一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811037047.X (22)申请日 2018.09.06 (71)申请人 赵旭萌 地址 467411 河南省平顶山市宝丰县杨庄 镇石洼村33号 (72)发明人 赵旭萌 (74)专利代理机构 北京国翰知识产权代理事务 所(普通合伙) 11696 代理人 吕彩霞 (51)Int.Cl. A61K 36/804(2006.01) A61P 25/16(2006.01) C07C 233/06(2006.01) C07C 231/06(2006.01) C07C 211/38(。

2、2006.01) C07C 209/62(2006.01) C07C 209/74(2006.01) A61K 31/13(2006.01) A61K 35/618(2015.01) A61K 35/646(2015.01) A61K 35/648(2015.01) A61K 35/64(2015.01) A61K 35/62(2006.01) (54)发明名称 一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备 方法 (57)摘要 本发明公开了一种用于帕金森病治疗的复 方制剂的制备方法， 包括1-乙酰胺基金刚烷制 备、 金刚烷胺制备、 盐酸金刚烷胺制备、 复方制剂 制备， 其中， 1-乙酰胺基金刚烷制备步。

3、骤为： 将乙 腈滴加至发烟硫酸中， 加入镍铑双金属催化剂和 金刚烷， 升温反应， 冰盐水稀释、 萃取、 干燥， 得1- 乙酰胺基金刚烷。 有益效果为： 本发明使用氧化 铝负载的镍铑双金属催化剂催化金刚烷的乙酰 氨化反应， 镍、 铑之间协同作用， 促进反应进行， 同时抑制副反应的发生， 提高目标产物的收率； 本发明避免使用溴素原料， 避免了溴素对设备的 腐蚀和对环境的污染， 环保性好， 条件温和， 工艺 简单， 产品收率高； 本发明制得的复方制剂可有 效治疗和缓解帕金森病。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 109125487 A 2019.01.04 CN 109125487 A 1。

4、.一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 包括1-乙酰胺基金刚烷制备、 金刚 烷胺制备、 盐酸金刚烷胺制备， 复方制剂制备， 其特征在于： 所述1-乙酰胺基金刚烷制备步 骤为： 将乙腈加至发烟硫酸中， 滴加过程中保持低温， 滴加结束后， 加入镍铑双金属催化剂 和金刚烷， 升温反应， 反映完成后， 加冰盐水稀释， 二氯甲烷萃取， 依次用饱和碳酸氢钠溶 液、 饱和氯化钠溶液洗涤、 干燥、 蒸除溶剂， 得1-乙酰胺基金刚烷。 2.根据权利要求1所述的一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 其特征在于： 所述镍铑双金属催化剂用量为金刚烷质量的0.1-1。 3.根据权利要求1所述的一种用于帕金森。

5、病治疗的复方制剂的制备方法， 其特征在于： 所述镍铑双金属催化剂的制备方法为： 将模板剂P123用无水乙醇溶解， 加入30-65的硝酸 溶液调pH值在2-3之间， 加入异丙醇铝， 搅拌至完全溶解， 加入乙酸镍、 硝酸铑， 搅拌5-10h， 干燥、 焙烧、 研磨、 过筛， 然后经气体还原， 得规整介孔的镍铑双金属催化剂。 4.根据权利要求3所述的一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 其特征在于： 所述还原条件为： 由体积组成为40-80H2与20-50N2的混合气体， 在空速2000-5000ml/ (gh)下进行还原。 5.根据权利要求1所述的一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 。

6、其特征在于： 所述冰盐水为28-35的氯化钠溶液， 冰冻至-18， 滴加速度为0.5-1ml/min。 6.根据权利要求1所述的一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 其特征在于： 所述金刚烷胺制备步骤为： 将1-乙酰胺基金刚烷溶解于无水乙醇中， 加入氢氧化钠、 水、 - 环糊精、 十七酸钠， 加热回流12-24h， 二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 干燥、 蒸除溶剂， 得金 刚烷胺。 7.根据权利要求6所述的一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 其特征在于： 所述 -环糊精的用量为1-乙酰胺基金刚烷质量的0.01-0.1， 十七酸钠的用量为1-乙酰胺 基金刚烷质量的0.05-0.1。

7、5。 8.根据权利要求1所述的一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 其特征在于： 所述盐酸金刚烷胺制备步骤为： 将金刚烷胺用1-4mol/L的盐酸加热溶解， 蒸发部分溶剂， 冷 却， 丙酮析晶两次， 合并所得晶体， 既得盐酸金刚烷胺。 9.根据权利要求1所述的一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 其特征在于： 所述复方制剂制备步骤为： 取10-40份盐酸金刚烷胺、 5-20份珍珠粉、 5-20份熟地黄、 5-10份 何首乌、 1-5份全蝎粉、 1-5份蜈蚣粉、 1-5份僵蚕粉、 1-5份地龙粉混合均匀， 以羧甲基纤维素 钠作粘合剂， 乙醇和水为溶剂， 离心造粒， 干燥， 过筛， 包。

8、衣粉包衣， 制成制剂， 即得用于帕金 森病治疗的复方制剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109125487 A 2 一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及制药技术领域， 尤其是涉及一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备 方法。 背景技术 0002 帕金森氏病又称震颤麻痹， 是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。 震颤是 指头及四肢颤动、 振摇， 麻痹是指肢体某一部分或全部肢体不能自主运动， 包括运动障碍、 震颤和肌肉僵直。 随着我国逐渐进入人口老龄化社会， 其发病率逐年升高， 发病率随年龄增 长而逐渐增加， 迄今为止临床上尚无法根治帕金森病。 0。

9、003 目前临床上对于帕金森病的药物治疗常用复方左旋多巴或左旋多巴与其他辅助 药物联合治疗。 左旋多巴是多巴胺的代谢前体,可以通过血脑屏障,进入基底节后经脱羧而 成多巴胺,起着补充多巴胺神经递质缺乏的作用。 但在应用左旋多巴治疗25年后,半数以 上的病例开始体验到药效的波动性(开-关效应)。 目前已上市的帕金森病治疗药仍不能满 足临床需求， 在整个治疗过程中， 没有一种单一的治疗方法完全有效。 0004 有鉴于此， 各国学者将研究的重点集中在如下两个方面： (1)如何减轻左旋多巴制 剂的毒副作用； (2)如何阻止或减缓黑质多巴胺能神经元的进行性变性。 近年来大量研究表 明， 对轻型帕金森病应用。

10、中药治疗效果满意， 对中、 重型帕金森病应用中西医结合治疗， 中 医药不仅可以提高帕金森病的临床疗效， 同时可降低化学合成药物的副作用。 0005 金刚烷胺是人工合成的饱和三环癸烷的氨基衍生物， 具有较好的治疗和预防病毒 性感染的作用， 同时对抗帕金森病具有一定的治疗效果。 金刚烷胺治疗帕金森病的作用机 制目前尚不清楚。 研究提示可能有下述几个方面： 促进内源性多巴胺的释放， 抑制突触前 膜对多巴胺的再摄取， 从而增加突触间隙的多巴胺含量； 抗胆碱能作用； 直接作用于多 巴胺受体； 阻断谷氨酸兴奋性神经毒性作用， 因而可能还有神经保护作用。 0006 现有的工业生产方法是通过过量的溴和金刚烷溴。

11、代再与尿素反应来制备的。 然而 溴价格较贵， 腐蚀性较强而且难以回收， 环境污染严重， 不适用于大规模的推广使用。 0007 硝基还原合成金刚烷胺， 有报道用辛烷基紫精还原1-硝基金刚烷， 反应2小时后， 金刚烷胺产率34， 反应24小时转化率100， 金刚烷胺产率98。 此方法虽然产率高， 但反 应时间较长， 对其大规模推广使用仍有较大影响。 0008 有报道以金刚烷为初始原料， 用三氯乙烷为溶剂， 在三氯化铝存在下与三氯化氮 进行胺化反应， 经盐酸水解成盐、 精制得到盐酸金刚烷胺， 收率约45-50。 此路线工艺相对 简单， 但是使用的三氯化氮为剧毒品， 其具有刺激性强、 极不稳定、 易爆。

12、炸， 工业化生产尽量 避免使用。 0009 现有技术如授权公告号为CN 101768085 B的中国发明专利， 公开了一种降低成 本， 减少污染合成金刚烷胺的方法， 首先是NO2-O3的硝化， 原料金刚烷与二氧化氮在低温条 件下通臭氧反应， 二氯甲烷为溶剂， 反应结束后碱洗， 将有机相洗涤至中性， 无水硫酸钠干 燥后旋蒸得到产物1-硝基金刚烷； 接着在氮气环境下， 将催化剂FeO(OH)和上述步骤得到的 说 明 书 1/6 页 3 CN 109125487 A 3 产物1-硝基金刚烷加入到另一种溶剂中， 加热； 向混合溶液中滴加水合肼； 反应结束后， 混 合液过滤除去固体； 再将滤液旋蒸， 制。

13、得金刚烷胺粗产物； 最后将金刚烷胺粗产物加浓盐酸 反应后用二氯甲烷或乙酸乙脂萃取， 取盐酸层加氢氧化钠碱化， 过滤， 干燥得到金刚烷胺纯 品。 但是该金刚烷胺的收率低， 副产物多， 低温通臭氧的操作不适用于工业化生产。 发明内容 0010 本发明的目的在于提供一种环保性好， 合成工艺简单可行， 产品收率高， 副产物少 的用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法。 0011 本发明针对上述技术中提到的问题， 采取的技术方案为： 0012 一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 包括1-乙酰胺基金刚烷制备、 金 刚烷胺制备、 盐酸金刚烷胺制备， 复方制剂制备， 具体步骤包括： 0013 1-乙酰胺。

14、基金刚烷的制备： 将乙腈滴加至20的发烟硫酸中， 滴加过程中保持温 度3， 滴加结束后， 加入镍铑双金属催化剂和金刚烷， 反应升温至15-30， 反应3-10h， 缓慢滴加冰盐水稀释， 二氯甲烷萃取， 依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液洗涤、 干 燥、 蒸除溶剂， 得1-乙酰胺基金刚烷； 氧化铝负载的镍铑双金属催化剂， 比表面积大， 吸附性 强， 可以控制载体上纳米颗粒物的生长， 阻止镍、 铑晶粒的团聚， 提高镍和铑的分散， 同时， 镍和铑之间会产生协同作用， 相互增强催化活性， 促进氰基与发烟硫酸相互作用， 增加氰基 加氢的活性和稳定性， 从而促进金刚烷的乙酰胺基化， 镍铑双金属催化剂。

15、的存在， 有助于1 位乙酰氨基的生成， 同时对于副产物的生成起到了抑制作用， 提高目标产物的产率； 0014 金刚烷胺的制备： 将1-乙酰胺基金刚烷溶解于无水乙醇中， 加入氢氧化钠、 水、 - 环糊精、 十七酸钠， 加热回流12-24h， 二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 干燥、 蒸除溶剂， 得金 刚烷胺； -环糊精与十七酸钠协同作用， 可以在有机相和水相中传递离子， 使有机相的1-乙 酰胺基金刚烷更易进入水相， 同时使水相中的氢氧根离子更易进入有机相， 从而增加1-乙 酰胺基金刚烷与氢氧化钠的接触浓度， 促进酰基基团离开与其相连的氮原子， 加快反应速 度， 降低反应温度， 并提高反应的专一性。

16、， -环糊精与十七酸钠在反应中并未损耗， 只是起 传递离子的作用， 因此用量很少并可循环使用； 0015 盐酸金刚烷胺的制备： 将金刚烷胺用1-4mol/L的盐酸加热溶解， 蒸发部分溶剂， 冷 却， 丙酮析晶两次， 合并所得晶体， 既得盐酸金刚烷胺。 0016 复方制剂制备： 取10-40份盐酸金刚烷胺、 5-20份珍珠粉、 5-20份熟地黄、 5-10份何 首乌、 1-5份全蝎粉、 1-5份蜈蚣粉、 1-5份僵蚕粉、 1-5份地龙粉混合均匀， 以羧甲基纤维素钠 作粘合剂， 乙醇和水为溶剂， 离心造粒， 干燥， 过筛， 包衣粉包衣， 制成制剂， 即得用于帕金森 病治疗的复方制剂； 帕金森病多由。

17、肝肾不足， 气血两虚， 筋脉失养， 虚风所致； 或因风、 火、 痰、 瘀相聚， 互阻络道而发病， 并由此形成 “虚、 郁、 瘀” 相聚环链； 故认为肝血不足、 虚风内动 兼痰兼瘀是其主要病机。 全蝎粉、 蜈蚣粉、 僵蚕粉、 地龙粉具有息风通络之功， 珍珠粉具有平 肝潜阳之效， 熟地黄具有滋阴息风之效， 何首乌具有活血通络之效， 配合金刚烷胺， 具有良 好的治疗帕金森病的功效。 0017 作为优选， 1-乙酰胺基金刚烷的制备步骤中， 镍铑双金属催化剂用量为金刚烷质 量的0.1-1。 0018 进一步优选， 1-乙酰胺基金刚烷的制备步骤中， 镍铑双金属催化剂的制备方法为： 说 明 书 2/6 页 。

18、4 CN 109125487 A 4 将模板剂P123用无水乙醇溶解， 加入30-65的硝酸溶液调pH值在2-3之间， 加入异丙醇铝， 搅拌至完全溶解， 加入乙酸镍、 硝酸铑， 搅拌5-10h， 干燥、 焙烧、 研磨、 过筛， 然后经气体还 原， 得规整介孔的镍铑双金属催化剂； 0019 其中， 还原条件为： 由体积组成为40-80H2与20-50N2的混合气体， 在空速 2000-5000ml/(gh)下进行还原。 0020 更进一步优选， 1-乙酰胺基金刚烷的制备步骤中， 冰盐水为28-35的氯化钠溶 液， 冰冻至-18， 滴加速度为0.5-1ml/min。 0021 作为优选， 金刚烷胺。

19、制备步骤中， -环糊精的用量为1-乙酰胺基金刚烷质量的 0.01-0.1， 十七酸钠的用量为1-乙酰胺基金刚烷质量的0.05-0.15。 0022 与现有技术相比， 本发明的优点在于： 本发明盐酸金刚烷胺的合成路线如图1所 示； 本发明该变传统工业中使用溴素作为原料的制法， 避免了溴素对设备的腐蚀和对环境 的污染； 本发明使用氧化铝负载的镍铑双金属催化剂催化金刚烷的乙酰氨化反应， 镍、 铑之 间协同作用， 增强催化活性， 促进金刚烷的乙酰胺基化反应， 同时抑制副反应的发生， 提高 目标产物的收率； 本发明优化了1-乙酰胺基金刚烷的水解过程， 使用 -环糊精和十七酸钠 协同作用， 增加两相中反应。

20、物的接触浓度， 加快反应速度， 并提高收率； 本发明使用试剂廉 价易得， 多数溶剂均能回收再利用， 降低了工业化应用的成本； 本发明制得的复方制剂可有 效治疗和缓解帕金森病。 附图说明 0023 图1为本发明金刚烷胺合成方法的反应路线示意图。 具体实施方式 0024 下面通过实施例对本发明方案作进一步说明： 0025 实施例1： 0026 一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 包括1-乙酰胺基金刚烷制备、 金 刚烷胺制备、 盐酸金刚烷胺制备， 复方制剂制备， 具体步骤包括： 0027 1-乙酰胺基金刚烷的制备： 将2.46g乙腈滴加至35mL20的发烟硫酸中， 滴加过程 中保持温度3， 。

21、滴加结束后， 加入0.01g镍铑双金属催化剂和6.13g金刚烷， 反应升温至 15， 反应3h， 冷却至室温， 同时将28的氯化钠溶液， 冷冻至-18， 缓慢滴加上述冷冻的 氯化钠溶液140mL， 滴加速度为0.5mL/min， 滴加完毕后， 100mL二氯甲烷萃取三次、 依次用 100mL饱和碳酸氢钠溶液、 100mL饱和氯化钠溶液洗涤、 干燥、 蒸除溶剂， 得8.43g1-乙酰胺基 金刚烷， 收率为97； 氧化铝负载的镍铑双金属催化剂， 比表面积大， 吸附性强， 可以控制载 体上纳米颗粒物的生长， 阻止镍、 铑晶粒的团聚， 提高镍和铑的分散， 同时， 镍和铑之间会产 生协同作用， 相互增强。

22、催化活性， 促进氰基与发烟硫酸相互作用， 增加氰基加氢的活性和稳 定性， 从而促进金刚烷的乙酰胺基化， 镍铑双金属催化剂的存在， 有助于1位乙酰氨基的生 成， 同时对于副产物的生成起到了抑制作用， 提高目标产物的产率； 0028 金刚烷胺的制备： 将9.7g1-乙酰胺基金刚烷溶解于40mL无水乙醇中， 加入20g氢氧 化钠、 10mL水、 0.49g -环糊精、 0.97g十七酸钠， 加热回流12h， 50mL二氯甲烷萃取两次， 合并 有机相， 干燥、 蒸除溶剂， 得7.3g金刚烷胺， 收率96.5； -环糊精与十七酸钠协同作用， 可 说 明 书 3/6 页 5 CN 109125487 A 。

23、5 以在有机相和水相中传递离子， 使有机相的1-乙酰胺基金刚烷更易进入水相， 同时使水相 中的氢氧根离子更易进入有机相， 从而增加1-乙酰胺基金刚烷与氢氧化钠的接触浓度， 促 进酰基基团离开与其相连的氮原子， 加快反应速度， 降低反应温度， 并提高反应的专一性， -环糊精与十七酸钠在反应中并未损耗， 只是起传递离子的作用， 因此用量很少并可循环 使用； 0029 盐酸金刚烷胺的制备： 将7.56g金刚烷胺加入至50mL2mol/L的盐酸中， 加热到70 ， 搅拌至完全溶解， 蒸发溶剂至出现白色固体， 冷却至室温， 加入20mL丙酮， 冷却至0析 晶， 过滤， 滤液再次蒸发溶剂至出现白色固体、 。

24、冷却、 丙酮析晶， 合并所得晶体， 干燥、 得 8.78g盐酸金刚烷胺， 收率93。 0030 复方制剂制备： 取15份盐酸金刚烷胺、 10份珍珠粉、 10份熟地黄、 10份何首乌、 5份 全蝎粉、 5份蜈蚣粉、 2份僵蚕粉、 1份地龙粉混合均匀， 以羧甲基纤维素钠作粘合剂， 乙醇和 水为溶剂， 离心造粒， 干燥， 过筛， 包衣粉包衣， 制成制剂， 即得用于帕金森病治疗的复方制 剂。 0031 镍铑双金属催化剂的制备方法： 将4份模板剂P123用60份无水乙醇溶解， 加入 30- 65的硝酸溶液调pH值在2-3之间， 加入6份异丙醇铝， 搅拌至完全溶解， 加入6 份乙酸镍、 1.5份硝酸铑， 。

25、搅拌5-10h， 干燥、 焙烧、 研磨、 过筛， 然后经气体还原， 得规整介孔的镍铑双金 属催化剂； 0032 其中， 还原条件为： 由体积组成为40-80H2与20-50N2的混合气体， 在空速 2000-5000ml/(gh)下进行还原。 0033 实施例2： 0034 一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 包括1-乙酰胺基金刚烷制备、 金 刚烷胺制备、 盐酸金刚烷胺制备， 复方制剂制备， 具体步骤包括： 0035 1-乙酰胺基金刚烷的制备： 将乙腈滴加至20的发烟硫酸中， 滴加过程中保持温 度3， 滴加结束后， 加入0.5镍铑双金属催化剂和金刚烷， 反应升温至25， 反应 5h， 。

26、冷却至室温， 同时将33的氯化钠溶液， 冷冻至-18， 缓慢滴加上述冷冻的氯化钠溶液 140mL， 滴加速度为0.7mL/min， 滴加完毕后， 100mL二氯甲烷萃取三次、 依次用100mL饱和碳 酸氢钠溶液、 100mL饱和氯化钠溶液洗涤、 干燥、 蒸除溶剂， 得1-乙酰胺基金刚烷； 0036 金刚烷胺的制备： 将1-乙酰胺基金刚烷溶解于无水乙醇中， 加入氢氧化钠、 水、 0.05 -环糊精与0.1十七酸钠， 加热回流20h， 50mL二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 干 燥、 蒸除溶剂， 得金刚烷胺； 0037 盐酸金刚烷胺的制备： 将金刚烷胺加入至3mol/L的盐酸中， 加热到70， 。

27、搅拌至完 全溶解， 蒸发溶剂至出现白色固体， 冷却至室温， 加入丙酮， 冷却至0析晶， 过滤， 滤液再次 蒸发溶剂至出现白色固体、 冷却、 丙酮析晶， 合并所得晶体， 干燥、 得盐酸金刚烷胺。 0038 复方制剂制备： 取20份盐酸金刚烷胺、 15份珍珠粉、 15份熟地黄、 5份何首乌、 3 份 全蝎粉、 3份蜈蚣粉、 3份僵蚕粉、 3份地龙粉混合均匀， 以羧甲基纤维素钠作粘合剂， 乙醇和 水为溶剂， 离心造粒， 干燥， 过筛， 包衣粉包衣， 制成制剂， 即得用于帕金森病治疗的复方制 剂。 0039 实施例3： 0040 一种用于帕金森病治疗的复方制剂的制备方法， 包括1-乙酰胺基金刚烷制备、。

28、 金 说 明 书 4/6 页 6 CN 109125487 A 6 刚烷胺制备、 盐酸金刚烷胺制备， 复方制剂制备， 具体步骤包括： 0041 1-乙酰胺基金刚烷的制备： 将乙腈滴加至20的发烟硫酸中， 滴加过程中保持温 度3， 滴加结束后， 加入1镍铑双金属催化剂和金刚烷， 反应升温至30， 反应10h， 冷 却至室温， 同时将35的氯化钠溶液， 冷冻至-18， 缓慢滴加上述冷冻的氯化钠溶液， 滴加 速度为1mL/min， 滴加完毕后， 二氯甲烷萃取三次、 依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶 液洗涤、 干燥、 蒸除溶剂， 得1-乙酰胺基金刚烷； 0042 金刚烷胺的制备： 将1-乙酰胺基。

29、金刚烷溶解于无水乙醇中， 加入氢氧化钠、 水、 0.1 -环糊精与0.15十七酸钠， 加热回流24h， 二氯甲烷萃取两次， 合并有机相， 干燥、 蒸 除溶剂， 得金刚烷胺； 0043 盐酸金刚烷胺的制备： 将金刚烷胺加入至4mol/L的盐酸中， 加热到70， 搅拌至完 全溶解， 蒸发溶剂至出现白色固体， 冷却至室温， 加入丙酮， 冷却至0析晶， 过滤， 滤液再次 蒸发溶剂至出现白色固体、 冷却、 丙酮析晶， 合并所得晶体， 干燥、 得盐酸金刚烷胺。 0044 复方制剂制备： 取40份盐酸金刚烷胺、 15份珍珠粉、 15份熟地黄、 10份何首乌、 5份 全蝎粉、 5份蜈蚣粉、 5份僵蚕粉、 5份。

30、地龙粉混合均匀， 以羧甲基纤维素钠作粘合剂， 乙醇和 水为溶剂， 离心造粒， 干燥， 过筛， 包衣粉包衣， 制成制剂， 即得用于帕金森病治疗的复方制 剂。 0045 对比例1： 0046 1-乙酰胺基金刚烷制备步骤中未添加镍铑双金属催化剂， 其余部分和实施例2完 全一致。 0047 对比例2： 0048 金刚烷胺制备步骤中未添加 -环糊精与十七酸钠， 其余部分和实施例2完全一致。 0049 实施例4： 0050 将实施例2作为试验组， 对比例1、 对比例2作为对照组1、 对照组2， 1-乙酰胺基金刚 烷与金刚烷胺的收率见表1。 0051 表1 1-乙酰胺基金刚烷与金刚烷胺的收率 0052 项目。

31、 1-乙酰胺基金刚烷收率() 金刚烷胺收率() 试验组 97 96.5 对照组1 81 96.5 对照组2 97 85 0053 由表1可知， 试验组的1-乙酰胺基金刚烷的收率和金刚烷胺的收率要大大高于对 照组1、 对照组2； 其中， 试验组中， 1-乙酰胺基金刚烷收率高于对照组1， 说明不添加镍铑双 金属催化剂， 1-乙酰胺基金刚烷的收率降低， 提示镍铑双金属催化剂促进反应产物生成， 提 高了反应收率； 试验组中金刚烷胺的收率高于对照组2， 说明 -环糊精与十七酸钠的存在， 对1-乙酰胺基金刚烷的水解有促进作用。 0054 实施例5： 0055 (1)动物模型制备方法： 0056 大鼠按经典。

32、的帕金森病造模方法， 用颅骨钻于手术要求部位小心钻开颅骨， 然后 将 2 g/ L6-羟基多巴胺的抗坏血酸溶液以1.0mm/min速度注入右侧黑质部， 每孔3 L， 注射 说 明 书 5/6 页 7 CN 109125487 A 7 速度为1 L/min， 注射完毕后留针5min， 退针。 手术完成后， 用医用明胶海绵填塞颅骨孔， 缝 合切口皮肤， 肌肉注射庆大霉素， 待动物清醒后放回饲养笼中饲养。 0057 10天后， 以腹腔注射阿朴吗啡0.5mg/kg诱发大鼠向一侧旋转， 记录开始旋转至 30min内的旋转圈数， 以旋转圈数平均每分钟超过7次者为合格的帕金森病模型。 0058 (2)动物分。

33、组及给药： 0059 造模成功的实验动物随机分为治疗组和模型组， 分别给药。 给药种类和给药剂量 如下所示： 0060 治疗组： 灌胃给药实施例1-3中任一实施例制得的复方制剂5mg/kg； 0061 模型组： 灌胃同等剂量的生理盐水； 0062 每组大鼠每天给药两次， 早6:00和晚18:00， 饲养30天。 0063 (3)观察指标： 0064 治疗30天， 观察大鼠行为学变化后处死， 观察大鼠黑质部DA神经元数量以及小胶 质细胞数， 结果见表2。 0065 大鼠行为学变化： 观察给药组大鼠每0.5时旋转圈数。 0066 DA神经元数量： 观察每只DA神经元数量， 每只大鼠取10张切片， 。

34、每张切片在高倍镜 下(200)选取5个视野， 用图像分析仪(Q550CW， 德国莱卡公司)， 计数单位面积神经元的数 量。 0067 HE染色： 选黑质部组织切片常规脱蜡至水， 苏木素和伊红染色， 酒精分色镜下控制 中性树胶封片。 观察小胶质细胞并计数。 0068 表2.复方制剂对大鼠帕金森模型的治疗效果 0069 0070 由表2可以看出， 治疗组与模型对照组相比， 大鼠在半小时内旋转圈数显著减小， 小胶质细胞数有所减少， 神经元数量有所增加， 这说明复方制剂使用后， 对大鼠具有神经保 护作用， 可以改善大鼠多巴胺缺少以及氧自由基对神经细胞的损害。 提示本复方制剂对大 鼠帕金森病具有较好的治。

35、疗作用。 0071 实施例6： 0072 李某， 女， 63岁， 已婚。 2018年2月6日就诊。 主诉： 右侧肢体肌肉强直， 动作缓慢已有 半年， 被诊为帕金森病。 伴见腰酸， 疲乏， 二便正常。 服用实施例2制得的复方制剂一个月， 症 状明显减轻， 服用复方制剂三个月， 症状全无， 病情稳定。 0073 本发明的操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知， 在此不进行赘述。 0074 以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明， 应理解的是以上所述仅 为本发明的具体实施例， 并不用于限制本发明， 凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、 补充或类似方式替代等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 6/6 页 8 CN 109125487 A 8 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 9 CN 109125487 A 9 。