发明领域
本发明涉及控释药物剂型。更具体地说，本发明涉及含有缓释成 分的多级药物剂型。
发明背景
药物的一级释放是由于给药单剂量药物快速释放单剂量单位引起 的。一级释放经常是不受欢迎的，因为对于药物来说，其具有宽的治 疗窗，或者其作用时间比所需要的治疗期间要短。而零级释放使药物 血浆浓度在延长时间内几乎恒定，因此经常需要持续给药。
在许多情况下，缓释剂型的理想释放模式是零级药物释放(即：在 某些特定长度时间内，药物释放不依赖于时间)。然而，对于多数缓释 剂型来说，由于剂型中的药物含量降低，药物释放速率也随着降低。 结果，剂型常常显示两相药物释放：直线或非直线的起始相和反映药 物从试剂盒中迅速消耗的继发相。优选药物剂型在基本上整个药物释 放期间显示零级释放。目前已经提出多级释放系统达到这样的模式， 其中多级药物释放应用一系列小剂量使药物释放接近于零级释放。
有若干美国专利记载了多级缓释口服剂型。许多这些专利依赖于 机械释放机理，其中驱动方式可移动地在外壳内移动剂量单位。所述 驱动方式通常为流体活化的驱动方式，例如接触流体膨胀的剂型末端 材料。因此渗透性地驱动药物的释放。这些类型的试剂盒有一个缺点 就是：它们基本上是机械装置，因此容易发生故障。另一个缺点就是： 这些试剂盒的设计非常不具有弹性，因为原因之一就是能够用于流体 活化膨胀方式的材料选择受到限制。还有一个缺点就是：这样的试剂 盒通常含有半渗透性膜，流体透过该膜进入到试剂盒。试剂盒的另一 端为孔口或大开口。当开口受到堵塞或其它障碍将限制药物释放，从 而对药物的释放产生负面影响。
现有技术中许多多级试剂盒包括药物常规剂型(例如药物存在于 基质中或片剂剂型)，但这些剂型本身具有固有的缺点。具体地说，制 备片剂或胶囊的常规方法通常含有许多独立的步骤，因此常常需要数 天甚至数星期才能得到产品。制备片剂的传统方法通常包括：把散装 的药物物质与赋形剂例如膨胀剂、崩解剂、加溶剂和矫味剂相混合， 混合之后，通常将混合物制粒，其常常需要包括加入液体的步骤，在 其干燥之前，研碎，将其与润滑剂混合，压成片剂，包衣后包装。这 些传统方法中各个步骤需要在设备、设施和劳动力方面进行投资。必 须建立各个步骤的方法控制，制订许多工序间质控标准。由于常规质 控涉及产品的破坏性测试，因此在大批量产品中只有少量样品能够被 测试。
因此，本领域需要改进的多级药物剂型及其制备方法。
发明概述
本发明的举例性实施方案涉及能够被设计成以需要的药代动力学 模式释放药物的控释药物剂型。在本发明的举例性实施方案中，某些 剂型应用许多剂量单位。在一个实施方案中，剂量单位是放置于基底 表面的单剂量药物，此处称为“沉积物”。将该剂量单位装配成控释 多级剂型。在某些实施方案中，通过应用各种结构单位例如基底和隔 离物达到控释目的，其中所述基底和隔离物具有各种溶解和/或药物释 放特性。通过把为了达到所需模式具有各种溶解和/或释放特性的结构 单位加入到剂型中可以使具体药物具有所需要的释放模式。
在一些实施方案中，许多剂量单位被装配成剂型。加入一个或多 个隔离物以可控制方式和连续方式使剂量单位露置于环境中并使药物 从剂型中释放。也可以通过选择剂量单位基底(如果应用)以及通过应 用一个或多个外包裹物控制药物的释放。剂型的这种多层组成和不同 层的装配方式使多个决定释放的因素混合到剂型中，这些因素包括不 同量的药物、不同药物和/或赋予不同特性的不同物质。可以装配控释 剂型使其具有所需要的药物释放特性，包括从单剂型中快速释放以及 延期释放，从而获得所需的药代动力学特性。可以把剂型设计成零级 释放模式。而且，优选把剂型设计成显示所需特性，例如稳定性、再 现性、精确性和安全性，从而对已知产品做出明显的改进，因为已知 产品需要每天给药多次才能达到类似模式。
在某些实施方案中，应用静电学沉积制备方法制备贮库，因为该 方法能够制备出小的精确控制的剂量单位。静电学沉积可以把纯药物 快速精确地沉积在基底表面，从而大大地减少了批量生产所需要的时 间。几乎不需要任何设备和操作者，因此能够降低制作成本。可以用 非破坏性技术检测各个剂量，因此达到100％的检测率。不需要脱机进 行工序间质量控制，因此降低了产品和实验室材料的消耗。
附图简要说明
图1表示根据本发明举例说明性实施方案的第一种剂型。
图2表示根据本发明举例说明性实施方案的第二种剂型。
图3表示根据本发明举例说明性实施方案的控释系统，其含有速 释成分和缓释成分。
图4表示根据本发明举例性实施方案的提供药物A的剂型溶解模 式，所述剂型具有6层缓释部分，每3小时提供4mg脉冲。隔离物由 HPMC、HPC膜制成。
图5表示根据本发明举例性实施方案的提供药物A的剂型溶解模 式，所述剂型具有9层缓释部分，每2小时提供2.44mg脉冲。隔离物 由HPMC、HPC膜制成。
图6表示根据本发明举例性实施方案的提供药物A的剂型溶解模 式，所述剂型具有4层缓释组件，每个组件具有含6mg的沉积物。隔 离物由HPMC、HPC膜组成。
图7表示根据本发明举例说明性实施方案的提供药物A的剂型溶 解模式，其中所述剂型具有6层缓释部分，每3小时提供4mg30脉冲。 隔离物由PEO膜组成。
图8表示根据本发明举例性实施方案的提供药物A的剂型溶解模 式，其中所述剂型具有6层缓释部门，每3小时提供4mg脉冲。隔离 物由HPMC/PEG可塑膜组成。
图9表示根据本发明举例性实施方案的提供药物B的10层系统溶 解模式。
图10表示根据本发明举例性实施方案提供药物B的5层系统溶解 模式，只有一个末端被暴露。
图11表示根据本发明举例性实施方案的提供药物B的5层系统溶 解模式，其中两端均被露置。
图12表示根据本发明举例性实施方案的控释剂型和速释剂型的药 物A在猪中的血浆含量。
发明详述
定义
术语“活性试剂”、“药”和“药物”在此处交互使用，在本申 请说明书中被定义为能够从系统中释放产生有益或有用效果的化合 物、组合物物质或混合物，其中所述有益或有用效果包括疾病的缓和、 诊断、治愈、治疗或预防。该术语特别指在动物中产生局部或全身效 果或效应的生理活性物质或药理活性物质。
术语“控释”或“控制释放”在本申请说明书中是指药物以预先 确定的方式从药剂中释放。
术语“延释”或“延迟释放”在本申请说明书中是指给药后药物 在比“迅速”要迟的时间释放。
术语“沉积物”在本申请说明书中是指放置于基底表面的单剂量 单位药物。
术语“沉积膜”、“沉积基底”和“基底”在此处交互使用，在 本申请说明书中是指剂量单位放置于其表面形成沉积物的材料。
术语“溶解”在本申请说明书中是指真溶解、酶降解、细菌消化、 腐蚀和物质崩溃的其它任意形式，这些术语使用意义相同。
术语“剂量”在本申请说明书中是指达到所需有益或有用效果所 需要的药物用量。
术语“剂型”在本申请说明书中是指药或药物的制剂，其为能够 给药于动物的形式，其中动物还包括人在内。虽然本发明实施方案主 要记载了口服剂型例如片剂、胶囊和小胶囊(capslets)，但其它给药 形式的剂型也是合适的，例如阴道栓和直肠栓和植入制剂。
术语“剂量单位”在本申请说明书中是指孤立量的药物。在某些 实施方案中，剂量单位包括药物的单个剂量；在另一些实施方案中， 剂量单位包括比一个剂量多或少的剂量。在一个剂量单位含有低于一 个剂量的某些实施方案中，如本申请说明书随后将要记载的那样，两 个或多个剂量单位在某一时间点释放。
术语“缓释”在本申请说明书中是指药物以一个延长的时间从剂 型中释放。与速释剂型相比，缓释剂型使用药频率降低。
术语“疏水性药物”在本申请说明书中是指从“少量溶解”至“不 溶或基本不溶”的药物，其定义如下：
描述形式 1份溶质所需要的溶剂份数
少量溶解 30-100
微溶 100-1000
极微溶 1000-10,000
基本不溶或不溶 10,000或更多
术语“速释”在本申请说明书中是指药物以相对短的时间(通常长 达约60分钟)从剂型中释放。
术语“调释”或“调节释放”在本申请说明书中包括延迟释放、 缓释和脉冲释放。
术语“可药用”在本申请说明书中是指药物等物质能够安全地被 引入到人体或动物体，例如口服和消化。
术语“脉冲释放”在本申请说明书中是指药物从药剂中的一系列 释放。
术语“释放机理”在本申请说明书中是指药物从药剂中释放的过 程。
术语“表面活性剂”在本申请说明书中是指表面活性物质，其显 示出湿润、洗涤和肥皂类特性，本领域人员理解的那些试剂。因此术 语“表面活性剂”包括药物制剂中常用的离子或非离子表面活性剂或 者湿润剂。例如乙氧基化蓖麻油、苄烷铵、聚乙二醇化甘油、乙酰化 单甘油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊咯沙姆、聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚 氧化乙烯衍生物、单甘油酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或其聚氧 乙烯衍生物、琥珀辛酯钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、三乙 醇胺、溴化十六烷基三甲铵、蔗糖月桂酸酯及其它蔗糖酯、葡萄糖(右 旋糖)酯、二甲硅油、ocoxynol、磺基琥珀酸二辛基钠、聚乙二醇化甘 油、十二烷基苯磺酸钠、磺基琥珀酸二烷基酯钠、脂肪醇例如十二烷 醇、十六烷醇和streryl醇、甘油酯、胆酸或其衍生物、卵磷脂和磷 脂。
本发明的举例性实施方案包括控释多级剂型及其制备方法。所述 剂型优选口服剂型，包括缓释部分。
在一些实施方案中，剂型包括单个剂型的多剂量单位。所述剂型 还优选包括多个隔离物，其中隔离物能够控制剂量单位露置于环境 中，从而控制药物从剂型中释放。在一些实施方案中，剂型包括一个 或多个外包裹物和/或其它结构组件，它们能够对剂型提供结构完整 性，优选地优化药物释放特性。
主要的药物释放机理为隔离物的溶解。在某些实施方案中，二级 释放机理包括单不限于：外包裹物的溶解、沉积基底的溶解、外包覆 物的溶解和药物从剂量单位中扩散或其它释放形式。
在某些实施方案中，剂量单位包括固体形式的药物，优选为粉末 形式。在另一些实施方案中，剂量单位可以是其它形式，包括但不限 于：液体、凝胶或油状物，条件是液体、油状物或凝胶对隔离物的溶 解性质不产生有害干扰。每个剂量单位的药物含量可能发生变化，这 取决于要释放的药物和所需要的血浆模式。在一个实施方案中，剂量 单位是沉积物形式。
沉积物通过合适地把控制量地药物施加于基底表面的方法制备。 其中一个制备方法是通过静电沉积把一个剂量的药物沉积于合适的基 底上。静电沉积技术的关键要素包括：(1)把膜基底附着于接受分子的 patterned接收分子；和(2)把纯净的药用粉末以控制方式沉积于基底 膜。静电沉积技术记载于例如：Sun等人的US5,753,302、5,788,814、 5,858,099和5,846,595、Datta等人的5,871,010、Pletcher等人 的5,669,973和5,714,007，和Chen等人于1999年6月8日提交的 PCT/US99/12772中。所有这些专利和专利申请在此引入作为参考。
通常地说，对于通过静电沉积来说，使药物粉末起电，转运到分 散和沉积室中。在需要沉积的基底上建立一种极性电荷，然后输送需 要沉积的物质，该物质为带相反电荷的小颗粒。系统中库仑吸引力使 颗粒加速并聚焦于基底所需要的区域。
在一个实施方案中，药物粉末通过粉末进料机理将药物粉末供应 至带电分子，其中静电表面电荷放置于药物粉末的小颗粒上。然后应 用精确控制的气流将该带电药物粉末转运至一个腔室中，在其中带电 粉末分散成云状。通过把静电作用力和空气动力学设计结合使粉末均 匀地分散于腔中。
在该腔室上方，通过静电接收器把相反电荷置于基底(例如聚合物 膜)上。带电药物粉末被吸引至基底，并以小点方式沉积。通过精确控 制电场，基底的许多部位同时精确地沉积了确定量的药物粉末。
沉积底物优选为绝缘膜。在一个实施方案中，应用三层结构进行 起电过程，所述三层结构具有指导基架电极、绝缘层和patterned指 导顶部电极。该patterned顶部电极被分裂成电连接地的屏蔽电极和 与屏蔽和基架电极电隔离的移动电极。在基架电极上施加正电压使基 架电极中建立正表面电荷。把反映基架电荷的电荷引入到指导顶部电 极中。在屏蔽电极中，从地连接供应负mirror电荷，然后在基架电极 中完全补充所述电荷，这样没有外部电场存在。在浮动电极中，把通 过骨架电极引入的负mirror电荷通过浮动电极中的电荷分离供应。这 些负电荷补充了骨架电极中的电荷，使未补充的正电荷存留在浮动电 极的顶端表面。这些在浮动电极中引入的正电荷产生一个电场，通过 该电场可以控制静电沉积过程。
应用类似于条码读数器的激光技术可以确定各个沉积物的药物含 量。这样获得各个剂量的联机非破坏性测试。这样就比常规的药物产 品优越，因为后者的检测需要少量样品的脱机质量检测，并且需要基 于统计学原理来检测。
在一些实施方案中，把盖附着于沉积物上把剂量单位密封于沉积 底物表面。在一个实施方案中，通过将盖与基底结合将盖附上。在沉 积药物周围将盖与底物结合。所述密封方法使粉末陷于底物和盖层之 间，形成层状物。然后，重击沉积区域或者以其它方式形成分散沉积 物。
本领域技术人员理解：可以应用各种方法结合或形成层状物，这 些方法包括但不限于：超声波技术、热技术例如激光或热密封，或者 通过化学方法例如溶剂蒸发或粘合。合适的超声焊头为购自Danbury， CT的Branson Ultrasonics Corporation 900 M-SeriesTM超声焊机。
达到静电沉积目的的方法和设备记载于上面所述的专利和专利申 请中。可以合适地应用这些方法和设备，也可以应用用于沉积和制薄 片的其它已知方法和设备。
适合用作静电沉积基底的材料通常具有下列特性：一致的电学特 性；足够的机械稳定性；适合剂量测定的光学特性。在一些实施方案 中，适合用作基底的材料另外还显示下列特性：适合形成层状物，具 有可药用性；并且与药物粉末不反应。适合用作静电沉积方法的举例 性材料包括但不限于：聚合物、非编织类织物、纸、无机材料例如金 属盐和金属合金以及纤维素材料。
优选地，所述沉积基底含有溶解于体液的聚合物物质。在另一个 可供选择的实施方案中，基底为不可破坏的物质，一旦药物从药剂单 位中释放至体内后，所述基底物质容易从体内消除。适合用作沉积基 底的聚合物包括但不限于：聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮(PVP)、聚乙烯氧化物(PEO)、明胶、改性淀粉和纤维素例如羟丙甲 基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素 (HPC)。
用作沉积基底的聚合物物质优选为膜状物。在一些实施方案中， 所述膜包括增塑剂以增加膜的弹性。合适的增塑剂为聚乙二醇(PEG)； 其它适合应用的增塑剂为本领域技术人员所知道。
所述基底可以具有任何的厚度，只要其能够完成上述功能。通常 来说，所述厚度为约0.0002-0.2英寸，优选约0.001英寸 (0.0254mm)。
药物从底物中的释放可以是迅速的，接触到能够溶解基底或药物 的环境例如胃酸。或者，药物释放可以有不同程度地依赖于基底在环 境中的溶解。因此，在一些实施方案中，沉积基底是影响剂型总体释 放模式之一，而在另一些实施方案中，沉积基底可能并不重要。
如上所述，如果需要，可以应用沉积盖以形成含有基底、剂量单 位和盖的层状物。盖的应用并不是必须的，但可以优选地应用以提供 沉积物的结构完整性。所述盖不必具有与底物相同的电学特性，但应 该显示足够的机械稳定性、适合形成层状物的特性、可药用性质以及 不与药物粉末反应。
与沉积基底类似，在一些实施方案中，沉积盖是影响剂型总体释 放模式的因素之一，但在另一些实施方案中，该因素并不重要。为此 目的，在一些实施方案中，可以应用盖膜对药物的释放特性进行调节。 可以通过应用在环境中延迟释放的盖达到药物的延迟释放目的。如果 应用盖能够使药物以可控制方式通过该盖来转运，则可以应用这样的 盖达到药物的持续释放目的。例如，可以用接触胃酸能够形成凝胶的 物质制备盖。或者，所述沉积盖膜可以用能够很快溶解的材料制备， 这样使剂量单位能够迅速地接触到具体环境例如胃酸。
在一些实施方案中，沉积盖含有聚合物膜，它们包括但不限于： 聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯氧化物 (PEO)、明胶、改性淀粉和纤维素例如羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤 维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)。本领域技术人员能 够选择具体材料以通过所需要的释放特性。其中所述盖可以是与基底 相同的物质，或者也可以是不同物质。
沉积盖的厚度可以是任意厚度，只要其能够完成上述功能。通常 来说，厚度可以是约0.0002-0.2英寸，优选约0.001英寸(0.0254 mm)，与基底的厚度一致。
所述剂型含有一种或多种隔离物以控制剂量单位释放至环境例如 胃酸。在举例性说明的实施方案中，应用单个隔离物以控制各个剂量 单位的暴露；然而，在另一些实施方案中，每个剂量单位可以应用一 个以上的隔离物，或者可以应用单个隔离物控制一个以上的剂量单 位。
设计剂型以及选择所用隔离物的关键标准是所需要的隔离物溶解 速率。影响溶解速率的变量包括：所用材料、材料厚度和剂型设计例 如隔离物接触环境的面积。通常来说，隔离物使药物从剂量单位的释 放速率降低，而药物从同样类型的剂量单位中会迅速释放。具体地说， 在一些实施方案中，释放速率是如此地降低以致维持通常同样的药物 血浆浓度只需要小于相当速释剂型约50％的用药频率。
优选地，制备隔离物的材料具有足够的稳定性、可药用性质并且 不与药物粉末反应。为了使剂型内层的溶解不受外层影响，需要各个 隔离物的完全溶解。许多不同类型的材料可以用于制备隔离物，所述 材料的例子为膜和插头形式的聚合物和基质型材料例如无机材料。在 一些实施方案中，应用非编织类织物。适合用作隔离物的聚合物包括 但不限于：聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯 氧化物(PEO)、明胶、改性淀粉和纤维素例如羟丙甲基纤维素(HPMC)、 甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(MFC)。
在一些实施方案中，应用湿润后略微膨胀的材料，因为膨胀提高 了密封的完整性。隔离物可以具有任意的厚度，只要其能够完成上述 功能。通常来说，隔离物的厚度约0.001-0.2英寸。在优选的实施方 案中，隔离物为具有约0.007英寸(0.178mm)厚度的聚合物膜。
在单个剂型中存在的多个隔离物可以相同或不同。对于具体的药 物或药物组合物来说，例如其可能需要每隔两小时和四小时递送一个 剂量单位。一个剂型可以设计成在不同时间间隔递送两种或更多的不 同药物，因此需要应用具有不同溶解速率的隔离物。例如，所述隔离 物可以在材料类型或者厚度方面不同，从而在整个溶解速率方面达到 所需要的差异。
可以把剂量单位配制成具有多个设计的控释多级剂型。主要通过 选择具有所需溶解速率的隔离物达到控制释放目的。次要的控制参数 包括：如上所述的具有各种溶解和/或药物释放特性的基底和盖的选择 以及其它剂型结构要素。应用具有使药物达到所需模式的合适溶解和/ 或释放特性的结构要素达到具体药物所需要的具体释放模式。
本发明举例性实施方案的剂型有一个优点就是：能够对各个单个 要素进行测试以确定其对整个剂型和剂型释放模式所起的作用。例 如，对各个要素进行兼容性测试以确定其不影响其中一种或多种药物 以及其它要素的稳定性或活性。另外，可以在各个要素或其组合上并 且通过改变各个要素进行独立的溶解测试以确定该要素的合适设计。
根据图1，本发明举例性实施例中的第一种剂型10为胶囊。剂型 10包括侧壁12、第一个末端14、第二个末端16、五个剂量单位18和 五个隔离物20，如图所示，它们相互关联。
侧壁12和第二个末端16是不能渗透的，第一个末端14是打开的， 或者被能够迅速溶解的材料覆盖。五个剂量单位18中的每一个剂量单 位被隔离物20保护从而使其不接触周围环境(例如胃酸等)。各个隔离 物20是插头或膜，其支托并密封侧壁12的内侧。
由于胃酸等物质溶解与第一个末端14最接近的隔离物20，第1 个剂量单位18被曝露，其所含的药物被释放出来。然后胃酸接着溶解 剩下的隔离物20，并且使连续的相邻的剂型18被暴露，伴随着药物释 放。
在基本的或简单的实施方案中，剂量单位18的基底和盖材料接触 胃酸等物质后迅速溶解，因此其中含有的药物经过这样的接触后被迅 速释放。在这样的实施方案中，隔离物20基本上控制药物从剂型18 的释放。在其它实施方案中将理解：可以合适地应用少于或多于5个 如图1所示的剂型18和少于或多于5个如图1所示的隔离物20。
图2记载了本发明举例性实施方案二剂型30。剂型30包括嵌套的 隔离物32。在图2所记载的方案中，隔离物32是半球形，在其边缘具 有平的翼类区域。隔离物32的翼类区域在底部区域36被密封在一起。 一个平的可渗透性膜覆盖底部区域36，并密封最内部隔离物32的开口 部分。相邻的两个隔离物32包覆了药物的单剂量单位34。可以把药物 直接沉积于隔离物32上，或者药物可以是分散的沉积物形式。
装配隔离物32使它们连续溶解。在剂量单位34快速溶解的实施 方案中，通过溶解各个隔离物32所需的时间控制释放模式。
对于口服来说，优选把剂型(例如剂型10和30等)设计成使药物 从剂量单位中的释放频率为每4小时释放约1次至约每12小时释放1 次。优选地，药物释放约每2小时释放1次至约每6小时释放1次。 由于通常口服剂型在体内存留的最长时间为约24小时，本发明的剂型 将含有约2-24个剂量单位、优选约4-12个剂量单位。当然，对于其 它给药途径以及对于存留时间长于约24小时的口服剂型来说，上述数 目可能发生变化。
在一个实施方案中，剂型可以具有延长释放特性，其中应用隔离 物延长第一个剂量单位接触的速率直至消化后若干小时，直至例如早 晨才开始给药。对于那些在早晨更普遍的适应症例如哮喘和心脏病发 作来说，这种方式可能是有用的给药方式。应用外包覆物或胶囊盖使 剂型在给药特定长时间才生效，这样也能达到上述效果。
在另一个实施方案中，把剂型设计成药物在起始的一段期间释 放，然后药物在一段时间内不再释放。在此情况下，用增稠剂或更慢 溶解的隔离物制备药物设计成启动非释放期的开始。
优选把剂量单位和隔离物包覆在一结构形式内以提供剂型的完整 性。可以把剂量单位和隔离物装配至胶囊中或片剂中，例如，用一个 或多个外包装覆盖。在一些实施方案中，例如图1所示的实施方案中， 剂型包括由水不渗透性材料制成的壁，以保护该剂量单位和隔离物不 受不需要的溶解所破坏。可以应用的常用水不渗透性涂层为蜡，例如 石蜡和微晶蜡的组合物。其它常用的涂层包括巴西棕榈蜡和蜂蜡。本 领域技术人员还知道其它适合应用的涂层。如果需要，可以应用外包 覆物保护剂型直至该剂型到达预先确定的给药部位，例如胃腔，或者 延迟药物的释放直至给药后确定量的时间。对于在胃内释放，优选外 包覆物为酸可溶解性物质，合适的酸可溶解性物质包括但不限于：聚 乙烯吡咯烷酮和胺取代的丙烯酸共聚物。对于在小肠内释放，外包覆 物优选为碱可溶解性和/或酶可生物降解性物质，合适的碱可溶解性物 质包括羧基取代的丙烯酸共聚物和藻酸的聚合物衍生物。还可以应用 外包覆物在剂型运输和装卸期间对剂型提供保护。
所述剂型的一端或两端是“打开”的，也就是说，没有被可渗透 性包覆物所包封。这些末端可以不被包封，也可以用能够迅速溶解或 渗透的另一种材料所包封。
在一个实施方案中，应用间隔物对剂量单位和隔离物提供结构支 持。这些间隔物优选被装配成环形环，其内部是空的，足以容纳剂量 单位。优选地，所述间隔物由比剂量单位溶解快的材料组成，从而它 们不会影响剂量单位的溶解，并且不会影响释放模式。制备这些间隔 物的材料可以是任何相对迅速溶解并且不干扰药物或其它材料的物 质。合适的物质包括聚合物、非编织类织物、无机材料例如金属盐和 金属合金和纤维素材料。可以应用纤维素材料包括但不限于：聚乙烯 乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(FVP)、聚乙烯氧化物(PEO)、明 胶、改性淀粉和纤维素例如羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC) 和羟丙基纤维素(HPC)。低分子量HPMC是一种优选的材料。间隔物的 合适厚度通常为约0.005-0.2英寸，优选约0.01-0.06英寸。
在一些实施方案中，通过分层堆积间隔物、剂量单位和隔离物装 配剂量单位，然后施加外包装。在一个实施方案中，间隔物、剂量单 位和隔离物可以直接堆放在外包装里面，例如当外包装为胶囊壳是就 是如此。可以独立地制备剂量单位，然后将剂量单位和隔离物以及任 意其它组件例如间隔物和外包装一起装配成剂型。或者，可以把药物 直接堆积在隔离物或基底表面，或者可通过其它方式直接堆积于间隔 物的内部空间。可以应用精确计量粉末的任何标准方法把一个剂量的 粉末药物堆积于间隔物的内部空间。本领域技术人员会想到许多方式 制备本发明的剂型。
根据本发明举例性实施例的剂型约为标准剂型的大小。因为可以 把基本上纯的药物应用于沉积物，所述剂型可以比现有的剂型小很 多。剂型直径被希望不大于约0.5英寸。
可以把许多活性试剂配制成剂型。所述剂型特别适合从同一剂型 中释放需要不同释放模式的多个药物。可以配制成剂型的药物例子包 括合成来源和分离来源的有机和无机化合物或分子、蛋白和肽、多糖 和其它糖类、脂类和核酸分子。活性试剂可以具有各种活性或功能， 可以是抑制，也可以是刺激。它们包括但不限于：作用于中枢神经系 统的物质例如催眠药、镇静药、精神激励药(psychic energizers)、 安定药、抗抑郁药和抗惊厥药；肌肉松弛药；肌肉收缩药；抗震颤麻 痹药、具有抗生素活性的试剂、抗病毒药、抗真菌药、甾体活性药、 细胞毒活性或抗增生活性药、抗炎药、止痛或麻醉药、抗HIV药、止 吐药、疼痛减轻药、激素、抗血管生成药、抗体、神经递质、神经活 性药、影响生殖器官的药物和寡肽例如反义低核苷酸，以及造影剂和 其它诊断试剂。这些类型的药物及其种类清单可以参见：Martindale， The Extra Pharmacopoeia，31版，The Pharmaceutical Press， 伦敦(1996)；和Goodman和Gilman，The Pharmacologcal Basisof Therapeutics，(第9版，McGraw-Hill出版公司(1996))。
加入到剂量单位中的药物含量可以在宽范围内变化，其所取决的 因素为：具体药物、所需要的治疗效果和药物释放所需要的时间间隔。 由于需要各种大小、形状和组成的各种剂量单位用于对各种疾病提供 完全的给药方案，因此对于加入到本发明剂量单位中的药物上限没有 标准。同时药物的下限也取决于药物的活性及其从单位中释放的时间 间隔。因此，把通过各个单位或通过剂型作为整体释放药物的药用有 效量范围进行确定是不实际的。
有利地，剂量单位可以根据其组成提供许多药物释放模式。它们 均可以含有同样的药物或者同样浓度的药物，当药物从各个剂量单位 中释放时随时间递送同样脉冲的药物。或者它们可以含有不同浓度的 相同药物以给出各种脉冲的药物。在单个剂型中的剂量单位可以含有 不同的药物，并提供这些药物的任意脉冲释放方式，如果需要可包括 叠加的释放。
在一个实施方案中，剂型也可以含有速释成分这样达到起始的药 物含量。速释部分可以作为一个或多个沉积物提供，或者可通过常规 形式例如压缩基质提供。速释成分可以添加到缓释成分中，或者可以 被一个或多个含缓释成分的外包覆物所包封。一旦外包覆物被溶解， 速释部分就可以被溶解。
图3描绘了剂型40，其含有速释部分42和缓释部分44。速释部 分42包括没有被隔离物隔开的4个沉积物50。在第一个可替代的实施 方案中，速释部分42由单个沉积物组成。在另一个可替代的实施方案 中，速释部分42含有常规速释制剂。
速释部分42在末端含有可溶解的屏障48。在各种实施方案中，屏 障48溶解方式为：(1)迅速溶解；(2)在消化后需要的时间段溶解；和 (3)接触需要的给药部位例如胃腔后溶解。
缓释部分44包括与速释部分42隔离的4个沉积物50，它们各自 被隔离物52所隔离。除了速释部分42外，剂型40的外部被可渗透性 包覆物54所包住。间隔环56对沉积物50提供支撑。
应该理解：沉积物50在速释部分42中的数目应该与沉积物50在 缓释部分44中的数目相同。而且，速释部分42和缓释部分44应该含 有少于或多于4个图3中所示的沉积物50。
如果不含有辅料，剂型的物理外观可能与常规片剂不同。为此目 的，在一些实施方案中，把非活性的辅料加入到“大批”剂量单位或 剂型中使其更象常规胶囊或片剂。事实上，剂量单位可以非常小，因 此在某些情况下，有利地用两块大膜夹住剂量单位以增加其尺寸从而 使其更容易加工处理。虽然制备方法本身并不需要辅料，如果由于某 种特殊功能例如生物利用度或溶解性质，则可以在药物置于底物表面 之后，将辅料沉积或以其它方式加入到剂量单位中。也可以通过与药 物一起沉积的方式或者通过加入到其中一种材料例如隔离物中把其它 成分加入到剂型中。例如，可以优选地把抗氧化剂加入到剂型中以保 护易于被氧化的药物。
可以根据需要的血浆模式在主要部分方面控制剂型的设计。药物 体外溶解模式和体内血浆模式之间的相关性(体外、体内相关(IVIVC)) 可以被用来设计和测试剂型。可以通过本领域已知的方式测定本发明 举例性实施方案剂型的体外溶解模式。对于许多药物来说，IVIC是已 知的，或者可以通过本领域技术人员确定。这样的方法通常记载于例 如由Food and Drug Administration，药物评价和研究中心于1997 年9月出版的名称为“Guidance for Industry，Extended Release Oral Dosage Forms：Development，Evaluation，and Application of In Vitrol In Vivo Correlations”中。可以购买计算机软件估计 口服给药的血浆模式。
在许多情况下，所需要的释放模式包括：药物的起始释放达到基 本药物含量，然后进行缓释以基本上维持该基本含量。通过本发明许 多脉冲释放达到缓释目的。因此，为了达到预期释放模式在剂型设计 中所应该考虑的若干参数为：
·在缓释组分中所需要的药物量；
·达到缓释所需要的时间；
·在各个脉冲中释放所需要的药物量；
·各个脉冲药物应该释放的时间量；和
·脉冲释放的总时间。
为达到预期释放模式在剂型设计中应该考虑的其它因素为：
·每剂量单位含有的药物量；
·剂量单位数；
·剂量单位基底和盖所用的材料；
·隔离物所用的材料；
·暴露的是一端还是两端；
·其它任意外包覆物所用的材料；
·基底、盖、隔离物和外包覆物的数量和厚度；和
·组配剂量单位的方式。
可以按照本发明举例性实施方案在剂型中控制所有这些参数。
由于单个剂量单位在剂型中连续溶解，因此所述剂型能够达到缓 释目的。在一些实施方案中，释放模式包括在一段较长时间的小脉冲 药物。在某些情况下，优选把剂型设计成具有重叠药物释放的模式， 因此避免了药物释放的“峰值”出现。
此处所用的剂型可以用来控制多种药物。所述剂型含有缓释部 分，特别能够用于在延长的时间释放一种或多种药物。虽然此处仅仅 记载了口服剂型的举例性剂型，同样的设计通常可以用于其它剂型例 如阴道栓和直肠栓。在其它剂型中以及在植入剂中，有利地从更缓慢 溶解的材料制备隔离物，这是因为这些剂型的存留时间基本上比口服 剂型的约24小时存留时间要更长一些。确实，植入剂的药物释放通常 发生数星期或数月。为了达到这样拖延的消耗，有利地应用生物可讲 解性聚合物。这些通常是在体内逐渐被破坏的不溶性聚合物。其例子 包括但不限于：聚原酸酯(polyesters)、丙交酯和乙交酯聚合物和共 聚物、聚酯酰胺和羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物。
在本发明举例性实施方案的某些剂型方案中，所述剂型含有增强 溶解含量的表面活性剂。优选地把表面活性剂加入到隔离物(例如隔离 物20、隔离物32、隔离物52)中或加入到隔离物表面。在一个供选择 的实施方案中，将表面活性剂加入到沉积基底中或加入到沉积基底表 面。在另一个供选择的实施方案中，将表面活性剂加入到沉积盖中或 加入到沉积盖表面。在另一个供选择的实施方案中，将表面活性剂加 入到两个或多个上述组件(例如加入到其中或加入到其表面)。
由于含有表面活性剂的组件(例如隔离物等)溶解，表面活性剂立 即在药物邻近区域释放，此时药物已经以类似方式从一个或多个剂量 单位中释放。表面活性剂提高了疏水性药物的溶解能力，结果提高了 亲水性药物的生物利用度。在名称为“疏水性药物的改进固体药物剂 型”的美国专利申请号＿＿(律师备审案件号DEL-059)中记载了 应用表面活性剂提高疏水性药物的溶解，该专利申请在此引入，作为 参考。
在本发明举例性实施方案的其它剂型方案中，有利地把许多其它 类型药用添加剂(代替表面活性剂或加入到表面活性剂中)加入到隔离 物和/或沉积物基底和/或沉积物盖中或加入到其表面。这样的药用添 加剂包括但不限于：抗氧化剂、抗微生物剂、配位剂、酸性增强剂、 碱性增强剂、缓冲剂、载体分子、螯合剂和防腐剂等。在上述参考文 学DEL-059中更详细地记载了这些添加剂的应用。
这些剂型也可以用于药物研发。在临床早期，需要不同强度的之 间完成剂量研究。常规片剂将需要10种不同片剂和10次不同剂量。 对于本发明举例性实施方案所述的剂型来说，制剂可能是相同的，各 种情况下仅仅需要沉积不同量的活性成分。这样将导致早期研发时间 大大缩短。
本发明将通过下列实施例作进一步举例说明，这些实施例仅仅用 于举例说明，而不是限制性说明，并且不能以任何方式对本发明构成 限制。相反，应该非常清楚地理解：通过阅读说明书后，本领域技术 人员知道各种其它方案、改进及其等同物没有偏离本发明的精神范 围。
实施例
实施例1：含有药物A的剂型
药物A(化学名称为：1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑 -1-基)甲基]-4H-卡唑-4-酮)被用来预防与emetogenic癌症化疗起始 和重复过程有关的呕吐和恶心，并且被用来治疗中枢神经系统疾病、 偏头痛和胃肠道疾病。
进行相容性研究以评价药物A与若干聚合物膜的兼容性，从而确 定应用合适类型的基底材料。所研究的膜为：HPMC膜、HPMC/HPC混合 膜和聚乙烯醇膜。将各个膜切成约0.5平方厘米的碎块，将各个膜碎 块插入到玻璃瓶中。将约500mg药物A加入到各个瓶中。然后用衬有 聚四氟乙烯的塑料盖将瓶封闭。分别制备各个膜和药物A的瓶，将其 用作对照。
将对照物和药物/聚合物样品储存于处于下列条件下的密闭腔室 中，在下列指示的时间点测试：
A)25±2℃；60％±RH±5％；在第2、4和12周测试；
B)40±2℃；75％±RH±5％；在第2、4和12测试；
C)40±2℃；75％±RH±5％，开口瓶；在第2、4和12周测试；和
D)50±2℃；没有控制湿度；在第2、4和8周测试。
在各个时间点，测定样品的色谱纯度。由于药物A的纯度与对照 样品相比变化不大，因此各个聚合物被认为是可以接受的。如表1所 示，制备各种剂型。“ER”指缓释部分，“HPMC，HPC”指羟丙甲基纤 维素、羟丙基纤维素共聚物。“PEO”指聚乙烯氧化物聚合物，“HPMC， PEG”指含有聚乙二醇(PEG)增塑剂的羟丙甲基纤维素。
表1：含有药物A的剂型 样品 ER部分 (总mg数) ER设计 (层数*mg/层*小时/层) 隔离物 (0.001英寸) 图 1 24 6*4*3 HPMC，HPC 4 2 24 9*2.44*2 HPMC，HPC 5 3 24 4*6*4.5 HPMC，HPC 6 4 24 6*4*3 PEO 7 5 24 6*4*3 HPMC，PEG 8
通过堆叠隔离物和间隔物将剂型手工装配。将药物粉末沉积于间 隔物的空间中。将该装配物浸入到熔化蜡中形成外包覆物。
应用配置为USF仪器II(浆)的Distek Model 2100B溶解浴进行 装配剂型的溶解测试。把浆的旋转速率设置于50rpm处。溶解介质为 37℃温度下的900ml pH6.8的磷酸盐缓冲液。在两个实验中，在加入 到溶解容器前用用铜线围住剂量单位。在容器底部以固定方向维持剂 量单位。在一个实验中，剂量单位不被围住。
应用Distek Model 2230 Dissolution采样器自动从各个溶解容 器中收集样品。收集样品的时间为第30分钟、1小时和1-1/2、2、2-/2、 3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24和30小时。对各 个制剂测试3组样品。
然后应用4.6×150mm的Waters Spherisorb S5 CN-RP柱，通过 反相HPLC分析收集的样品。流动相为：0.02M磷酸二氢钾(pH5.4)和 乙腈(50∶50)的经过滤和脱气的混合物，通过将2.72g磷酸二氢钾 (KH2PO4)溶解于水中，用水稀释至1000ml。用1M氢氧化钠将pH调节 至5.4。注射体积为20微升、流速为2.0ml/min，在216nm处检测。
图4表示具有6层缓释成分、设计成在3小时间隔释放4mg药物 的剂型溶解测试结果。图5表示具有9层缓释成分、设计成在2小时 间隔释放2.44mg药物的剂型溶解测试结果。图6表示具有6层缓释成 分、每个缓释成分含有4mg沉积物、设计成在4.5小时时间间隔释放 一个剂量单位的溶解测试结果。
对于6层系统，缓释在约24小时达到几乎完全的溶解；而对于9 层系统，在约30小时达到几乎完全的溶解。该实验有效地显示缓释效 果，证实了层数对于释放模式有重要作用。该剂型还显示比需要时间 更长的溶解时间。这可以通过应用更快溶解的隔离物得到改进。
图7表示具有4层缓释成分、各自含有6mg沉积物、设计成在3 小时时间间隔释放1个剂量单位的剂型溶解模式，其中所述隔离物由 聚氧化乙烯制备得到。PEO提供了比HPMC、HPC隔离物膜(与图4相 比)更缓慢的释放模式。这表明：隔离物膜的组成强烈地影响释放模 式。当所述膜导致地溶解模式比所需时间要长时，则可以应用更快溶 解的隔离物加速溶解速率。
图8表示具有6层延长释放成分、被设计成在3小时时间间隔释 放4mg药物A的溶解测试结果，其应用含HPMC的聚乙二醇(PEG)的增 塑膜作为隔离物。该HPMC/PEG膜提供了比HPMC、HPC隔离物膜((参 见图4)更慢的释放模式。这表明：隔离物膜的组成强烈影响释放模式。 当该膜导致比所需时间更长的溶解模式时，可以通过应用更薄的隔离 物膜加速溶解速率。
实施例2：含有茶碱的剂型
药物B(茶碱)主要用作支气管扩张药，通常用于治疗哮喘和慢性阻 塞性肺炎的急性和慢性炎症的试剂。该药物是一种典型化合物，可以 从若干市售产品中得到，选择该化合物的原因是因为许多文献记载了 它的药代动力学/药效动力学特性。
应用药物B作为活性化合物制备3种药物剂型。在5-层剂型和10 层剂型中应用10mg沉积物。另外，制备两端均开口的5层剂型。因此， 5-层剂型中的总剂量为50mg，10-层剂型中的总剂量为100mg。
从基底和盖手工制备剂量单位。将所述基底膜制备成浅凹形状以 提供容纳药物的腔，将称重的药物粉末置于聚合物膜重。应用空隔物 环提供容纳剂量单位的空间，将该剂量单位附着于堆积物形状上。其 中隔离物膜为含有水溶性增塑剂的改性淀粉。
应用配置为USP仪器II(浆)的Distek Model 2100B溶解浴进行 装配剂型的溶解测试。把浆的旋转速率设置于50rpm处。溶解介质为 900毫升pH1.2、没有酶的人造胃酸和pH7.5、没有酶的人造肠液，将 温度维持在37℃。按照USP23制备人造胃液和人造肠液。
应用Distek Model 2230 Dissolution采样器自动从各个溶解容 器中收集样品。样品体积为2.0毫升。收集样品的时间为：放入人造 胃酸后第1小时和放入人造肠液中3、5、7、10、12、14、16和20小 时。在人造胃酸中存在1小时后，将样品取出，将其置于含有人造肠 液的溶解容器中，继续进行测试(在人造肠液中放置2小时后得到3小 时样品，放置4小时后得到得到5小时样品等等)。
然后应用3.9×300mm Waters Spherisorb ODS2柱，通过反相 HPLC分析收集的样品。流动相为：经过滤和脱气的乙酸钠缓冲液和乙 腈(70∶30)混合物，其中乙酸钠缓冲液制备如下：将2.72g乙酸钠三水 合物置于2000毫升容积的烧瓶中，加水至200ml，将混合物振摇，直 至乙酸钠溶解。加入10.0ml冰醋酸，用水稀释至体积。注射体积为10 微升、流速为1.0ml/min，在271nm处检测。
图9为10层剂型的溶解测试结果。所述10层系统大约在20小时 内释放70％。图10显示一端用非渗透性蜡包覆的5-层剂型溶解测试 结果，该5层系统在8小时几乎完全溶解。图11表示两端未被包覆的 5-层剂型溶解测试结果，对于两端未被包覆的5-层系统来说，在3小 时内完全溶解。这项工作表明：层数和可溶解的末端数对溶解有重要 影响。
实施例3：动物研究
应用豚鼠作为动物模型，用药物A进行体内研究。动物研究的目 的在于评价：与速释制剂(溶液)相比，药物A从本发明举例性实施方 案的控释剂型中的吸收模式。设计控释剂型以提供表观常数吸收的药 物A，这样整个时间的血浆浓度将相对稳定。该控释剂型含有6-层， 每层含有4mg药物A，药物A的总量为24mg。隔离物含有HPMC，0.007 英寸厚。速释制剂(24mg，Q8hx3)和控释制剂均通过十二指肠给药。
将六只猪经外科手术插入两个血管插管和一个十二指肠导管。一 个插管插入到右颈静脉中，另一个插管插入到左颈静脉中。速释制剂 和控释制剂均通过导管直接给药至十二指肠。随意喂养猪，在手术前 使猪禁食过夜(16-20小时)。在给药的当天，对猪停止早上喂食，经 给药控释剂型约4小时后或者经第一次给药溶液(即速释制剂)4小时 后，让所述猪接受3/4总每日剂量。
用LC/MS-MS分析血浆含量。从动物中消除恢复剂型以提供传递时 间估计以及药物释放程度估计。并用剂型进行稳定性研究。
图12表示经十二指肠给药缓释剂型和控释剂型后的平均血浆含 量。曲线60表示速释制剂给药后的平均血浆含量，曲线62表示控释 剂型给药后的平均血浆含量。
图12显示控释剂型中药物A的相对生物利用度(曲线62)低于速 释溶液中的生物利用度(曲线60)。但还可以看出：当通过控释剂型给 药时，药物A释放时间延长，结果吸收延长，在整个24小时期间内血 浆含量维持较高。图12还显示没有出现剂量的倾斜。90％以上的药物 A从控释剂型中释放。关于稳定性研究，在40℃温度和75％相对湿度下 储存3个月后没有观察到降解和变化。
上述描述是举例性的，而不对本发明构成限制。本领域技术人员 在阅读上述说明书后，能够知道许多实施方案。因此，本发明的范围 不能由上述说明书所确定，而应该由权利要求以及权利要求所述的等 同物整个范围所确定。所有上述文章及参考文献包括专利、专利申请 和出版物在此引入，作为参考。