技术领域
本发明涉及一种药物制剂领域，特别是涉及一种马蔺子素分散体系及其 制备方法。
背景技术
马蔺子素在临床上是一种放射增敏剂，主要用于肺癌、食道癌和头颈部 癌等的放疗增敏。其主要成分为马蔺子甲素和马蔺子乙素。目前市场上马蔺 子素的口服制剂主要为胶囊剂(安卡胶囊)，但对于儿童和老年患者，尤其 是那些放化疗后咽干舌燥的患者而言，吞服固体剂型较困难或者是根本不可 能的，所以制备能够在水中或口腔内快速崩解、快速分散的马蔺子素固体分 散体系将有助于方便病人服药。
研究证实，马蔺子素具有强疏水性和低熔点的特性，因此它的可湿性极 差，不能在水中被快速地均匀分散且难以被悬浮；它的微小粒子趋于在水表 面成油状分布且容易聚集，其中一部分黏附于玻璃器皿壁上，因此需要改进 马蔺子素的不良悬浮性和润湿性，使其在水中能够快速分散且均匀悬浮。
本领域制备分散体系型的常见工艺有冷冻干燥技术、真空干燥技术、喷 雾干燥技术、高速研磨微粉化等。利用冷冻干燥技术制备口腔速溶片的专利 如US 2166074、US 3234091、US 4371516、US 4946684、US 4302502等。 其主要制备工艺是将不溶性药物或水溶性药物同水溶性基质包括多糖、明 胶、多肽等以及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的混悬液定量分 装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到 高孔隙率的固体制剂。用冷冻干燥法制得的速溶片呈开放性网状骨架结构， 强度不高，易碎，较难保持片剂的完整性，在冷冻干燥过程中易发生回融现 象，导致整个操作失败。
真空干燥技术是在冷冻干燥技术的基础上进行改进，在初次干燥去掉非 结合溶剂过程中，使用很低的气压并保持温度在崩塌温度以上、平衡冷冻点 以下，使非结合性溶剂从固态经过液态转为气态，而不是从固态直接升华成 气态。骨架结构在崩塌温度时会部分崩塌，这样得到的产品孔隙率比冷冻干 燥产品要小，而密度大，因此，所得产品强度和完整性都有所提高，但崩解 时间较冷冻干燥片略有延长。
将支持骨架成分和挥发性物质如乙醇等及缓冲剂采用喷雾干燥技术制 成多孔性颗粒，然后加入药物及适当辅料如粘合剂、填充剂、矫味剂、芳香 剂等，以普通压片技术如直接压片等制片。当喷雾干燥产品遇到唾液后，由 于片剂孔隙率大，水分能迅速进入片剂内部，颗粒之间由于存在静电荷相互 排斥而使片剂迅速崩解。这种工艺制得的片剂片重能达到几十毫克，在口腔 中20s即可完全崩解。
虽然上述几种工艺都能够制得高质量的速崩型制剂，但工艺都较为复 杂，成本也较高，因此近年来采用普通压片技术制备口服分散体系成为人们 研究的热点，即利用具有优良崩解性能的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交 联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂等， 以直接压片法制备口腔速溶片。
通常来说，疏水性药物活性物质不易快速分散于水中，在药物制剂制备 过程中容易产生粘连，聚集现象。对一些疏水性药物制备分散型药剂，常常 会使用表面活性剂或其它载体材料来改善制剂的溶出或分散等性能。例如 CN 1444940A公开了一种使溶出度得到提高的甲芬那酸分散片及其制备方 法，将甲芬那酸与填充剂充分混合均匀后进行高速研磨微粉化处理，加入崩 解剂和/或助崩剂、助流剂、粘合剂、吸附剂、混悬剂和/或助悬剂、润滑剂、 矫味剂混匀，将表面活性剂溶于湿润剂中，用于制软材，在处方中起到了润 湿作用。
发明内容
本发明旨在提供一种马蔺子素分散体系及其制备方法。
本发明的问世是基于这样一个发现：同使用一种表面活性剂相比，使用 至少两种不同的表面活性剂能显著提高马蔺子素在水中的分散性能。
如本发明所用，“马蔺子素”包括马蔺子甲素和/或马蔺子乙素，两者 均具有强疏水性和低熔点的特性，特别是包含马蔺子甲素和马蔺子乙素的马 蔺子素混合物。“治疗有效量的马蔺子素”是指所述马蔺子素在本发明分散 体系中的用量足以达到其治疗目的。
紧密度(Tapped Density)的测定方法是按照USP标准测试粉状样品的 密度，击打的幅度为15mm，击打的速度为每分钟300±1次。
分散均匀性的测定是按照英国药典所规定的方法进行测试，分散片在 15-25℃的水中3min内快速崩解，本发明优选5-20s内崩解，并分散均匀通 过710μm筛。
本发明的技术方案为：
一种马蔺子素分散体系，包含治疗有效量的马蔺子素、至少两种表面活 性剂和至少一种吸收剂，其中所述表面活性剂和马蔺子素的重量比为0.01～ 0.3∶1，所述吸收剂和马蔺子素的重量比为0.5～10∶1。较佳地，本发明所 述表面活性剂包括至少一种HLB＞10的亲水性表面活性剂和至少一种 HLB＜10的亲脂性表面活性剂；优选下列组合中的一种或数种：蔗糖单硬脂 酸酯和吐温80、蔗糖单硬脂酸酯和卵磷脂、蔗糖单硬脂酸酯和单硬脂酸甘 油酯、蔗糖单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠、吐温80和司盘80、吐温80和 单硬脂酸甘油酯，或吐温80和卵磷脂。
本发明所述吸收剂选自下列中的一种或数种：氧化镁、氧化钙、氧化硅、 碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钙、硅酸铝镁、氢氧化铝、氢氧化镁、磷酸钙、磷 酸氢钙，或高岭土；优选氧化镁、碳酸镁、磷酸氢钙或氧化硅。所述吸收剂 和马蔺子素的重量比优选2.5～3∶1。
本发明所述马蔺子素包含马蔺子甲素和/或马蔺子乙素。本发明所述分 散体系可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或干混悬剂等剂型。
另一方面，本发明还提供了一种制备马蔺子素分散体系的方法，包括：
a)将马蔺子素、至少两种表面活性剂、至少一种吸收剂高速剪切混 合制得一混合物A；
b)将混合物A冷冻粉碎后与其他辅料混合。
其中所述马蔺子素包含马蔺子甲素和/或马蔺子乙素；所述表面活性剂包含 至少一种HLB＞10的亲水性表面活性剂和至少一种HLB＜10的亲脂性表面活 性剂；所述混合物A的紧密度(Tapped Density)为0.8～0.95。本发明的方 法还可进一步包括将步骤b所得产物制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或干 混悬剂。
本发明的马蔺子素分散体系服用方便，可吞服、咀嚼或用水溶解后服用， 分散后的混悬颗粒细小，不会粘附于容器表面，混悬液具有良好的流动性和 混悬性，尤其适用于老人、中风或是化疗后患者以及吞服困难的患者；本发 明的分散体系稳定性好，分散状态佳，崩解时间短，有利于马蔺子素的溶出， 提高了马蔺子素的生物利用度；最后，相对于其它分散体系制备工艺而言， 本发明的制备方法操作简单，成本低、重现性好。
具体实施方式
本发明人研究发现，将马蔺子素与高表面吸附剂相结合可以用来除去其 油性，从而改善马蔺子素的工艺加工性能，但无助于改善马蔺子素颗粒的分 散性。为了改进马蔺子素的不良悬浮性，本发明人尝试用一种或两种表面活 性剂处理马蔺子素这种疏水性药物活性物质。结果表明：单独使用一种表面 活性剂，马蔺子素没有很好地被悬浮，仍有少量趋于在水面成油状分布或聚 集；与使用一种表面活性剂相比，使用两种表面活性剂，特别是两种不同性 质的表面活性剂对于本发明的马蔺子素具有显著的水中分散优势。
本发明的特点在于利用了至少两种表面活性剂和至少一种吸收剂，利用 其特殊物理性能来修饰马蔺子素的表面性质，从而改善了制剂的分散性和悬 浮性。本发明人发现，所述至少两种表面活性剂最好同时加入药物中，如糖 脂肪酸酯类、山梨醇脂肪酯类、甘油脂肪酸酯类、磷脂类、硫酸酯醇类、泊 罗沙姆、聚氧乙烯高级脂肪醇、硬脂醇磺酸钠、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫 酸钠等，优选加入至少两种不同性质的表面活性剂混合，即至少一种亲水性 表面活性剂(HLB＞10)和至少一种亲脂性表面活性剂(HLB＜10)；本发明 人发现，至少两种不同性质的表面活性剂混合加入能显著缩短马蔺子素制剂 的崩解时间、改善马蔺子素制剂在水中的分散性能，特别推荐最佳的组合包 括但不限于：蔗糖单硬脂酸酯和吐温80、蔗糖单硬脂酸酯和卵磷脂、蔗糖 单硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯、蔗糖单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠、吐温 80和司盘80、吐温80和单硬脂酸甘油酯、吐温80和卵磷脂。在制备过程 中，由于表面活性剂降低了马蔺子素的表面张力，从而改善了药物的润湿性 能。其中所述表面活性剂和马蔺子素的重量比为0.01～0.3∶1。
本发明的马蔺子分散体系在制备过程中加入了非水溶性的高表面吸收 剂，将具有油性的疏水性药物马蔺子素加载在一种高表面吸收剂上，所述吸 收剂选自氧化镁、氧化钙、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钙、硅酸铝镁、氢氧化 铝、氧化硅、氢氧化镁、磷酸钙、磷酸氢钙或高岭土等中的一种或多种，优 选氧化镁、碳酸镁、磷酸氢钙或氧化硅。这些吸收剂具有水不溶性，可以吸 收油性物，使马蔺子素保持“干燥”状态，以利于分散体系的制备。本发明 中的吸收剂可为轻质或重质，可为一种或多种，所述吸收剂和马蔺子素的重 量比为0.5～10∶1，优选2.5～3∶1。
马蔺子素与表面活性剂和吸收剂形成的混合物改善了其密度和悬浮性 能。
本发明人发现，通过调整混合物颗粒的密度接近于水的比重1g/cm3可 达到最佳的混悬效果，防止马蔺子素分子间的粘连或是粘附于玻璃器皿壁 上。经本发明人实验证实，该混合物颗粒的密度为0.8～0.95(紧密度， Tapped Density)时具有最佳的悬浮性能。
紧密度(Tapped Density)的测定方法是按照USP标准测试粉状样品的 密度，击打的幅度为15mm，击打的速度为每分钟300±1次。
本发明人还发现，将马蔺子素首先与表面活性剂、吸收剂高速剪切混合 形成混合物后，再将该混合物与其它填充剂混合制得的分散体系的效果，要 远远好于直接将马蔺子素、表面活性剂、吸收剂以及其它填充剂混合制得的 分散体系。同时，针对马蔺子素具有低熔点的性质，本发明人经过反复实验 优选了混合后冷冻粉碎的方法，即在一个混合机中将马蔺子素与表面活性剂 和吸收剂高速剪切混合，混合时间取决于所用的混合设备，使药物均匀地分 散于高表面活性物质中形成混合物，该混合物随即被冷冻粉碎，得到100 目以下的颗粒。所述混合物具有如下配方通式：
马蔺子素(药物活性物质)
表面活性剂 0.01～0.3∶1 (和马蔺子素的重量比)
吸收剂 0.5～10∶1 (和马蔺子素的重量比)
本发明的混合物在使用过程中任意加入适当的赋形剂如崩解剂、填充 剂、分散剂、抗粘剂等之后，可具有令人满意的流动性，可进行干粉末压片 制粒后压片。还可加入着色剂、芳香剂、甜味剂等来改善口服剂型的物理性 质。本发明的分散片制备工艺简单，重现性好，压片过程中未产生粘冲问题， 片剂表面美观，片剂具有足够的硬度且在20℃水中20s内快速崩解、分散 均匀；在人口腔内则可在30s内崩解。本领域的普通技术人员能够理解，本 发明的混合物也可加入其他辅料按本领域的常规方法制成颗粒剂、胶囊剂、 散剂、干混悬剂等其他剂型。这些制剂可用于口腔含服、混悬于少量水中服 用或给药，其分散后的混悬颗粒细小，不会粘附于容器或其他表面，混悬液 具有流动性、混悬性等流体力学方面的优势。
此外，利用通常的片剂制备方法如湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末 直接压片等，容易使低熔点药物在压片过程中瞬间受热而产生熔融现象，导 致粘冲问题，也可能因为片剂表面有这类药物的作用，导致不易包衣的结果。 然而按本发明的方法制备的片剂则可以进一步包衣，这也是本发明的显著技 术优势之一。
崩解剂其良好的吸水性和亲水膨胀性可使本发明的片剂中的药物活性 成分快速释放出来。本发明的片剂中的崩解剂用量为处方总用量的1-10％， 崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、交 联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙或海藻酸钠，优选羧甲基淀粉钠、交联 羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
稀释剂包括有助于压制粉末状物质并使片剂具有一定强度的赋形剂。微 晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、麦芽糖、糊精、葡萄 糖、木醇糖、赤藓糖、磷酸氢钙或者它们的混合物均为合适的稀释剂，其用 量为处方总用量的50-80％。本发明优选微晶纤维素和乳糖的混合物作为稀 释剂，可使本发明的片剂具有足够的硬度，而且能够使其迅速崩解。
分散剂可以降低粉末间的粘着，避免或减少它们的摩擦，改善粉末的流 动性，同时进一步增强药物活性物质在水中的分散性。本发明优选以淀粉作 为分散剂，其含量占处方总重量的3-10％。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。但并不意味着本发明仅限 于此。
实施例1
分散片配方如下：
A含有两种表面活性剂的配方：
马蔺子素 59.7g
蔗糖单硬脂酸酯 4.8g
吐温80 3.0g
微粉硅胶 25.5g
氧化镁 20.7g
微晶纤维素 132.0g
乳糖 29.5g
淀粉 20g
交联羧甲基纤维素钠 4.8g
共压制1000片
B含有一种表面活性剂的配方：
马蔺子素 59.4g
蔗糖单硬脂酸酯 7.8g
微粉硅胶 25.5g
氧化镁 20.7g
微晶纤维素 132.0g
乳糖 29.5g
淀粉 20g
交联羧甲基纤维素钠 4.8g
共压制1000片
制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素(购于山东新华制药厂)及蔗糖单硬脂酸酯、 (吐温80)、微粉硅胶、氧化镁，置于混合器中高速剪切混合均匀，室温 下冷却；再进行粉碎，过100目筛。加入微晶纤维素、乳糖、淀粉和交联羧 甲基纤维素钠，混合均匀后，干法制粒后压片。
试验结果比较：
崩解时间：A：15s B：18s
分散状态：A：均匀稳定悬浮 B：水面有油状物分布
实施例2：
分散片配方如下：
A含有两种不同性质表面活性剂的配方：
马蔺子素 52.5g
蔗糖单硬脂酸酯 8.7g
单硬脂酸甘油酯 3.0g
微粉硅胶 23.1g
氧化镁 29.1g
微晶纤维素 87.3g
麦芽糖 67.3g
淀粉 20g
交联羧甲基纤维素钠 9.0g
共压制1000片
B含有两种相同性质表面活性剂的配方：
马蔺子素 52.5g
蔗糖单硬脂酸酯 8.7g
蔗糖双硬脂酸酯 3.0g
微粉硅胶 23.1g
氧化镁 29.1g
微晶纤维素 87.3g
麦芽糖 67.3g
淀粉 20g
交联羧甲基纤维素钠 9.0g
共压制1000片
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及蔗糖单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯(蔗糖双 硬脂酸酯)、微粉硅胶、氧化镁，混合器中间歇式高速搅拌混合均匀后，取 出，室温下冷却，再在混合器中短暂性高速剪切粉碎，过100目筛。加入微 晶纤维素、麦芽糖、淀粉和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，干法制粒后 压片。
崩解时间：A：12s B：19s
分散状态：A：均匀稳定悬浮 B：水面有油状物分布
实施例3：
分散片配方如下：
马蔺子素 60.1g
卵磷脂 1.5g
吐温80 1.5g
微粉硅胶 30.5g
磷酸氢钙 36.2g
微晶纤维素 98.3g
乳糖 65.9g
交联羧甲基纤维素钠 6.0g
共压制1000片
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及卵磷脂、吐温80、微粉硅胶、磷酸氢钙， 混合器中间歇式高速搅拌混合均匀后，取出，室温下冷却，再在混合器中短 暂性高速剪切粉碎，过100目筛。加入微晶纤维素、乳糖、和交联羧甲基纤 维素钠，混合均匀后，干法制粒后压片。
崩解时间：13s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例4：
分散片配方如下：
马蔺子素 62.8g
卵磷脂 9.0g
泊罗沙姆188 8.2g
微粉硅胶 35.4g
碳酸钙 30.0g
微晶纤维素 116.5g
乳糖 29.6g
羧甲基淀粉钠 8.5g
共压制1000片
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及卵磷脂、泊罗沙姆188、微粉硅胶、碳酸钙， 置于混合器中较长时间高速剪切混合，室温下冷却；再进行冷粉碎，过100 目筛。加入微晶纤维素、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠，混合均匀后，干法制 粒后压片。
崩解时间：14s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例5：
分散片配方如下：
马蔺子素 30g
卵磷脂 0.15g
吐温80 0.15g
微粉硅胶 12.3g
碳酸镁 12.2g
微晶纤维素 142.9g
甘露醇 97.3g
交联羧甲基纤维素钠 2.0g
羧甲基淀粉钠 3.0g
共压制1000片
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及卵磷脂、吐温80、微粉硅胶、碳酸镁，混 合器中间歇式高速搅拌混合均匀后，室温下冷却，再在混合器中短暂性高速 剪切粉碎，过100目筛。加入微晶纤维素、甘露醇、和交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠，混合均匀后，干法制粒后压片。
崩解时间：13s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例6：
分散片配方如下：
马蔺子素 53.8g
蔗糖双硬脂酸酯 9.1g
泊罗沙姆188 5.3g
高岭土 35.4g
氧化镁 36.2g
微晶纤维素 59.1g
乳糖 61.4g
淀粉 29.5g
交联聚维酮 10.2g
共压制1000片
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及蔗糖双硬脂酸酯、泊罗沙姆188、高岭土、 氧化镁，混合器中间歇式高速搅拌混合均匀后，取出，室温下冷却，再在混 合器中短暂性高速剪切粉碎，过100目筛。加入微晶纤维素、乳糖、淀粉和 交联聚维酮，混合均匀后，干法制粒后压片。
崩解时间：15s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例7：
分散胶囊配方如下：
马蔺子素 10.0g
大豆磷脂 0.9g
吐温60 0.3g
微粉硅胶 40g
磷酸氢钙 60g
微晶纤维素 109.8g
蔗糖 70.0g
低取代羟丙甲纤维素 9.0g
制得胶囊
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及大豆磷脂、吐温60、微粉硅胶、磷酸氢钙， 混合器中间歇式高速搅拌混合均匀后，取出，室温下冷却，冷粉碎，过100 目筛。加入微晶纤维素、蔗糖、和低取代羟丙甲纤维素，混合均匀后，干法 制粒后装入胶囊。
崩解时间：16s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例8：
分散颗粒剂配方如下：
马蔺子素 100.2g
蔗糖单硬脂酸酯 20.8g
泊罗沙姆188 7.7g
氧化镁 98.6g
微晶纤维素 121.3g
乳糖 39.4g
交联羧甲基纤维素钠 12.0g
制得颗粒剂
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及蔗糖单硬脂酸酯、普流罗尼F-68、氧化镁， 混合器中间歇式高速搅拌混合均匀后，室温下冷却，再在混合器中短暂性高 速剪切粉碎，过100目筛。加入微晶纤维素、乳糖、和交联羧甲基纤维素钠， 混合均匀后，干法制粒，过22目筛整粒，即得。
崩解时间：15s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例9：
分散颗粒剂配方如下：
马蔺子素 300.0g
司盘80 36.7g
吐温80 12.0g
微粉硅胶 96.5g
氧化镁 96.0g
微晶纤维素 480.0g
乳糖 107.5g
交联羧甲基纤维素钠 71.3g
制得颗粒剂
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及司盘80、吐温80、微粉硅胶、氧化镁，置 于混合器中较长时间高速剪切混合，室温下冷却；再进行短暂的高速剪切粉 碎，过100目筛。加入微晶纤维素、乳糖、淀粉和交联羧甲基纤维素钠，混 合均匀后，干法制粒，过22目筛整粒，分装，即得。
崩解时间：12s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例10：
分散干混悬剂配方如下：
马蔺子素 500.0g
蔗糖单棕榈酸酯 89.6g
司盘60 61.2g
微粉硅胶 125.1g
氧化镁 123.2g
粉末纤维素 501.4g
乳糖 499.5g
海藻酸钠 100.0g
制得干混悬剂
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及蔗糖单棕榈酸酯、司盘60、微粉硅胶、氧 化镁，置于混合器中较长时间高速剪切混合，室温下冷却；再进行短暂的高 速剪切粉碎，过100目筛。加入粉末纤维素、乳糖和海藻酸钠，混合均匀后， 分装，即得。
崩解时间：14s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例11：
分散片配方如下：
马蔺子素 40.2g
蔗糖双硬脂酸酯 9.1g
泊罗沙姆188 5.3g
氧化镁 100.5g
微晶纤维素 49.2g
乳糖 51.7g
淀粉 33.8g
交联聚维铜 10.2g
共压制1000片
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及蔗糖双硬脂酸酯、泊罗沙姆188、氧化镁， 混合器中间歇式高速搅拌混合均匀后，取出，室温下冷却，再在混合器中短 暂性高速剪切粉碎，过100目筛。加入微晶纤维素、乳糖、淀粉和交联聚维 酮，混合均匀后，干法制粒后压片。
药物与吸收剂的比例为1∶2.5
测定复合组合物的Tapped density为0.8
崩解时间：13s
分散状态：均匀稳定悬浮
实施例12：
分散片配方如下：
马蔺子素 32.8g
卵磷脂 3.0g
泊罗沙姆188 2.2g
微粉硅胶 50.4g
磷酸氢钙 45.0g
微晶纤维素 116.5g
乳糖 41.6g
羧甲基淀粉钠 8.5g
共压制1000片
其制备工艺如下：
称量处方比例的马蔺子素及卵磷脂、泊罗沙姆188、微粉硅胶、磷酸氢 钙，置于混合器中较长时间高速剪切混合，室温下冷却；再进行冷粉碎，过 100目筛。加入微晶纤维素、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠，混合均匀后，干 法制粒后压片。
崩解时间：15s
分散状态：均匀稳定悬浮
药物与吸收剂的比例为1∶2.9
测定复合组合物的Tapped density为0.95
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离 本发明精神之前提下，本领域技术人员可对其进行等同变换和修饰。它们的 范围也包括在所附的权利要求中。