一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法.pdf

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法。本发明所述制备方法将磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、月桂基硫酸钠加入5％聚维酮K30溶液，通过湿法制粒压片后获得磷酸特地唑胺组合物片剂。通过对辅料的筛选及用量控制，所得磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高，同时通过对粘合剂的种类及用量的筛选，成功解决了湿法制粒过程中药物转晶的技术难题。通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

1.一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)备料：将磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、混合后粉碎，过筛；将聚维酮K30配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；(2)制粒：将粉碎过筛后的物料加入到湿法制粒机中混合均匀，再加入5％聚维酮K30溶液制软材，制粒，干燥，整粒；(3)总混：将整粒后颗粒加月桂基硫酸钠置于三维混合机中混合均匀；(4)压片。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：磷酸特地唑胺45％-55％、预胶化淀粉9％-11％、蔗糖19％-21％、酪氨酸4％-6％、波拉克林钾10％-12％、聚维酮K301％-3％、月桂基硫酸钠1％-3％。 3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：磷酸特地唑胺50％、预胶化淀粉10％、蔗糖20％、酪氨酸5％、波拉克林钾11％、聚维酮K302％、月桂基硫酸钠2％。 4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述过筛为过100目筛。 5.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述过筛为反复过两次100目筛。 6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟。 7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述制粒为18目筛制粒，所述干燥为50℃干燥40分钟，所述整粒为20目筛整粒。 8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法。

背景技术

革兰阳性菌所致皮肤软组织感染(SSSIs)、肺炎、败血症以及心内膜炎等感染性疾病的治疗在现代医学发达的今天仍然面临严峻挑战。以耐甲氧西林金葡菌(MRSA)为例，甲氧西林临床应用2年后即出现MRSA，此后50多年，该菌在世界各地医院中广泛传播。上世纪90年代初以来，社区获得性MRSA(CA－MRSA)出现并在全球播散，改变了MRSA感染仅发生在医院环境的旧观念。革兰阳性菌的耐药问题不仅限于MRSA，包括万古霉素耐药肠球菌(VRE)、大环内酯类耐药A组β溶血链球菌及耐青霉素肺炎链球菌带来的挑战我们都无法回避，耐药菌的不断翻新警示此类挑战将持续存在。医院获得性MRSA肺炎治疗难度大、病死率高，且常同时合并其他致病菌感染，一旦发现，需早期足量应用抗菌药物。目前，全国范围内的调查结果显示，MRSA的感染率波动在40％～90％之间，并且呈逐年增加的趋势。相关研究也发现，MRSA对越来越多的抗菌药物表现出广泛的耐药性，疗效较好的仅有万古霉素等糖肽类抗菌药物，并且当前也已经发现了耐万古霉素的MRSA，使得传统治疗方法面临着挑战。

磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)是美国Cubist制药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为Sivextro，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型，于2014年6月20日获美国FDA批准上市。

Tedizolid phosphate(暂译名:特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯。TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国Trius Therapeutics公司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司(Bayer)达成合作开发和商业化协议。于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2种剂型:200mg静脉注射用冻干粉针剂和200mg片剂。其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠盐配制的，而片剂由TR-701游离酸(TR-701FA)加赋形剂直接压片制成的。

CN106236718A一种磷酸特地唑胺的药物组合物及其制备方法，其采用湿法制粒制得的片剂具有稳定，安全，吸收快，溶解快等优点。但是申请人发现采用湿法制粒易使磷酸特地唑胺发生转晶，影响其疗效及抗菌效果；而通过进一步研究发现其粘合剂的选择对药物的晶型稳定性影响很大。

本发明通过大量的试验研究，通过对辅料的筛选及用量控制，所得磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高，同时通过对粘合剂的种类及用量的筛选，成功解决了湿法制粒过程中药物转晶的技术难题。通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法，使得所述磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高；成功解决了湿法制粒过程中药物转晶的技术难题。通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)备料：将磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、混合后粉碎，过筛；将聚维酮K30配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料加入到湿法制粒机中混合均匀，再加入5％聚维酮K30溶液制软材，制粒，干燥，整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加月桂基硫酸钠置于三维混合机中混合均匀；

(4)压片。

本发明申请人深入研究磷酸特地唑胺的理化性质、稳定性特点及片剂剂型特点，依据这些特点选择合适的药物成分协同磷酸特地唑胺采用湿法制粒制成新型片剂。

其中，作为优选，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：磷酸特地唑胺45％-55％、预胶化淀粉9％-11％、蔗糖19％-21％、酪氨酸4％-6％、波拉克林钾10％-12％、聚维酮K30 1％-3％、月桂基硫酸钠1％-3％。

更优选地，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：磷酸特地唑胺50％、预胶化淀粉10％、蔗糖20％、酪氨酸5％、波拉克林钾11％、聚维酮K30 2％、月桂基硫酸钠2％。

作为优选，步骤(1)所述过筛为过100目筛。

更优选地，步骤(1)所述过筛为反复过两次100目筛。

作为优选，步骤(2)所述混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟。

作为优选，步骤(2)所述制粒为18目筛制粒，所述干燥为50℃干燥40分钟，所述整粒为20目筛整粒。

作为优选，步骤(3)所述混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟。

磷酸特地唑胺原料吸湿后容易发粘，导致硬度变大，引起崩解困难，溶出度变慢。所以如果辅料选择不好，容易吸湿，会导致成品储存过程中质量不稳定。制成药物组合物中，通常更可能少的选用的辅料，且活性成分的溶出量更大，这样可以最大可能的降低辅料对活性成分的影响，简化了制备工艺，同时降低了成本。但是具体选用哪些辅料能够达到上述目的，需要付出创造性的劳动才能实现。

CN106236718A一种磷酸特地唑胺的药物组合物及其制备方法，其采用湿法制粒制得的片剂具有稳定，安全，吸收快，溶解快等优点。但是申请人发现采用湿法制粒易使磷酸特地唑胺发生转晶，影响其疗效及抗菌效果；而通过进一步研究发现其粘合剂的选择对药物的晶型稳定性影响很大。

本发明通过大量的试验研究，通过对辅料的筛选及用量控制，所得磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高，同时通过对粘合剂的种类及用量的筛选，成功解决了湿法制粒过程中药物转晶的技术难题。通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。同时在辅料优选的情况下，适当的调整过筛及混合工艺，显著提高了其流动性及可压性，使得装量差异小、片剂硬度及外观均优于现有工艺。

具体实施方式

本发明公开了一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1-5各组分的重量百分含量(％)

实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 磷酸特地唑胺 50 45 55 50 50 预胶化淀粉 10 11 9 10 11 蔗糖 20 20 20 21 19 酪氨酸 5 6 4 4 6 波拉克林钾 11 12 10 12 10 聚维酮K30 2 3 1 1 3 月桂基硫酸钠 2 3 1 2 1

磷酸特地唑胺片剂的制备方法：

(1)备料：将磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、混合后粉碎，反复两次过100目筛；将聚维酮K30配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料加入到湿法制粒机中混合均匀，混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟，再加入5％聚维酮K30溶液制软材，18目筛制粒，50℃干燥40分钟，20目筛整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加月桂基硫酸钠置于三维混合机中混合均匀，混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟。

(4)压片。

对比例1

参照专利CN 106236718 A实施例1制备得到的磷酸特地唑胺片。

对比例2

采用CN 101982468 B实施例配方(说明书0419-0421段片剂处方)采用CN 106236718 A湿法制粒方法以60％乙醇为粘合剂制得磷酸特地唑胺片。

对比例3

处方：磷酸特地唑胺50％、预胶化淀粉11％、蔗糖21％、波拉克林钾12％、聚维酮K30 3％、月桂基硫酸钠3％。(以重量百分含量计)。

制备方法：

(1)备料：将磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、波拉克林钾混合后粉碎，反复两次过100目筛；将聚维酮K30配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料加入到湿法制粒机中混合均匀，混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟，再加入5％聚维酮K30溶液制软材，18目筛制粒，50℃干燥40分钟，20目筛整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加月桂基硫酸钠置于三维混合机中混合均匀，混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟；

(4)压片。

对比例4

处方：磷酸特地唑胺50％、预胶化淀粉11％、蔗糖21％、酪氨酸2％、波拉克林钾11％、聚维酮K30 2％、月桂基硫酸钠2％。(以重量百分含量计)。

制备方法：

(1)备料：将磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、混合后粉碎，反复两次过100目筛；将聚维酮K30配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料加入到湿法制粒机中混合均匀，混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟，再加入5％聚维酮K30溶液制软材，18目筛制粒，50℃干燥40分钟，20目筛整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加月桂基硫酸钠置于三维混合机中混合均匀，混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟；

(4)压片。

对比例5

处方：磷酸特地唑胺50％、预胶化淀粉11％、蔗糖21％、酪氨酸5％、波拉克林钾11％、月桂基硫酸钠2％。(以重量百分含量计)

制备方法：

(1)备料：将磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、混合后粉碎，反复两次过100目筛；将乙醇配制成60％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料加入到湿法制粒机中混合均匀，混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟，再加入60％乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃干燥40分钟，20目筛整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加月桂基硫酸钠置于三维混合机中混合均匀，混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟；

(4)压片。

对比例6

处方：磷酸特地唑胺50％、预胶化淀粉11％、蔗糖21％、酪氨酸5％、波拉克林钾11％、月桂基硫酸钠2％。(以重量百分含量计)

制备方法：

(1)备料：将磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、混合后粉碎，反复两次过100目筛；将羟丙甲纤维配制成5％的溶液，作为粘合剂备用；

(2)制粒：将粉碎过筛后的物料加入到湿法制粒机中混合均匀，混合转速为400-600转/分，混合时间为5-6分钟，再加入5％羟丙甲纤维溶液制软材，18目筛制粒，50℃干燥40分钟，20目筛整粒；

(3)总混：将整粒后颗粒加月桂基硫酸钠置于三维混合机中混合均匀，混合转速为10-15转/分钟，混合时间为8-10分钟。

(4)压片。

实验例1片剂硬度稳定性考察

取实施例1、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4所制备的片剂样品，在包装(铝塑包装，置纸盒中)条件下，于40℃、相对湿度75％下放置6个月，于0、1、2、3、6个月时取样，测定片剂硬度。结果见表1。

表1片剂硬度考察结果

加速试验考察6个月，硬度测定结果表明，本发明片剂在长期放置条件下硬度均保持不变，显著提高了制剂的稳定性。

实验例2：治疗MRSA肺炎的疗效和安全性评价

参照专利CN105085570A方法进行检测，检测结果见表2-4。

表2患者临床疗效比较(例)

组别 总有效率，％ 组别 总有效率，％ 实施例1 88.12 对比例1 79.22 实施例2 87.93 对比例2 83.20 实施例3 87.97 对比例3 86.11 实施例4 87.86 对比例4 87.34 实施例5 88.11 对比例5 87.89 对比例6 88.06

表3患者细菌学疗效比较(例)

组别 细菌清除率，％ 组别 细菌清除率，％ 实施例1 95.12 对比例1 75.26 实施例2 95.04 对比例2 80.08 实施例3 95.08 对比例3 90.22 实施例4 95.23 对比例4 91.07 实施例5 95.10 对比例5 95.06 对比例6 95.13

表4两组患者不良反应比较(例)

组别 不良反应发生率，％ 组别 不良反应发生率，％ 实施例1 6.22 对比例1 32.13 实施例2 6.34 对比例2 24.25 实施例3 6.36 对比例3 6.58 实施例4 6.24 对比例4 6.39 实施例5 6.27 对比例5 对比例6

实施例与对比例的比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，由此可以看出本发明的磷酸特地唑胺组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，对MRSA抗菌活性显著提高。

实验例3：

对实施例1和对比例1-6的产品质量进行比较，结果见表5。

表5产品质量比较结果

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。