验记录结果 0048 说 明 书 CN 102805731 B 6 5/7 页 7 0049 实施例 2 影响因素试验记录结果 0050 0051 实施例 3 影响因素试验记录结果 0052 说 明 书 CN 102805731 B 7 6/7 页 8 0053 实施例 4 影响因素试验记录结果 0054 0055 实施例 5 影响因素试验记录结果 0056 说 明 书 CN 102805731 B 8 7/7 页 9 0057 实施例 1-5 样品在影响因素试验下各条件下， 除了在高湿条件下， 吸湿增重比较 明显外， 其余指标与 0 天比较， 均没有什么变化趋势， 只要在包装考虑防潮即可， 因此我们 选择铝塑包装。 说 明 书 CN 102805731 B 9 。