本发明的背景
已描述有多种具有有用的治疗活性的聚合物料使用在治疗 多种病况中，如高脂血症和高磷酸酯酶血症。多种这些聚合物 料用作为消化道中的非吸收离子交换树脂。这样的非吸收聚合 物料结合或螯合靶分子并有利于靶分子通过胃肠道从身体除 去。这样的树脂实例包括：用作为口服胆固醇降低试剂的降胆 宁(Colestipol)和消胆安(Cholestyramine)；在美国专利 No.5,496,545和5,667,775中公开的用来作为特别从患有肾病的 患者中除去磷酸盐的磷酸盐结合剂的多种脂肪族胺聚合物；以 及在美国专利No5,624,963，美国专利No.5,679,717，WO98/29107 和WO99/22721公开的胆固醇降低试剂的其他脂肪族胺聚合物。
非吸收聚合物治疗物一直具有配方问题，因为剂量一般非 常大(克计量)，并且树脂异常亲水。治疗物口服用药最需要的 配方是直接压缩片剂配方。然而，不是所有治疗物都能制成片 剂配方，特别是高剂量需求的聚合离子交换治疗物。即使这样 的物质可以制成片剂，但通常在没有大量添加辅助片剂加工的 其他物质的情况下是不可能的。在给定的活性成分剂量需求 下，最后加入任何不是活性成分的其他物质都是不需要的。理 想地，片剂应含有尽可能多的活性成分及少量的添加物质，这 样片剂才尽可能的小，患者可以方便服用。
此外，一旦聚合物料压入片剂中，为了方便患者服用片剂 需要包衣。已发现，核聚合物料非常易吸湿，这样当与嘴内接 触时其会立即溶胀。多种包衣含有水，这样可以相信认为，用 水基的包衣包裹这样的片剂是不可能的，因为在包裹过程中吸 湿的片剂会溶胀。因此，提供含有吸湿物质的片剂核，以使适 当的包衣可以与核一起使用，是提供片剂形式的聚合活性成分 的另一个问题。
因此，需要为聚合离子交换物质提供适当的剂型，特别是 用作为治疗试剂的亲水脂肪族胺聚合物提供适当的剂型，这种 剂型可以最小化给患者服用的物质的总量，可以方便地口服， 并且适合于生产和储存。
本发明的概述
本发明提供了一种片剂核，其包括至少约95％重量比的脂 肪族胺聚合物。在优选实施方案中，脂肪族胺聚合物树脂是交 联的聚丙烯胺树脂。脂肪族胺聚合物优选是水合的。水合聚合 物可以包括从约5％到更高重量比的水。
本发明还提供了制备包括至少约95％重量比的脂肪族胺聚 合物树脂的片剂核的方法。方法包括压制脂肪族胺聚合物制成 片剂核的步骤。片剂核可进一步包括一种或多种赋形剂。在这 个实施方案中，制备片剂核的方法包括步骤：(1)水合或干燥 脂肪族胺聚合物到所需的湿度；(2)将脂肪族胺聚合物以聚合 物占产物掺和物至少95％重量比的量与赋形剂掺和；以及(3) 压制掺和物制成片剂核。
本发明进一步涉及包衣片剂，其中包衣包括水基包衣。
本发明示图的概述
示图包括显示sevelamer盐酸压缩片剂核的配方和响应值数 据的表。
本发明的详细描述
有多种具有有用的治疗活性的聚合物在上面已经作了描 述。具体地，脂肪族胺聚合物已经公开可使用在降低患者的血 清磷酸盐的量和降低患者血清胆固醇的量的方法中。例如，表 氯醇交联的聚(盐酸丙烯胺)树脂(美国专利No.5,496,545和 5,667,775)，也称为盐酸sevelamer或sevelamer或商品名 RENAGEL，已经显示出能有效地除去患有肾病的患者中的磷 酸盐。治疗有效剂量的盐酸sevelamer很大，一般在每天4到6 克数量级。因此，发展这种或能减少赋形剂量的相似树脂的剂 型是所需的。
本发明提供了片剂核，其包括至少约95％重量比的脂肪族 胺聚合物。脂肪族胺聚合物树脂可以是美国专利No.5,496,545； 5,667,775，5,624,963；5,703,188；5,679,171；5,693,675；5,607,669； 5,618,530；5,487,888；和5,702,693中描述的任何脂肪族胺树 脂，每项专利的文献全文参考收入本篇。其他适合的脂肪族胺 聚合物在美国序列号No.08/670,764；08/959,471，和08/979,096 中公开，这些文献全文收入本篇。在特别优选的实施方案中， 脂肪族胺聚合物是聚丙烯胺，聚乙烯胺，聚(二丙烯胺)或聚 (乙烯亚胺)或与它们的药学上可接受的酸形成的盐。脂肪族 胺聚合物可任意地在一个或多个氮原子上被烷基基团或取代的 烷基基团(如三烷基氨烷基)取代。脂肪族胺聚合物可以任意 地交联，例如通过多功能单体或连接两个不同聚合物链的两个 氨基氮原子的桥键。在优选的实施方案中，脂肪族胺聚合物树 脂是水合的。对于盐酸sevelamer，具体地，可压缩性很大取决 于树脂水合作用程度(含湿量)。优选地，树脂的含湿量约为5％ 重量比或更大，更优选地，含湿量在约5％到约9％重量比，最 优选地，含湿量约为7％重量比。可以理解，在聚合物树脂是水 合的实施方案中，水合作用的水考虑是树脂的组成。因此，在 这个实施方案中，片剂核包括至少约95％，优选地至少约96％， 更优选地至少约98％重量比的水合聚合物，包括水合作用的水。
片剂进一步包括一种或多种赋形剂，如硬化剂，助流剂和 润滑剂，这些在此领域中是众所周知的。适合的赋形剂包括胶 质二氧化硅，硬脂酸，硅酸镁，硅酸钙，蔗糖，硬脂酸钙，behenate 甘油酯，硬脂酸镁，云母，硬脂酸锌和硬脂酰延胡索酸钠。赋 形剂可以占0％到约5％重量比的片剂核。
本发明的片剂核可通过包括下列步骤的方法来制备：(1) 水合或干燥脂肪族胺聚合物到所需的湿度；(2)将脂肪族胺聚 合物以聚合物占产物掺和物至少95％重量比的量与赋形剂掺 和；以及(3)使用传统制作片剂技术压制掺和物。
本发明还涉及稳定，可吞咽的包衣片剂，具体地，包括亲 水核的片剂，如上所描述的包括脂肪族胺聚合物的片剂。在一 个实施方案中，包衣组合物包括纤维素衍生物和增塑剂。优选 地，纤维素衍生物是羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。纤维素衍 生物可以以水溶液存在。适合的羟基丙基甲基纤维素溶液包括 含HPMC低粘度溶液和/或含HPMC的高粘度溶液。其他适合 的纤维素衍生物包括适用于膜包衣配方中的纤维素醚。增塑剂 可以是乙酰化的单酸甘油酯，如二乙酰化的单酸甘油酯。包衣 组合物可以进一步包括选取以提供所需颜色的片剂包衣的染 料。例如，为了制备白色包衣，可选取白色染料，二氧化钛。
在一个实施方案中，本发明的包衣片剂可通过包括将本发 明的片剂核(如上所述的)与包衣溶液相接触的步骤的方法来 制备，包衣溶液包括溶剂，至少一种溶解于或悬浮于溶剂中的 包衣试剂，以及任意地，一种或多种增塑试剂。优选地，溶剂 是水性溶剂，如水或水溶缓冲液，或混合的水性/有机溶剂。优 选的包衣试剂包括纤维素衍生物，如羟基丙基甲基纤维素。一 般地，片剂核与包衣溶液接触直到片剂核的重量增加从约4％到 约6％，说明适量的包衣沉积在片剂核上，形成了包衣片剂。
在一个优选实施方案中，包衣溶液的固体组合物为： 物料 重量比W/W％ HPMC低粘度类2910，cUSP 38.5 HPMC高粘度类2910，cUSP 38.5 二乙酰化单酸甘油酯 23
片剂可以在旋转盘中包衣，如在此领域中已知的，或在任 何其他传统包衣装置中，如柱状包衣器或连续包衣器中。
另人惊异地发现，水溶包衣分散体适合作为包含吸湿，或 水可溶胀的物质的片剂(如脂肪族胺聚合物片剂)的包衣溶液。 例如包衣组合物提供了在包衣过程中不会引起片剂核显著伴随 溶胀的优良有弹性的及可透湿的包衣。在优选实施方案中，包 衣组合物提供在暴露在不同湿度及其他已知稳定性测试中能抵 抗盐酸sevelamer片剂的溶胀和收缩的包衣。并且，包衣组合物 可以用来包裹其他脂肪族胺聚合物片剂，并且在包衣过程中使 片剂核不会从包衣溶液中吸收过量的水。
本发明还涉及使用脂肪族胺聚合物作为片剂中的崩解剂。 通常，在这个实施方案中，脂肪族胺聚合物在片剂中不是活性 组成，但加入到片剂中以增强服用后片剂的崩解速度。这可以 更快地释放活性试剂或多种活性试剂。片剂通常包括脂肪族胺 聚合物，一种或多种活性成分，如治疗试剂(药物)，以及任意 地一种或多种其他赋形剂。
脂肪族胺聚合物可以是上面描述的脂肪族胺聚合物的任何 一种，如聚乙烯亚胺，聚乙烯胺，聚丙烯胺，聚二丙烯胺或在 美国专利No.5,496,545和5,667,775以及美国序列号 No.08/777,408和08/964,498中公开的任何脂肪族胺聚合物，每 份文献所教授的内容参考收入本篇。在一个实施方案中，脂肪 族胺聚合物是交联的聚丙烯胺或它们的与药学上可接受的酸形 成的盐。优选地，脂肪族胺聚合物是表氯醇交联的聚丙烯胺或 其与药学上可接受的酸形成的盐，如盐酸sevelamer或 sevelamer。
包括脂肪族胺作为崩解剂的片剂，通常会包括充足量的脂 肪族胺聚合物以有效地增强片剂在使用条件下的崩解速度。例 如，如果片剂是口服剂型，需要片剂在患者的胃中崩解，那么 片剂应包括有效量的聚合物以增强片剂在胃中条件下的崩解速 度。包括在片剂中的聚合物的适当量可由此领域中的技术人员 使用已知的方法确定。一般，聚合物，活性成分或多种活性成 分以及任何其他的充填物或赋形剂通过混合来组合，产生的混 合物使用传统方法压制成片剂。然后将用这种方法制成的片剂 核包衣，例如，如上所述，或通过此领域中已知的并适用与要 使用的片剂的其他方法及其他包衣组合物来包衣。
在一个实施方案中，包括脂肪族胺聚合物作为崩解剂的片 剂用来给患者如人类体内服用。优选地，片剂口服。在这个实 施方案中，活性成分或多种活性成分可以是治疗或诊断试剂。 片剂也可以体外服用，如将活性成分释放到水溶环境中，如游 泳池中。
本发明将通过下列实施例进行详细描述。 实施例
实施例1制备及定性400毫克和800毫克的盐酸sevelamer
直接压缩片剂核
制备片剂核
从包括5000.0克盐酸sevelamer，50.0克胶质二氧化硅，NF (Aerosil200)和50.0克硬脂酸的掺和物中制备400毫克盐酸 sevelamer片剂核。将盐酸sevelamer水合到含湿量为6％重量比。 通过将盐酸sevelamer和胶质二氧化硅筛过#20目的筛，将混合 物转移到16夸脱PK掺和器中，掺和5分钟制备掺和物。然后 将硬脂酸通过装配有#30目筛的震荡器，并转移到16夸脱PK 掺和器中，与盐酸sevelamer/胶质二氧化硅混合物掺和5分钟。 将产物掺和物倒入桶中并称重。然后在4吨压力下使用0.280” X0.620”冲压器在16 station Manesty B3B上将最终的掺和物压 缩，产生平均重量为434毫克的片剂核。产物片剂包括425毫 克6％的水合盐酸sevelamer(相当于400毫克的无水盐酸 sevelamer)，4.25毫克胶质二氧化硅和4.25毫克硬脂酸。
从19公斤盐酸sevelamer，0.19公斤胶质二氧化硅，和0.19 公斤硬脂酸中制备800毫克盐酸sevelamer片剂核。将盐酸 sevelamer水合到含湿量为6％重量比。通过将盐酸sevelamer和 胶质二氧化硅筛过#20目的筛，将混合物转移到16夸脱PK掺 和器中，掺和5分钟制备掺和物。然后将硬脂酸通过装配有#30 目筛的震荡器，并转移到16夸脱PK掺和器中，与盐酸sevelamer/ 胶质二氧化硅混合物掺和5分钟。将产物掺和物倒入桶中并称 重。然后在4吨压力下使用0.3125”×0.750”冲压器在16 station Manesty B3B上将最终的掺和物压缩，产生平均重量为866毫克 的片剂核。产物片剂包括850毫克6％的水合盐酸sevelamer(相 当于800毫克的无水盐酸sevelamer)，8.0毫克胶质二氧化硅和 8.0毫克硬脂酸。
片剂核定性
如上制备的片剂是白色的或近于白色的，椭圆形状的，压 缩片剂。对从每种掺和物中制备片剂的重量，厚度，硬度，崩 解时间，以及密度方面的不同进行测试。对于每种测定使用此 领域中的标准方法。结果(未示出)，显示盐酸sevelamer片剂 核的硬度，脆性，厚度，以及崩解行为都满足工业标准化标准。
实施例2盐酸sevelamer片剂核的包衣
在包衣盘中将如实施例1所描述制备的压缩片剂核用含有 下列固体组合物的水溶包衣溶液包裹： 物料 重量比W/W％ HPMC低粘度类2910，cUSP 38.5 HPMC高粘度类2910，cUSP 38.5 二乙酰化单酸甘油酯 23
将包衣溶液涂在压缩核上，直到获得重量增值约4％到6％。 根据此领域中已知的过程以及下列文献中的描述对包衣的盐酸 sevelamer片剂实施(控制室温，加速条件，冷冻/解冻以及光敏 性)稳定性研究：International Committee on Harmonization(ICH) guidance“Q1B-Stability Testing of New Drug Substances and Products”(June 1997)；ICH”Q1B-Guidelines for the Photostability Testing of New Drug Substances and Products”(November 1996)； 以及ICH guidance“Q1C-Stability Testing for New Dosage Forms”(November 1996)。结果(未示出)，显示包衣片剂满足 工业标准化标准。
实施例3影响压缩片剂(包衣前)加工和性能特征的因素
为了在每批制备基础上保持一致可接受的压缩片剂，为了 确定哪些因素最大地影响片剂的质量和完整性，实施一系列相 关实验。对重量，片剂硬度，脆性，厚度，崩解时间以及其他 方面的变化的研究对此领域中的普通技术人员是众所周知的， 并在美国药典(USP)中描述。“硬度”是指当片剂被纵向置于 硬度测试器上时破碎片剂所需的力(本文用牛顿计量)。“脆性” 是指承受包衣盘旋转动作及包装所需的片剂的机械强度。脆性 可使用脆性测定器测定。“厚度”是测微仪对片剂高度的测定。 “崩解时间”是指在37摄氏度片剂在适当的溶液中分解所需的 时间，用分钟计量。
达到适当的硬度(150-170牛顿硬度范围)和脆性(不高于 0.8％)对成功的配方是很重要的。当片剂要包衣如在盐酸 sevelamer片剂情况中，使片剂具有高硬度和低脆性是很重要的。
图1提供了列出多种因素包括(实际上)含湿量，所使用 的压缩力，赋形剂含量以及其他变量发生变化的不同盐酸 sevelamer片剂核的表。图1中的数据显示影响压缩片剂的加工 或性能特征的最重要的因素是含湿量。在全部组合物中所有配 方都提供了具有很小重量变化的良好流动。此外，在所有组合 物中崩解时间都少于5分钟。因此，很显然的是，含湿量和压 缩力提供了确定硬度和脆性操作范围最适当的因素。 等同物
虽然本发明已参考其优选实施方案进行了具体描述及演 示，但此领域中技术人员可以理解，在不背离所附 限定的本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节方面 有多种变化。