一种含醋酸乌利司他的药物组合物及其制备方法.pdf

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含醋酸乌利司他的药物组合物。所述药物组合物由醋酸乌利司他和填充剂、崩解剂以及润滑剂组成，其特征在于，所述醋酸乌利司他的粒径为D90〈40 µm。该药物组合物可实现醋酸乌利司他在5min内迅速溶出95%以上，从而达到快速起效的目的。该药物组合物的制剂形式为片剂或胶囊。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法。所述制备方法工艺简单，成本较低，适合大规模生产。

1.一种含醋酸乌利司他的药物组合物，由醋酸乌利司他和填充剂、崩解剂以及润滑剂组成，其特征在于，所述醋酸乌利司他的粒径为D90〈40μm。 2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述醋酸乌利司他的粒径为D90〈30μm。 3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含以重量计含量为3-12%的醋酸乌利司他，80-95%的填充剂，2-7%的崩解剂和1-6%的润滑剂。 4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉或其混合物；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和交联聚维酮或其混合物；所述润滑剂选自二氧化硅和硬脂酸镁或其混合物。 5.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素占混合物的重量百分比为60-80%。 6.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，且崩解剂占药物组合物的重量百分比为2.5-6%。 7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂形式为片剂或胶囊。 8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含以重量计含量为3.33%的醋酸乌利司他、62.67%的微晶纤维素、26%的甘露醇、3%的交联羧甲基纤维素钠、3%的二氧化硅和2%的硬脂酸镁。 9.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含以重量计含量为3.33%的醋酸乌利司他、62.67%的微晶纤维素、26%的甘露醇、3%的交联聚维酮、3%的二氧化硅和2%的硬脂酸镁。 10.一种含醋酸乌利司他的药物组合物的制备方法，其特征在于，先将醋酸乌利司他粉碎至粒径为D90〈40μm，然后采用常规方法制成片剂或胶囊；所述制备方法步骤如下：（1）将醋酸乌利司他粉碎成D90〈40μm的微粉；（2）将醋酸乌利司他微粉与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀；（3）压片或装胶囊，即得片剂或胶囊。 11.根据权利要求10的一种含醋酸乌利司他的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述醋酸乌利司他被粉碎至粒径为D90〈30μm。 12.根据权利要求10的一种含醋酸乌利司他的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物包含以重量计含量为3-12%的醋酸乌利司他，80-95%的填充剂，2-7%的崩解剂和1-6%的润滑剂。 13.根据权利要求10的一种含醋酸乌利司他的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉或其混合物；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和交联聚维酮或其混合物；所述润滑剂选自二氧化硅和硬脂酸镁或其混合物。 14.根据权利要求10-13任一项所述的一种含醋酸乌利司他的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素占混合物的重量百分比为60-80%。 15.根据权利要求10-13任一项所述的一种含醋酸乌利司他的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，且崩解剂占药物组合物的重量百分比为2.5-6%。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种可快速溶出的含醋酸乌利司他的药 物组合物及其制备方法。

背景技术

醋酸乌利司他，英文名称：UlipristalacetateTablets，汉语拼音：CusuanWulisita Pian，化学名称：17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯 -3,20-二酮。

化学结构式：

分子式：C30H37NO4

分子量：475.62

醋酸乌利司他是一种口服的选择性合成孕激素受体调节剂，其特征在于组织 特异性孕激素拮抗作用。2010年8月，美国FDA批准其30mg规格片剂上市， 用于120小时(5天)内无保护性交或避孕失败的紧急避孕。2012年2月，欧盟 委员会批准了5mg醋酸乌利司他片剂上市，用于成年育龄妇女中重度子宫肌瘤 术前治疗。

对于口服制剂来说，生物利用度是评价制剂有效性的重要指标。口服制剂的 生物利用度受多个因素影响，如药物本身的胃肠道透过性、药物的溶解度等。在 一些情况下，药物在胃肠道中从制剂内的溶出可能是决定药物吸收到体内的速度 和程度的决定因素。难溶性药物通常因为其溶出度差而影响其体内吸收，进而影 响生物利用度。醋酸乌利司他在水中不溶，微溶于0.1mol/L的盐酸溶液，这种 难溶性导致了其体内生物利用度较低，因此需要设法提高药物溶出速率以改善药 物的体内生物利用度。已知对难溶性药物进行微粉化以减小固体药物颗粒粒径， 是提高药物溶出速率的一种切实可行的方法。现有技术多采用了这种方法。

一般来说，固体药物溶出度与其颗粒表面积大小有直接关系，粒径越小，比 表面积越大，溶出速率越快。然而，随着比表面积的增大，粒子的表面自由能也 随之增大，使粉末处于非稳定状态，易发生聚集，流动性和分散性很差，反而阻 碍了药物的溶出，影响制剂成型和其含量均匀性。因此，微粉化后的药物粒径并 不是越小越好。要预测需要多大粒径的药物微粒来控制溶出，并且能保证获得良 好的制剂特性，对本领域技术人员来说并不是显而易见的。

中国专利CN200980149309公开了用于口服给药的醋酸乌利司他片剂及其 制法和应用，该专利发明者发现，当使用特定类型和量的赋形剂将微粉化醋酸乌 利司他制成口服片剂时，可以获得用于制造片剂的非常好的药学技术特性(特别 是硬度、脆性、稳定性)，并且为醋酸乌利司他提供了显著改进的溶出特性。然 而，该发明没有涉及微粉化的具体技术内容，包括微粉化醋酸乌利司他的粒径数 据。

中国专利CN200780048031公开了采用微粉化技术来提高醋酸乌利司他片 剂的生物利用度的方法，要求微粉化后醋酸乌利司他的平均粒径为大约0.5μm 至大约20μm，优选小于10μm，且至少80％以上颗粒的直径小于10μm。该微 粉化技术对原料药的粒径要求较高，粉碎技术难度大，在工业化大生产时对工艺 和设备(尤其是大处理量、高精度的分级设备)要求较高，能耗大，导致粉体加 工成本高昂。另外，本申请人发现，当醋酸乌利司他被粉碎至粒径D90＜10μm时， 极易产生静电，从而对制剂成型、含量均匀度、溶出速率产生不良影响，尤其是 对于不经过制粒的粉末直接压片或灌装胶囊的工艺来说，静电更是令人头疼的棘 手问题。

中国专利CN201310042797通过特定的辅料和特定的配比组合，并将醋酸乌 利司他微粉化，显著改善了醋酸乌利司他的溶出度，同时也获得了良好的制剂特 性，如稳定性好、脆碎度好、可压性好、质量均一等。其中醋酸乌利司他微粒的 粒径D90〈10μm，优选D90〈5μm。该微粉化技术同样对原料药的粒径要求较 高，其应用于大规模生产时的缺陷与CN200780048031类似。

综上所述，急需一种对醋酸乌利司他微粒的粒径要求较低，大生产时对微粉 化工艺和设备要求较低的提高醋酸乌利司他体内生物利用度的方法。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种含醋酸乌利司他的药物组合物，该药物组合 物可实现醋酸乌利司他的快速溶出，从而提高其体内生物利用度。

本发明的含醋酸乌利司他的药物组合物由醋酸乌利司他和填充剂、崩解剂以 及润滑剂组成，其特征在于，所述醋酸乌利司他的粒径为D90〈40μm。优选所 述醋酸乌利司他的粒径为D90〈30μm。

上述本发明的含醋酸乌利司他的药物组合物，其包含以重量计含量为3-12％ 的醋酸乌利司他，80-95％的填充剂，2-7％的崩解剂和1-6％的润滑剂。

其中，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉或其混合物；所述 崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和交联聚维酮或其混合物；所述 润滑剂选自二氧化硅和硬脂酸镁或其混合物。

所述填充剂优选为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素占混合物 的重量百分比为60-80％。

所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，且崩解剂占药物组合 物的重量百分比为2.5-6％。

上述本发明的含醋酸乌利司他的药物组合物，其制剂形式为片剂或胶囊。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的含醋酸乌利司他的药物组合物包 含以重量计含量为3.33％的醋酸乌利司他、62.67％的微晶纤维素、26％的甘露醇、 3％的交联羧甲基纤维素钠、3％的二氧化硅和2％的硬脂酸镁。

在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的含醋酸乌利司他的药物组合物 包含以重量计含量为3.33％的醋酸乌利司他、62.67％的微晶纤维素、26％的甘露 醇、3％的交联聚维酮、3％的二氧化硅和2％的硬脂酸镁。

本发明的另一个目的在于提供一种制备上述含醋酸乌利司他药物组合物的 方法。所述制备方法步骤如下：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈40μm的微粉；

(2)将醋酸乌利司他微粉与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀；

(3)压片或装胶囊，即得片剂或胶囊。

上述制备方法中，优选所述醋酸乌利司他被粉碎至粒径为D90〈30μm。

上述制备方法中，所述药物组合物包含以重量计含量为3-12％的醋酸乌利司 他，80-95％的填充剂，2-7％的崩解剂和1-6％的润滑剂。

上述制备方法中，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉或其混 合物；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和交联聚维酮或其混 合物；所述润滑剂选自二氧化硅和硬脂酸镁或其混合物。

上述制备方法中，所述填充剂优选为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微 晶纤维素占混合物的重量百分比为60-80％。

上述制备方法中，所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，且 崩解剂占药物组合物的重量百分比为2.5-6％。

本发明的有益效果如下：

1.本发明的含醋酸乌利司他的药物组合物的关键在于，将醋酸乌利司他微 粉化后的粒径控制在D90〈40μm，与现有技术CN200780048031(平均粒径为 大约0.5μm至大约20μm，优选小于10μm，且至少80％以上颗粒的直径小于 10μm)和CN201310042797(D90〈10μm，优选D90〈5μm)相比，粒径要大 得多。一般来说，微粒粒径越小，溶出速率越快，体内生物利用度越高，但本发 明选择了更大的粒径，并通过特定的辅料组合(包括种类和用量)，获得了更好 的溶出效果，在水、pH1.0缓冲液、pH6.8缓冲液中的溶出度5min内迅速溶解 90％以上的醋酸乌利司他。

2.降低了工艺和设备要求，节约了成本和能耗。若要制备较小的颗粒，工 艺条件也越苛刻，对设备的要求也越高，因此，制备较大的颗粒在这方面具有很 大的优势。

3.本发明采用不经过制粒的粉末直接压片或灌装胶囊的工艺，与现有技术 相比，有效地减少甚至避免了静电的产生，更适于在大规模工业化生产中获得良 好的制剂技术特性。

4.极大地减少了有关物质的产生。微粉化过程中的热量是使杂质增加的主 要因素之一。若要制备较大的颗粒，能减少微粉化过程中释放的热量，降低工艺 温度，从而极大地减少有关物质的产生，提高了药品的质量和安全性。

5.本发明的制备方法工艺简单易行，制得的产品安全、可靠、效果好，有 利于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员可以更好地 理解本发明，但该实施例并不以任何形式限制本发明的范围。

实施例1

处方：

醋酸乌利司他 5g 微晶纤维素 94g 甘露醇 39g 交联羧甲基纤维素钠 4.5g 二氧化硅 4.5g 硬脂酸镁 3g 制成 1000片

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈30μm的微粉；

(2)将醋酸乌利司他与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合，过筛，再与微 晶纤维素、二氧化硅混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)压片，即得实施例1的醋酸乌利司他片。

实施例2

处方：

醋酸乌利司他 5g 微晶纤维素 84g 甘露醇 54g 交联聚维酮 5.5g 硬脂酸镁 1.5g 制成 1000片

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈40μm的微粉；

(2)将醋酸乌利司他与甘露醇、交联聚维酮混合，过筛，再与微晶纤维素 混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)压片，即得实施例2的醋酸乌利司他片。

实施例3

处方：

醋酸乌利司他 5g 微晶纤维素 132g 交联羧甲基纤维素钠 7.1g 二氧化硅 4.6g 硬脂酸镁 1.3g 制成 1000片

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈30μm的微粉；

(2)将醋酸乌利司他与交联羧甲基纤维素纳混合，过筛，再与微晶纤维素、 二氧化硅混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)压片，即得实施例3的醋酸乌利司他片。

实施例4

处方：

醋酸乌利司他 5g 微晶纤维素 98g 甘露醇 42g 羟丙甲基纤维素 3.3g 硬脂酸镁 1.7g 制成 1000片

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈40μm的微粉；

(2)将醋酸乌利司他与甘露醇、羟丙甲基纤维素混合，过筛，再与微晶纤 维素混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)压片，即得实施例4的醋酸乌利司他片。

实施例5

处方：

醋酸乌利司他 30g 预胶化淀粉 110g 甘露醇 90g 交联聚维酮 6.3g 二氧化硅 9.5g 硬脂酸镁 4.2g 制成 1000片

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈30μm的微粉；

(2)将醋酸乌利司他与甘露醇、交联聚维酮混合，过筛，再与预胶化淀粉、 二氧化硅混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)压片，即得实施例5的醋酸乌利司他片。

实施例6

处方：

醋酸乌利司他 30g 微晶纤维素 125g 甘露醇 54g 预胶化淀粉 23g 交联羧甲基纤维素钠 7g 二氧化硅 6.8g 硬脂酸镁 4.2g 制成 1000片

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈40μm的微粉；

(2)将醋酸乌利司他与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合，过筛，再与微 晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化硅混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)压片，即得实施例6的醋酸乌利司他片。

实施例7

处方：

醋酸乌利司他 5g 微晶纤维素 94g 甘露醇 39g 交联聚维酮 4.5g 二氧化硅 4.5g 硬脂酸镁 3g 制成 1000粒

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈30μm的微粉

(2)将醋酸乌利司他与甘露醇、交联聚维酮混合，过筛，再与微晶纤维素、 二氧化硅混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)灌胶囊，即得实施例7的醋酸乌利司他胶囊。

实施例8

处方：

醋酸乌利司他 5g 微晶纤维素 105g 甘露醇 27g 交联羧甲基纤维素钠 6.8g 二氧化硅 4.2g 硬脂酸镁 2g 制成 1000粒

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈40μm的微粉

(2)将醋酸乌利司他与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合，过筛，再与微 晶纤维素、二氧化硅混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)灌胶囊，即得实施例8的醋酸乌利司他胶囊。

实施例9

处方：

醋酸乌利司他 5g 微晶纤维素 84g 甘露醇 25g 预胶化淀粉 23g 羟丙甲基纤维素 5.3g 二氧化硅 5.3g 硬脂酸镁 2.4g 制成 1000粒

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈30μm的微粉

(2)将醋酸乌利司他与甘露醇、羟丙甲基纤维素混合，过筛，再与微晶纤 维素、预胶化淀粉、、二氧化硅混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)灌胶囊，即得实施例9的醋酸乌利司他胶囊。

实施例10

处方：

醋酸乌利司他 30g 预胶化淀粉 80g 微晶纤维素 123g 羟丙甲基纤维素 14.3g 硬脂酸镁 2.7g 制成 1000粒

制备工艺：

(1)将醋酸乌利司他粉碎成D90〈40μm的微粉

(2)将醋酸乌利司他与羟丙甲基纤维素混合，过筛，再与微晶纤维素、预 胶化淀粉混合，加入硬脂酸镁，混合均匀；

(3)灌胶囊，即得实施例10的醋酸乌利司他胶囊。

实施例11溶出度对比实验

仅通过测定药物制剂在模拟正常人体胃酸环境的盐酸介质中的溶出度，不足 以预测药物在体内的溶出性能和生物利用度，只有使药物制剂在可能存在的多种 pH条件下都具有较好的溶出特性才能有效地保证药物在不同人群体内都能发挥 相应作用。

取实施例1-10各6片(粒)，分别采用桨法，以900ml的0.1mol/L盐酸溶液 为溶出介质，温度37℃，转速为每分钟50转，经15分钟时取样，测定溶出度 结果见下表1：

表1实施例1-10的浆法的溶出度

由此，可见，本发明提供的含醋酸乌利司他的药物组合物。所述药物组合物 由醋酸乌利司他和填充剂、崩解剂以及润滑剂组成，其特征在于，所述醋酸乌利 司他的粒径为D90〈40μm。该药物组合物可实现醋酸乌利司他在5min内迅速溶 出95％以上，从而达到快速起效的目的。