技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗膀胱过度活动症的中药组合物；另外，本发明还涉及该中药组合物的制备方法。
背景技术
膀胱过度活动在尿动力学上表现为逼尿肌过度兴奋或过度活动，它所引起的尿急、尿频、伴或不伴有急迫性尿失禁的一类症候群被称为膀胱过度活动症(Overactive Bladder，OAB)，包括既往的不稳定膀胱等，它是多种排尿异常性疾病(如神经疾病、膀胱出口梗阻、泌尿系感染等)的最终病理环节之一，是最常见的一种膀胱功能障碍，严重者还将引起肾、输尿管积水和肾功能损害。
OAB无明确的病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状。OAB是临床常见病、多发病，且呈逐年递增趋势。2000年北京地区的尿失禁发病率调查显示，OAB的发病率为29.4％，且随着年龄增长发病率呈明显上升趋势。
OAB的治疗中首选保守疗法，但效果不甚理想，如行为治疗远期效果不足50％，生物反馈治疗依赖于病人的依从性，且远期效果不清楚。盆底肌训练主要是用来治疗压力性尿失禁，但也发现有减轻不稳定膀胱的作用。阴道刺激在欧洲较流行，而在北美很少得到认可，中国国内也很少使用，其一年的治疗有效率约50％。有些女性对阴道刺激感到不适，难以完成；已获得FDA认证的“内置式骶神经根电刺激疗法”，由于费用昂贵(约10万元人民币左右)，国内开展此手术非常少，无法作客观的比较和分析。
药物治疗中，OAB要首选抗胆碱能和抗痉挛药物,一线药物如托特罗定(Tolterodine)等主要通过拮抗M受体，抑制逼尿肌收缩，改善膀胱感觉功能等改善膀胱功能，但因OAB病因不明，阻滞M受体并不一定改善症状，器官选择性作用以及给药途径需要改进以减少口干等副作用，临床疗效也有待提高，
中医药治疗OAB具有长期的临床实践经验，针灸作为中医传统的疗方法之一，具有副作用少、疗效可靠、适用范围广以及方便经济等特点；诸多学者对针灸治疗OAB的疗效进行了研究，结果显示针灸能够较好的改善OAB患者的排尿症状，提高患者的日常生活质量,其机制主要是抑制逼尿肌的过度收缩，改善膀胱的顺应性，维持正常的排尿过程。但针灸易受场所和时间的限制，且部分患者对针刺有畏惧心理，因该疾病的特殊性，也有部分患 者因害羞心理逃避或延误治疗。
中药穴位敷贴是将中药制成各种剂型敷贴于人体腧穴上，利用药物对穴位的刺激作用和中药的药理作用来治疗疾病的无创痛穴位刺激疗法，是针灸学与中医方药巧妙结合的产物。具有安全、有效、稳定、无创痛、操作简单和患者依从性好等优点。但是目前市场上的治疗膀胱过度活动症的中成药不多，外用贴剂更加稀缺。因此，人们对疗效更好的治疗膀胱过度活动症的中药制剂仍存在需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是提出一种能有效的治疗膀胱过度活动症的中药组合物。
本发明所要解决的技术问题之二是提出上述治疗膀胱过度活动症的中药组合物的制备方法。
本发明为解决上述技术问题之一而提出的一种治疗膀胱过度活动症的中药组合物，它由下列重量份的原料药制备而成药剂：甘遂1.5-10份、细辛1.5-10份、白胡椒3-10份、生姜3-15份。
优选的，一种治疗膀胱过度活动症的中药组合物，它由下列重量份的原料药制备而成药剂：甘遂10份、细辛10份、白胡椒10份、生姜10份。
本发明所述的治疗膀胱过度活动症的中药组合物，所述药剂是任何一种药剂学上所说的剂型，优选为透皮贴剂。
所述透皮贴剂由背衬层、载药热熔胶层和防粘层组成；所述载药热熔胶层位于背衬层和防粘层之间,并且所述载药热熔胶层含10-44份中药组合物提取物浸膏、33-65份热熔型压敏胶、0.3-1份透皮吸收促进剂。所述热熔型压敏胶为SIS型、SBS型、SEBS型或环氧化SDS型中的一种；所述的透皮吸收促进剂选自药学上可接受的表面活性剂、亚矾类化合物、月桂氮卓酮类、醇类及其萜类化合物、菇烯类中的一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明所要解决的技术问题之二是提出上述治疗膀胱过度活动症的中药组合物的制备方法，所述中药组合物透皮贴剂的制备方法，是通过如下方法得到的：
(1)称取甘遂、细辛、白胡椒生姜；
(2)将步骤(1)中甘遂、细辛、白胡椒、生姜用体积分数为65％-85％乙醇加热回流提取,提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)取热熔型压敏胶用磁力搅拌至溶解,再与透皮吸收促进剂及本发明中药组合物提取 物浸膏充分混合均匀,超声脱气后得涂布液,将所述涂布液均匀涂布于防粘层上,自然晾干后,形成载药热熔型压敏胶层,最后将背衬层覆盖于载药热熔胶层之上,冲切,制成成品。
上述方法中，加热回流优选体积分数为75％乙醇，其用量是中药原药材质量的6-8倍。所述涂布液在防粘层上的涂布量以4×5c㎡小片中本发明中药组合物提取物浸膏的量以生药计相当于5g/片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
本发明实施例所用的甘遂、细辛、白胡椒、生姜均符合中国药典2005年版一部正文各药材项下的有关各项规定。各药材已经过净制、切制、炮制、粉碎等加工处理，投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符，质量符合国家药典标准(具体药材鉴定办法参照药典标准执行)。
实施例1
(1)称取
按甘遂1.5份、细辛10份、白胡椒10份、生姜10份的比例称取原药材；
(2)提取
用6倍量的75％的乙醇，加热回流提取，提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)热熔型压敏胶制备(浸膏：胶：氮酮＝10:33:0.3)
称取热熔型压敏胶(SIS型)330份，氮酮3份，中药组合物浸膏100份。
涂膏：将热熔型压敏胶置于蒸发皿中，用磁力搅拌器融化后，加入浸膏和氮酮，同时快速搅拌。将背衬层固定在涂布机上，调零后设置参数，起始位置0cm，涂布速度150mm/s，厚度左1mm，右1mm。将熔融状态的含药热熔型压敏胶倒在涂布机上，按下开始按钮，涂布完成后，得样品4*10cm2,盖上剪成4×5c㎡小片。以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为0.23g/片(以生药计相当于5g/片)。
实施例2
(1)称取
按甘遂10份、细辛1.5份、白胡椒3份、生姜15份的比例称取原药材；
(2)提取
用7倍量的80％的乙醇，加热回流提取，提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到 本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)热熔胶制备(浸膏：胶：氮酮＝34:65:1)
称取热熔型压敏胶(SIS型)65份，氮酮1份，中药组合物浸34份。
涂膏：将热熔型压敏胶置于蒸发皿中，用磁力搅拌器融化后，加入浸膏和氮酮，同时快速搅拌。将背衬层固定在涂布机上，调零后设置参数，起始位置0cm，涂布速度150mm/s，厚度左1mm，右1mm。将熔融状态的含药热熔型压敏胶倒在涂布机上，按下开始按钮，涂布完成后，得样品4*10cm2,盖上剪成4×5c㎡小块。以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为0.29g/片(以生药计相当于5g/片)。
实施例3
(1)称取
按甘遂6份、细辛8份、白胡椒5份、生姜8份的比例称取原药材；
(2)提取
用6倍量的85％的乙醇，加热回流提取，提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)热熔胶制备(浸膏：胶：氮酮＝27:49:0.65)
称取热熔型压敏胶(SIS型)49份，氮酮0.65份，中药组合物浸膏27份。
涂膏：将热熔型压敏胶置于蒸发皿中，用磁力搅拌器融化后，加入浸膏和氮酮，同时快速搅拌。将背衬层固定在涂布机上，调零后设置参数，起始位置0cm，涂布速度150mm/s，厚度左1mm，右1mm。将熔融状态的含药热熔型压敏胶倒在涂布机上，按下开始按钮，涂布完成后，得样品4*10cm2,盖上剪成4×5c㎡小片。以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为0.32g/片(以生药计相当于5g/片)。
实施例4
(1)称取
按甘遂8份、细辛4份、白胡椒3份、生姜12份的比例称取原药材；
(2)提取
用7倍量的85％的乙醇，加热回流提取，提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)热熔胶制备(浸膏：胶：氮酮＝44:33:0.83)
称取热熔型压敏胶(SIS型)33份，氮酮0.83份，中药组合物浸膏44份。
涂膏：将热熔型压敏胶置于蒸发皿中，用磁力搅拌器融化后，加入浸膏和氮酮，同时 快速搅拌。将背衬层固定在涂布机上，调零后设置参数，起始位置0cm，涂布速度150mm/s，厚度左1mm，右1mm。将熔融状态的含药热熔型压敏胶倒在涂布机上，按下开始按钮，涂布完成后，得样品4*10cm2,盖上剪成4×5c㎡小片。以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为0.27g/片(以生药计相当于5g/片)。
实施例5
(1)称取
按甘遂3份、细辛6份、白胡椒10份、生姜9份的比例称取原药材；
(2)提取
用8倍量的65％的乙醇，加热回流提取，提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)热熔胶制备(浸膏：胶：氮酮＝10:65:0.48)
称取热熔型压敏胶(SIS型)65份，氮酮0.48份，中药组合物浸膏10份。
涂膏：将热熔型压敏胶置于蒸发皿中，用磁力搅拌器融化后，加入浸膏和氮酮，同时快速搅拌。将背衬层固定在涂布机上，调零后设置参数，起始位置0cm，涂布速度150mm/s，厚度左1mm，右1mm。将熔融状态的含药热熔型压敏胶倒在涂布机上，按下开始按钮，涂布完成后，得样品4*10cm2,盖上剪成4×5c㎡小片。以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为0.30g/片(以生药计相当于5g/片)。
实施例6
(1)称取
按甘遂10份、细辛10份、白胡椒10份、生姜10份的比例称取原药材；
(2)提取
用7倍量的75％的乙醇，加热回流提取，提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)热熔胶制备(浸膏：胶：氮酮＝10:33:0.48)
称取热熔型压敏胶(SBS型)33份，氮酮0.48份，中药组合物浸膏10份。
涂膏：将热熔型压敏胶置于蒸发皿中，用磁力搅拌器融化后，加入浸膏和氮酮，同时快速搅拌。将背衬层固定在涂布机上，调零后设置参数，起始位置0cm，涂布速度150mm/s，厚度左1mm，右1mm。将熔融状态的含药热熔型压敏胶倒在涂布机上，按下开始按钮，涂布完成，剪成小片。以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为0.28g/片(以生药计相当于5g/片)。
实施例7
(1)称取
按甘遂6份、细辛6份、白胡椒10份、生姜3份的比例称取原药材；
(2)提取
用7倍量的75％的乙醇，加热回流提取，提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)热熔胶制备(浸膏：胶：氮酮＝44:65:0.48)
称取热熔型压敏胶(SEBS型)65份，氮酮0.48份，中药组合物浸膏44份。
涂膏：将热熔型压敏胶置于蒸发皿中，用磁力搅拌器融化后，加入浸膏和氮酮，同时快速搅拌。将背衬层固定在涂布机上，调零后设置参数，起始位置0cm，涂布速度150mm/s，厚度左1mm，右1mm。将熔融状态的含药热熔型压敏胶倒在涂布机上，按下开始按钮，涂布完成，剪成小片。以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为0.20g/片(以生药计相当于5g/片)。
实施例8
(1)称取
按甘遂10份、细辛8份、白胡椒9份、生姜15份的比例称取原药材；
(2)提取
用8倍量的70％的乙醇，加热回流提取，提取液减压回收乙醇,浓缩物经真空干燥,得到本发明中药组合物提取物浸膏备用；
(3)热熔胶制备(浸膏：胶：氮酮＝18:41:0.48)
称取热熔型压敏胶(环氧化SDS型)41份，氮酮0.48份，中药组合物浸膏18份。
涂膏：将热熔型压敏胶置于蒸发皿中，用磁力搅拌器融化后，加入浸膏和氮酮，同时快速搅拌。将背衬层固定在涂布机上，调零后设置参数，起始位置0cm，涂布速度150mm/s，厚度左1mm，右1mm。将熔融状态的含药热熔型压敏胶倒在涂布机上，按下开始按钮，涂布完成，剪成小片。以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为以本发明中药组合物提取物浸膏的质量计为0.29g/片(以生药计相当于5g)。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(以下称控尿贴)的临床研究试验。
试验例1(本发明药物治疗膀胱过度活动症的临床研究)
1临床资料
1.1研究对象
符合纳入标准的膀胱过度活动患者30例。
1.2诊断标准
1.2.1西医诊断标准：
参照中国泌尿外科协会制定的《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2011版》(人民卫生出版社，2011年)。
(一)筛选性检查
(1)病史：1)典型症状：尿频、尿急、急迫性尿失禁等。2)相关症状：排尿困难、性功能、排便状况等；3)相关病史：泌尿及男性生殖系统疾病及治疗史，月经、生育、妇科疾病及治疗史，神经系统疾病及治疗史。
(2)体检：1)一般体格检查；2)特殊体格检查：泌尿及生殖系统、神经系统。
(3)实验室检查：尿常规，尿培养，血生化未见明显异常。
(4)泌尿外科特殊检查：尿流率，泌尿系统超声检查(包括剩余尿测定)。
(二)选择性检查
如怀疑其他病变存在的患者，应选择性完全病理学检查、细胞学检查、尿路平片、静脉尿路造影、泌尿系内腔镜、CT、MRI以及侵入性尿动力学检查等。
1.2.2中医诊断标准：
参照国家中医管理局发布的《中医病证诊断疗效标准·淋证》肾虚证(南京大学出版社，1994年)。
主症：尿频，尿急，尿失禁。
次症：小便余沥不尽，小腹坠胀，腰酸膝软，神疲乏力，或四肢欠温，畏寒喜暖，舌淡，苔白，脉细弱。
2.处理方法
定位中极、关元/次髎、中髎穴，常规酒精消毒，用4cm*4cm控尿贴各敷于穴位上，观察30min，患者无不适反应后，可带药贴离开，每贴4小时后由患者自行摘除；如有灼热、剧痒、刺痛等不适反应，可中止敷贴。
治疗隔日一次，6次为一个疗程，疗程结束后进行疗效评价。
2.3观察指标
2.3.1排尿症状评价
参照国际尿失禁咨询委员会尿失禁问卷表简表(ICI-Q-SF)标准评估排尿情况。(见附 录1)
参照国家中医管理局《中医病证诊断疗效标准·淋证》标准，根据治疗前后临床症状评分结果评价治疗效果：
痊愈：临床主要症状消失，治疗后总评分为0。
显效：临床主要症状基本消失，治疗后总评分较治疗前减少2/3以上。
有效：临床主要症状部分消失，治疗后总评分较治疗前减少1/3-2/3之间。
无效：临床主要症状存在，治疗后总评分较治疗前减少1/3以下。
2.3.2日常生活质量评价(QoL评估表)
采用ICS推荐的QoL评估表评价生活质量(WHO，巴黎，1994年)。(见附录2)
2.3.3尿动力学指标评价
⑴最大尿流率：Qmax
⑵平均尿流率：Qave
⑶有效膀胱容量：Vv
⑷尿流时间：FT
3.结果
本次研究共纳入病例30例，均来自2010年10月－2011年4月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院排尿障碍专科门诊就诊的病人。
3.1治疗前后临床症状的比较
3.1.1排尿症状积分的比较
表1示：患者的排尿症状积分治疗后与治疗前相比有明显降低(P＜0.05)，结果提示：控尿贴穴位敷贴能明显降低患者的排尿症状积分。
表1治疗前后排尿症状积分的比较
组别(例数) 治疗前 治疗6次 治疗组(30) 30.07±6.147 12.93±5.003※
注：※表示治疗前后比较有显著性差异(P＜0.05)。
3.1.2排尿主症状评分的比较
表2-3为治疗患者排尿主症状“漏尿次数”、“漏尿量”、“尿急”、“尿频”、“夜尿”评分进行治疗前与治疗6次后的比较。患者治疗6次后的排尿主症状评分较治疗前均有明显降低(P＜0.05)。说明经过一个疗程治疗，OAB患者的漏尿次数、漏尿量、尿急、尿频、夜尿等症状均得到改善。
表2治疗前后排尿主症状漏尿次数、漏尿量评分的比较
注：※表示治疗前后比较有显著性差异(P＜0.05)。
表3治疗前后排尿主症状尿频、尿急、夜尿评分的比较
注：※表示治疗前后比较有显著性差异(P＜0.05)。
3.1.3QoL评分的比较
表4示：患者治疗6次后的QoL评分与治疗前相比有明显降低(P＜0.05)，结果提示：控尿贴穴位敷贴能明显降低患者的QoL评分，治疗能有效提高患者的日常生活质量。
表4治疗前后QoL评分的比较
组别(例数) 治疗前 治疗6次 治疗组(30) 5.97±0.183 1.20±0.887※
注：※表示治疗前后组内比较有显著性差异(P＜0.05)。
3.2治疗前后尿动力学变化的比较
纳入的30例患者中有22例完成了治疗前、治疗3次、治疗6次的尿流率测定，本研究将完成测定的22例患者的尿动力学数据进行统计分析。
表5示：在治疗3次、治疗6次后Qmax较治疗前均有增加(P＜0.05)，且治疗6次后的Qmax较治疗3次增加更明显(P＜0.05)。说明经过一个疗程的治疗，控尿贴均对患者的Qmax有改善作用，患者最大尿流率有随治疗次数增加而增加的趋势。
表5治疗前后尿流率比较
组别(例数) 治疗前 治疗3次 治疗6次 治疗组(22) 16.71±9.690 19.70±9.145※ 26.94±14.096※△
注：※表示治疗前后比较有显著性差异(P＜0.05)。△表示治疗6次与治疗3次比较有显著性差异(P＜0.05)。
表6示：患者在治疗3次、治疗6次后Qave较治疗前均有明显增加(P＜0.05)；且治 疗6次较治疗3次时Qave的增加更显著(P＜0.05)。说明经过一个疗程的治疗，控尿贴对患者的Qave有改善作用，且患者平均尿流率的改善有随治疗次数的增加而增加的趋势。
表6Qave治疗前后比较
组别(例数) 治疗前 治疗3次 治疗6次 治疗组(22) 6.64±4.565 8.40±4.052※ 11.78±5.750※△
注：※表示治疗前后组内比较有显著性差异(P＜0.05)。△表示治疗6次与治疗3次比较有显著性差异(P＜0.05)。
表7示：治疗3次、治疗6次后Vv较治疗前均有增加(P＜0.05)；且治疗6次较治疗3次Vv增加更显著(P＜0.05)。说明经过一个疗程的治疗，控尿贴对患者的Vv有改善作用，且患者有效膀胱容量的改善有随治疗次数的累积而增加的趋势。
表7Vv治疗前后比较
组别(例数) 治疗前 治疗3次 治疗6次 治疗组(22) 140.59±59.482 219.45±73.050※ 344.09±83.117※△
注：※表示治疗前后组内比较有显著性差异(P＜0.05)。△表示治疗6次与治疗3次比较有显著性差异(P＜0.05)。
表7示：对两组患者FT进行治疗前、治疗3次、治疗6次的比较：两组治疗3次、治疗6次后FT较治疗前均有增加(P＜0.05)；治疗6次较治疗3次增加的程度较明显(P＜0.05)。说明经过一个疗程的治疗，两组治疗方法均对患者的Vv有改善作用，且患者尿流时间的改善有随治疗次数的增加而增加的趋势。
表7两组FT治疗前后比较
组别(例数) 治疗前 治疗3次 治疗6次 治疗组(22) 22.96±16.183 26.34±15.823※ 29.67±15.371※△
注：※表示治疗前后组内比较有显著性差异(P＜0.05)。△表示治疗6次与治疗3次比较有显著性差异(P＜0.05)。
由表4-7可看出，控尿贴对患者最大尿流率、平均尿流率、有效膀胱容量、尿流时间有改善作用，且这种改善作用有随着治疗次数的增加而增加的趋势。