本发明涉及中药的制剂及制备方法，具体涉及一种防治中风的复 方中药制剂及制备方法。
中风具有高发病率、高死亡率、高致残率，是严重危害中老年人 身体健康和生命的三大疾病之一。随着我国人口的老龄化，中风的危 害日益严重，且出现发病年轻化的趋势。据报告，我国中风发病率为 109.74/10万，患病率为245.58/10万，以此估算，我国有中风患者近 300万人，每年新发生中风132万人。中风的致残率极高，约四分之 一的幸存患者丧失了生活自理能力，需要国家与社会投入极大的人 力、物力、财力进行医疗与护理。据估算，我国每年因中风而承受的 经济负担达上百亿元之多。因此，加快研制能够有效防治中风的新 药，具有很高的社会效益和经济效益。
脑安胶囊临床应用于脑血栓形成急性期、恢复期和社区人群中风 预防上，疗效确切。但是因含有冰片成分，少数患者服药后出现胃部 不适现象，另因含有冰片成分，重金属含量高，亦不受国际市场欢迎。 传统的脑安胶囊制备采用醇、水提取工艺，药粉中存有部分焦化物， 不能被水解，胶囊颗粒较为黑大，外观不雅，有效成分含量低。
本发明的目的是在现有的“脑安胶囊”配方的基础上重新组方， 提供一种活性成分含量高、口感好、用量少、疗效确切的新型防治中 风的复方中药制剂。
本发明公开的防治中风的复方中药制剂是由重量为100份活性 成分提取液、0-6份大豆卵磷脂、0-60份食用精制油和0-250份 药用辅料组成的医学上可接受的口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂 等；其中活性成分提取液是由重量百分比配方为川芎25-50％、当 归25-45％、红花20-35％、人参2-6％提取制得。
本发明所述的药用辅料为常用的用于制药的填充剂、崩解剂、润 滑剂等。
本发明的另一目的是公开上述防治中风的复方中药制剂的制备 方法。
本发明公开的防治中风的复方中药制剂的制备方法采用超临界 CO2流体萃取活性成分方法，具体包括下列步骤： 1.CO2流体萃取物制备 1.1.萃取
分别称取25-50％川芎、25-45％当归、20-35％红花、2-6％ 人参四味药材，打成粗粉状，过100目筛，分别装入萃取缸内以下述 各自不同的萃取条件进行萃取分离：
川芎以T：55-60℃，P：28-32mpa；当归以T：55-60℃，P： 28-32mpa，30-35％浓度90-95％乙醇为夹带剂；红花以T：60- 65℃，P：30-35mpa，30-40％浓度90-95％乙醇为夹带剂；人参 以T：50-60℃，P：25-30mpa，30-35％浓度90-95％乙醇为夹 带剂，分别于萃取缸内萃取40-100分钟，收集萃取初药液，过滤； 1.2.萃取物浓缩
滤液减压浓缩，至密度0.84-1.5时为萃取终药液，将上述四味 药材萃取终药液搅拌混匀，即为活性成分提取液；每克活性成分提取 液含阿魏酸≥40mg； 2.软胶囊的制备 2.1.药液制备
取上述活性成分提取液，按100份终液重量加0-6份大豆卵磷 脂，另称取经三脱处理后的食用精制油0-60份加入上述提取液中混 匀，成为均匀的混悬液，备用； 2.2.明胶的制备
按常规软胶囊的制备方法，取明胶加适量蒸馏水使其吸水充分膨 胀，另将甘油及蒸馏水置煮明胶锅中加热，混合均匀，加入膨胀的明 胶搅拌，使之熔融成均匀的胶液，保温1-2小时； 2.3.灌装制胶丸
将已配制好的明胶液，置明胶贮槽中，将配制好的药液倒入药液 贮槽内，灌装前按要求调整胶皮重量(170-180mg/粒)，制丸； 2.4.整丸与干燥
将灌装成的胶丸均匀摊于纱网上，在10℃低温下进行吹风干燥 定形后，经石油醚进行清洗，先后经过室温和40-50℃的干燥，经 灯检整理，质量检测合格后包装，即制成本发明的软胶囊；每粒含阿 魏酸≥0.4mg。 3.片剂的制备 3.1.药液制备
取上述活性成分提取液，按100份终液重量加0-6份大豆卵磷 脂，另称取经三脱处理后的食用精制油0-60份加入提取液中，混匀 成为均匀的混悬液，备用； 3.2.压片
取0-250份乳糖与混悬液混匀后压片，即制成本发明的片剂； 每片含阿魏酸≥0.4mg。 4.硬胶囊制备 4.1.药粉制备
将上述经过超临界CO2流体萃取后的四味药材干渣分别用5-10 倍重量的水煎二次，每次1-2小时，过滤，滤液合并浓缩至密度为 1.08-1.0，用65-75％的乙醇醇沉12小时，至溶液密度为1.10- 1.30，然后收膏、干燥至密度为1.35-1.40，经打粉呈粉末状后与上 述超临界方法所得活性成分提取物混合，重量比为超临界活性成分提 取物∶药渣提取物＝1.0∶3-7.0，制粒，烘干； 4.2.灌装
将制得的颗粒灌装入胶壳中即制成本发明的胶囊剂，使每粒胶囊 阿魏酸含量≥0.5mg； 5.颗粒剂制备
同上述硬胶囊药粉的制备方法制得颗粒，将颗粒与淀粉以3.0∶ 1.0-7.5重量比混合后即制得本发明颗粒剂，使每1.6g颗粒剂含阿 魏酸≥0.5mg。
用本发明产品治疗中风的中药复方制剂“脑安宁”进行药效学试 验结果如下：
1.“脑安宁”对大鼠急性脑梗塞动物模型的影响：应用大脑中动 脉高频电凝法建立大鼠右脑梗塞造成脑缺血动物模型。
本试验分组：给药“脑安宁”的低剂量20mg/kg ig，中剂量40mg/kg ig，高剂量80mg/kg ig，和“尼莫地平”5mg/kg ig共4个治疗组及 溶剂组，动物模型空白组和正常大鼠对照组总计7组，试验结果：
“脑安宁”对急性阻断大脑中动脉所致脑缺血造成大鼠行为障碍 具有明显的缓解治疗作用，量效关系呈正相关；“脑安宁”对脑缺血 所致的脑水肿有减轻作用，减轻脑水肿的作用与给药剂量呈正相关； “脑安宁”对大脑中动脉阻断后脑缺血造成的脑部病理损害具有保 护、减轻作用。
2.“脑安宁”对清醒四动脉结扎大鼠全脑缺血再灌损伤的影响
取健康雄性Wistar大鼠，随机分成“脑安宁”低剂量20mg/kg、 中剂量40mg/kg和高剂量80mg/kg三个组，阳性对照尼莫地平5 mg/kg组和阴性对照组5组。
观察样品于大鼠缺血前30分钟经口灌胃给药观察清醒动物脑电 图变化。试验结果与阴性对照组相比，“脑安宁”各组全脑缺血再灌 注大鼠脑电图消失时间非常明显延长(P＜0.01)；“脑安宁”各剂量组 脑电图恢复时间缩短，低、中剂量组差异显著，高剂量组也有缩短， 但差异不显著(P＝0.093)，翻正反射恢复时间显著缩短。低和高剂量 组差异显著(P＜0.05)，中剂量组差异非常显著(P＜0.01)。阳性对照“尼 莫地平”组，缺血后脑电图消失时间非常显著延长(P＜0.01)，再灌后 脑电图恢复时间(P＝0.056)和翻正反射恢复时间有缩短的趋势。
试验结果表明，“脑安宁”在20-80mg/kg剂量范围内口服给药 对大鼠全脑缺血引起的脑功能障碍有明显的预防作用。
3.“脑安宁”抗大鼠试验性血栓形成试验
应用动—静脉旁路搭桥术建立大鼠试验性血栓形成模型。
按给药种类和剂量不同分为阳性药物组ig阿斯匹林(300mg/kg)； “脑安宁”的低、中和高剂量组(20mg/kg ig，40mg/kg ig和80mg/kg ig)及溶剂组，动物模型空白组和正常大鼠对照组总计7组。试验结 果：“脑安宁”高剂量组对大鼠试验性血栓形成有明显的抑制作用， 抑制率为40.91％，与溶剂对照组相比较，差异显著(P＜0.05)。“脑安 宁”低剂量和中剂量组对血栓形成抑制率分别为11.36％和15.91％， 与溶剂对照组相比较，差异不显著(P＞0.05)。“阿斯匹林”组对大鼠 试验性血栓也有明显的抑制血栓作用，抑制率为36.36％，与溶剂对 照组相比较，差异显著(P＜0.05)。
4.“脑安宁”对大鼠的血小板聚集影响
观察不同剂量的“脑安宁”和阳性药物阿司匹林对血小板聚集等 影响。对各组间血小板平均聚集率进行t检验，“脑安宁”中、高剂 量组灌胃给药对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显抑制作用，抑制 率分别为62.23％和77.38％，对血小板聚集抑制率量效关系呈正比。 阳性对照阿司匹林组也是显著地抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集， 抑制率为56.77％。“脑安宁”高剂量组对血小板聚集抑制率超过阿 司匹林组。试验结果证明“脑安宁”口服对ADP诱导的大鼠血小板 聚集与阳性对照药品阿司匹林一样都能非常显著地抑制ADP诱导的 大鼠血小板聚集，而且“脑安宁”高剂量组对血小板聚集抑制率超过 阿司匹林组。
5.“脑安宁”对大鼠的凝血时间影响
“脑安宁”的不同剂量组灌胃给药和生理盐水对照组等测定大鼠 的凝血时间，测定结果显示与对照组相比较凝血时间无延长，经统计 学处理各组间无显著差异，脑安宁组阿司匹林组相比较，经统计学处 理各组间也无显著差异。试验结果显示不同剂量组的“脑安宁”软胶 囊对大鼠凝血时间无影响，均无凝血时间延长现象。
6.“脑安宁”对犬的脑血流量影响：
通过12指肠给药不同剂量的“脑安宁”和“脑安”，测定给药前 后的脑血管血液动力学测定结果证实：“脑安宁”低、中和高剂量组 提高脑血流量的幅度分别为42.96％、73.79％和99.11％；“脑安”组 增高脑血流量的幅度为35.96％。中、高剂量“脑安宁”组提高脑血 流量的作用超过“脑安”胶囊组，差异显著。
犬各给药组，给药前后的平均血压变动均无显著差异，表明“脑 安宁”对犬的动脉血压没有明显影响。
用本发明产品进行有关毒性试验：
1.动物毒性试验：
本药品研究按照申报新药规定进行“脑安宁”的急性毒性试验结 论：小鼠ig“脑安宁”萃取液的LD50为4.98g/kg(以生药计算为 36.65g/kg)。
大鼠ig“脑安宁”的最大耐受量(MTD)为15g/kg，相当于推荐人 的临床剂量的852倍。
2.长期毒性试验
大鼠ig“脑安宁”90天和停药后30天各处死1/2大鼠。试验期间， 分别观察了体重、食量及粪便等8项一般临床体征，检测了10项血 液指标，10项血液生化指标和22项器官或组织。结果表明：一般临 床体征在试验组与对照组之间未见明显差异。血液学及血液学生化学 指标均属正常范围内波动，未发现与受试药相关的毒性反应。尸检、 器官重量及组织病理学检查，未发现受检脏器，尤其肝、肾和生殖器 官有与受试药物有关的毒性病理改变。个别动物的肝、肺部及支气管 等脏器的炎性病变，分布在包括正常对照组在内的各个剂量组内，属 动物的自发性病变，与试验药物无关。
大鼠连续ig“脑安宁”对所设各剂量均有较好的耐受。“脑安宁” 大鼠的无毒性反应剂量为0.6g/kg/d。
本发明防治中风的复方中药制剂(脑安宁)与原有的脑安胶囊相 比在活性成分阿魏酸的含量和制备工艺上均有显著的进步，见下表：
项目 “脑安宁” “脑安” 药材用量(g) 10000 10000 提取方法 超临界CO2流体萃取 醇、水提取 提取等工序(道) 3 11 总计时间(h) 9 228 制剂中的 阿魏酸含量(％) 0.16 0.015 增加倍数 较脑安胶囊增加9.67倍
冰片 无 有 服药剂量(g/次) 0.20(萃取药液) 0.80 制粒数量(粒) 5435 4167
以上表可见，本发明具有下述特点：
(1)制剂工艺先进、萃取分离技术条件(P、T和流量等)准确， 可控性好，生产工艺稳定。
(2)生产工时缩短到仅为“脑安胶囊”的1/25，不仅节约了能 源，而且减少对环境污染，生产成本下降13.5％。
(3)制剂光洁度好，改变了“脑安胶囊”药粉的黑、粗外观， 成为橙色半透明状的软胶丸制剂，视觉效应和口感均良好，易在市场 流通和被患者接受。
(4)胶丸体积变小(0.25g/丸，含溶剂)容易吞服。
(5)服用剂量(折成纯萃取药液0.2g/次)比“脑安”胶囊(0.8g/ 次)减小了3/4，质量标准测定的阿魏酸含量提高了9.67倍。
(6)“脑安宁”软胶囊不含冰片，无溶剂(包括有机磷)残留 和重金属污染，易被国际市场接受。
原“脑安”胶囊中含有冰片，其主要作用是辅助川芎的活性成分 透入血脑屏障，达到治疗的目的。而本发明的配方中废除了冰片，通 过采用超临界CO2流体萃取技术，提高了主要活性成分阿魏酸的含 量，使疗效不仅不受影响，反而更为显著和可靠。
本发明公开的防治中风复方中药制剂采用先进的超临界萃取分 离技术，使处方中活性成分含量大大提高，同时提高了产品的质量， 对脑供血不全，缺血性中风急性期和恢复期的患者具有确切的疗效。
实施例1活性成分提取液的制备 川芎 当归 红花 人参 投料量 g 萃取温度T ℃ 萃取压力P mpa 95％乙醇夹带剂量 g 850 600 450 100 55 60 65 60 28 28 30 30 255 210 180 30
分别按处方量称取川芎、当归、红花、人参四味药材，打成粗粉 状，过100目筛，分别装入萃取缸内以上述各自不同的萃取条件进行 萃取分离，萃取时间90分钟，收集萃取初药液，过滤；滤液减压浓 缩，至密度1.0时为萃取终药液，将上述四味药材萃取终药液搅拌混 匀，即为活性成分提取液；每克活性成分提取液含阿魏酸56mg。 实施例2活性成分提取液的制备 川芎 当归 红花 人参 投料量 g 萃取温度T ℃ 萃取压力P mpa 95％乙醇夹带剂量 g 800 600 480 120 58 60 62 55 30 32 35 25 280 180 168 42
分别按处方量称取川芎、当归、红花、人参四味药材，打成粗粉 状，过100目筛，分别装入萃取缸内以上述各自不同的萃取条件进行 萃取分离，萃取时间60分钟，收集萃取初药液，过滤；滤液减压浓 缩，至密度1.1时为萃取终药液，将上述四味药材萃取终药液搅拌混 匀，即为活性成分提取液；每克活性成分提取液含阿魏酸57mg。 实施例3软胶囊的制备
取实施例1或实施例2制得的活性成分提取液2000g加110g大 豆卵磷脂，另称取经三脱处理后的食用精制油1150g加入上述提取液 中混匀，成为均匀的混悬液，备用；
取明胶3500g加蒸馏水300ml使其吸水充分膨胀，另将甘油500g 及蒸馏水200ml置煮明胶锅中加热，混合均匀，加入膨胀的明胶搅 拌，使之熔融成均匀的胶液，保温1-2小时；
将已配制好的明胶液，置明胶贮槽中，将配制好的药液倒入药液 贮槽内，灌装前按要求调整胶皮重量175mg/粒左右，制丸；将灌装 成的胶丸均匀摊于纱网上，在10℃低温下进行吹风干燥定形后，经 石油醚进行清洗，先后经过室温和40-50℃的干燥，经灯检整理， 质量检测合格后包装，即制软胶囊；每粒含阿魏酸0.45mg。
实施例4硬胶囊的制备
取实施例1上述经过超临界CO2流体萃取后的四味药材干渣 1500g，分别用12Kg、10Kg的水煎二次，每次1.5小时，过滤，滤 液合并浓缩至密度为1.0，用65-75％的乙醇醇沉12小时，至溶液 密度为1.20-1.30，然后收膏、干燥至密度为1.40，经打粉呈粉末状 后与实施例1制得的活性成分提取物混合，比例为超临界活性成分提 取物∶药渣提取物＝1∶5.5。将充分混合后制粒，烘干，灌装入胶壳中 即制成本发明的胶囊剂，每粒胶囊阿魏酸含量为0.54mg；
实施例5颗粒剂的制备
同实施例4的方法制得颗粒，取1500g颗粒加2500g淀粉，混匀 后装袋，每袋含阿魏酸0.5g。
实施例6片剂的制备
取实施例1或实施例2制得的活性成分提取液1000g，加60g大 豆卵磷脂，另称取经三脱处理后的食用精制油100g加入提取液中， 混匀成为均匀的混悬液，1740g乳糖与混悬液混匀后压片，即制成本 发明的片剂每片含阿魏酸≥0.4mg。