技术领域
本发明涉及一种治疗或预防哮喘的透皮吸收贴剂。
背景技术
沙丁胺醇为β2肾上腺素受体激动药，它可以舒张支气管平滑肌， 抑制内源性致痉物质，如组胺、慢反应物质、嗜酸性粒细胞趋化因子 及血小板激活因子的释放；也可以抑制多种过敏性介质，如白三烯 LTS、前列腺素PGs的释放，从而解除支气管平滑肌痉挛，减轻气道 粘膜充血、水肿、抑制管腔内粘膜分泌及栓塞、提高气管粘膜纤毛的 廓清能力。
20多年的临床应用，沙丁胺醇已成为治疗哮喘的首选药物，现 今在临床使用的沙丁胺醇制剂产品有片剂、注射剂、气雾剂和胶囊剂， 国内尚未见沙丁胺醇透皮吸收贴剂面市。
目前，关于贴剂的研究报道及专利已有不少，但专门针对沙丁胺 醇以及其同系物的却不多，中国专利CN97198556.1《贴剂》提及的 配方及中国专利ZL95197130.1《基质型贴剂》提及的配方及制备工 艺都较复杂。
发明内容
本发明目的在于提供一种透皮吸收贴剂，用于治疗或预防哮喘， 它能长时间地持续释放药，药理效果持久，可达24小时且配方简单。
本发明的技术方案为：一种治疗哮喘的透皮吸收贴剂，其中含有 治疗哮喘的主药、药物溶剂、粘合剂和吸收促进剂，治疗哮喘的主药 为沙丁胺醇、妥洛特罗、沙美特罗和/或丙卡特罗。该药物中各组成 成份的最佳重量比配比为：主药∶药物溶剂∶吸收促进剂∶粘合剂＝1 -10％∶3-12％∶1-13％∶65-95％。
本发明中使用的药物溶剂是从一元醇、二元醇、三元醇、酯类、 吡咯烷酮类中选择的1种或2种以上。
本发明中使用的药物溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、 聚乙二醇、异丙醇、油醇、2-辛基十二烷醇、己二酸二异丙酯、油酸 油酯、癸二酸二异丙酯、吡咯烷酮(尤其2-吡咯烷酮)、N-甲基-2- 吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2- 吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸当中的1种或2种；使用的吸收促进 剂为月桂醇和月桂氮唑酮当中的1种或2种；粘合剂为丙烯酸酯共 聚物乳液。
本发明中，如有必要，还可以适当添加可用于贴剂或可以使用的 添加剂，例如：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、乳酸、马来酸氯苯 那敏、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺等pH调节剂，缩水梨糖醇 脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯加氢蓖麻油、聚氧乙烯硬脂基醚、 聚氧乙基月桂基醚、月桂基硫酸钠等表面活性剂，石蜡、羊毛脂、菜 子油、橄榄油、杏仁油、聚异戊二烯、丙二醇、角鲨烯、角鲨烷、中 链脂肪酸甘油三酯等软化剂，氯化铝、偏硅酸铝酸镁、硫酸铝、硫酸 铝钾、氢氧化铝等收敛剂，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯等 防腐剂，葡萄聚糖、可可脂、轻质无水硅酸等稳定剂，亚硫酸氢钠、 二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、异抗坏血酸钠、依地酸钠、抗坏 血酸、没食子酸丙酯等抗氧化剂，以及着色剂、香味剂等。
本发明的透皮吸收贴剂，可采用贴剂制备技术领域中一般采用的 方法来制备。
本发明中对使用的支撑体没有特别限定，较好的是当贴附在皮肤 表面上时不产生显著不调和感而有柔软性者，例如：可以使用聚乙烯、 聚丙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、 聚氨酯等的塑料薄膜，铝箔、锡箔等金属箔，非织造织物、布、纸等 所组成的单层薄膜或这些的层压薄膜。此外，本发明的贴剂，较好的 是直至临粘贴到皮肤表面上之前都用一种实施了剥离处理的纸或塑 料薄膜等剥离衬覆盖在适用面上。
本发明的透皮吸收贴剂有其以下优点：
①不受胃肠道各种因素的影响，也不直接对胃肠道造成刺激或其 它不利影响。
②药物经皮吸收，直接进入体循环，避免药物受肝肠首过作用。
③具有缓释长效特点，每日只需给药一次。
④使用极为方便，无需口服或注射。
⑤安全，几乎无一般用药的毒性反应。
⑥如果在使用过程中出现不良反应，还可立即除去、终止给药。
具体实施方式
本透皮吸收贴剂配方为：
沙丁胺醇 8g 月桂醇 3g
月桂氮唑酮Azone 7g 丙二醇 12g
丙烯酸酯共聚物乳液 130g
共制1000片
工艺：
按配方量称取沙丁胺醇，过80目筛，先加丙二醇研磨、继加月 桂醇和月桂氮唑酮Azone研磨、再加丙烯酸酯共聚物乳液混合、搅拌， 脱气泡，中间检验合格后上机涂布，底基纸上100-130℃干燥，与聚 乙烯PVC膜复合，分切，按4.9cm×6.2cm规格模切，包装即成。 试验例：扩张支气管药理实验
1、抗组胺引喘试验：
取体重180±20g的幼年豚鼠，雌雄各半，实验前24h将每只动 物分别置于钟罩内(容积为4L)，以400mmHg柱的压力向罩内喷入 0.1％磷酸组胺溶液，120秒内出现哮喘的豚鼠为合格的敏感动物。挑 选合格豚鼠50只，随机分成5组，每组10只。用脱毛剂脱去胸腹部 的毛，面积为3cm×3cm，并以清水洗净。脱毛24h后，第1组为空 白贴片作阴性对照组；第2组为沙丁胺醇溶液组，剂量为2mg/只 (11.12mg/kg)作阳性对照(灌胃给药，体积0.4ml)；第3组为1# 沙丁胺醇贴片组，剂量为1.24mg/只(6.89mg/kg)；第4组为2#沙丁 胺醇贴片组，剂量为2.48mg/只(13.79mg/kg)；第5组为3#沙丁胺醇 贴片组，剂量4.96mg/只(27.58mg/kg)；各组均在脱毛处敷贴给药。 24h后继续按上述剂量，在同一地方贴换药一次至6h和第2组(阳 性对照组)于实验前1h灌胃给药后，每只动物分别置罩内按前法喷 入磷酸组胺溶液，记录豚鼠出现哮喘及痉倒的时间，从喷雾开始到抽 搐跌倒的时间为引喘潜伏期。超过6分钟仍未出现哮喘者以6分钟计， 与对照组进行组间t检验。结果见表1：
表1 沙丁胺醇贴片对组胺引喘的影响(n＝10，X±SD)
剂量 给药前潜伏期 引喘潜伏期 组别
(mg/kg) (s) (S)
空白贴片 0 75.9±20.8 77.9±18.4
沙丁胺醇 11.12 85.8±26.0 103.7±28.1*
沙丁胺醇贴片 6.89 79.7±17.3 89.3±39.6
13.79 79.8±18.1 101.3±15.0*
27.58 78.3±19.4 139.2±40.3**
*P＜0.05，**P＜0.01与空白组比较
表1可见，沙丁胺醇贴片剂量在6.89-27.58mg/kg之间时，对组 胺引喘有明显的平喘作用，其平喘作用与空白对照组比较有显著和非 常显著差异(P＜0.05---P＜0.01)，并随剂量的增加其平喘作用增加， 可见其作用与剂量有依赖性关系。
2、抗组胺-乙酰胆碱引喘试验：
取体重180±20g的幼年豚鼠，雌雄各半，实验前24h将每只动 物分别置于钟罩内(容积为4L)，以400mmHg柱的压力向罩内喷入 按等量混合的0.1％磷酸组胺溶液和2％氯化乙酰胆碱溶液，120秒内 出现哮喘的豚鼠为合格的敏感动物。挑选合格豚鼠50只，随机分成 5组，每组10只。用脱毛剂脱去胸腹部的毛，面积为3cm×3cm，并 以清水洗净。脱毛24h后，第1组为空白贴片作阴性对照组；第2组 为沙丁胺醇溶液组，剂量为2mg/只(11.12mg/kg)作阳性对照(灌胃 给药，体积0.4ml)；第3组为1#沙丁胺醇贴片组，剂量为1.24mg/ 只(6.89mg/kg)；第4组为2#沙丁胺醇贴片组，剂量为2.48mg/只 (13.7mg/kg)；第5组为3#沙丁胺醇贴片组，剂量4.96mg/只 (27.58mg/kg)；各组在脱毛处敷贴给药。24h后继续按上述剂量，在 同一地方贴换药一次至6h、第2组(阳性对照组)于实验前1h灌胃 给药后，每只动物分别置罩内按前法喷入0.1％磷酸组胺溶液和2％氯 化乙酰胆碱溶液的混合液，记录豚鼠出现哮喘及痉倒的时间，从喷雾 开始到抽搐跌倒的时间为引喘潜伏期。超过6分钟仍未出现哮喘者以 6分钟计，与对照组进行组间t检验。结果见表2： 表2 沙丁胺醇贴片对组胺-乙酰胆碱引喘的影响(n＝10，X±SD)
剂量 给药前潜伏期 引喘潜伏期
组别
(mg/kg) (s) (S)
空白贴片 0 46.7±5.7 37.7±6.0
沙丁胺醇 11.12 56.3±9.9 72.4±20.6*
沙丁胺醇贴片 6.89 46.8±11.0 56.9±13.5
13.79 51.4±13.7 61.5±15.8*
27.58 51.2±16.5 77.0±19.2**
*P＜0.05，**P＜0.01与空白组比较
由表2可见，沙丁胺醇贴片剂量在6.89-27.58mg/kg之间时，对 0.1％磷酸组胺溶液和2％氯化乙酰胆碱溶液的混合液引喘有明显的平 喘作用，其平喘作用与空白对照组比较有显著和非常显著差异 (P＜0.05---P＜0.01)，并随剂量的增加其平喘作用增加，可见其作用 与剂量有依赖性关系。