一种防治不明原因复发性流产的中药及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 103007178 B (45)授权公告日 2014.06.25 CN 103007178 B (21)申请号 201310016972.5 (22)申请日 2013.01.17 A61K 36/9064(2006.01) A61P 15/06(2006.01) A61K 35/36(2006.01) (73)专利权人 山东省医学科学院基础医学研究 所 地址 250062 山东省济南市历下区经十路 18877 号 (72)发明人 李霞 姜国胜 王彬 姚成芳 王丽 郭钰琪 周宪宾 赵向忠 张巧凤 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 代理人 李桂存 。

2、CN 101066417 A,2007.11.07, 说明书全文 . CN 101279073 A,2008.10.08, 说明书全文 . CN 101380440 A,2009.03.11, 说明书全文 . CN 102512621 A,2012.06.27, 说明书全文 . 杨建平.加味寿胎丸治疗先兆流产89例. 湖 南中医杂志 .1996, 第 12 卷 ( 第 2 期 ),47-48. 李新华等 . 寿胎丸治疗习惯性流产疗效观 察. 山西中医 .1995,第11卷(第4期),13-14. 李万涛等 . 高濯风治疗妇科病经验 .河北 中医 .1987,( 第 3 期 ),31. 龙田等.。

3、加味寿胎丸保胎61例临床观察. 甘 肃中医 .1994, 第 7 卷 ( 第 2 期 ), 曾金根.寿胎丸加味治疗先兆流产57例. 实 用中医药杂志 .2001, 第 17 卷 ( 第 11 期 ),20. 李明道等 . 加味寿胎丸治疗流产 63 例 .陕 西中医 .1997, 第 18 卷 ( 第 6 期 ),250. (54) 发明名称 一种防治不明原因复发性流产的中药及其制 备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗不明原因复发性流产 的中药， 由以下重量份的药材制备而成 ： 菟丝子 12 24 份、 续断 6 12 份、 桑寄生 6 12 份、 黄 芪 12 24 份、 阿胶 6 12。

4、 份、 白术 6 12 份、 黄 芩 6 12 份、 砂仁 69 份、 甘草 26 份 ； 本发明采 用水提醇沉的制备方法， 提取其中的有效成分， 去 除无效成分， 进一步增加了药物的疗效 ； 本发明 全方标本兼顾， 共奏补肾固冲、 养血安胎之功， 从 而达到防治 URSA 的目的。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 尹瑶菲 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 103007178 B CN 103007178 B 1/1 页 2 1. 一种防治不明原因复发性流产的中药，。

5、 其特征在于， 由下列重量份原药材制备而 成 ： 菟丝子 12 24 份、 续断 6 12 份、 桑寄生 6 12 份、 黄芪 12 24 份、 阿胶 6 12 份、 白术 6 12 份、 黄芩 6 12 份、 砂仁 69 份、 甘草 26 份。 2.根据权利要求1所述的中药， 其特征在于， 由下列重量份原药材制备而成 ： 菟丝子24 份、 续断 12 份、 桑寄生 12 份、 黄芪 18 份、 阿胶 12 份、 白术 12 份、 黄芩 12 份、 砂仁 9 份、 甘草 6 份。 3. 一种权利要求 1 或 2 所述的中药的制备方法， 其特征在于， 采用如下方法制备 ： 称取 药材， 浸泡于8。

6、倍体积的水中， 充分浸泡8小时， 高压浓缩煎药机120煎煮90分钟， 滤出药 液 ； 再加入 5 倍体积水， 高压浓缩煎药机 120煎煮 90 分钟， 滤出药液 ； 将两次滤出的药液 合并， 加热浓缩， 浓缩液中加入乙醇至乙醇浓度为 60%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清 ； 沉 淀中加入乙醇至乙醇浓度为 75%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇 浓度为 85%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清， 将三次醇沉滤取的上清混匀后真空负压加热回 收乙醇， 加热浓缩， 使其浓度为含生药 3.075 6.150 克 / 毫升。 权 利 要 求 书 CN 10300717。

7、8 B 2 1/4 页 3 一种防治不明原因复发性流产的中药及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种防治不明原因复发性自然流产的药物， 具体涉及一种防治不明原 因复发性自然流产的中药， 本发明还涉及该中药的制备方法。 背景技术 0002 复发性流产 ( recur rent spontaneous abort ion, RSA) 指妊娠 20 周前， 连续发生 3 次自然流产。RSA 中有 40% 80% 是不明原因的， 称为不明原因复发性流产 (unexplained RSA， URSA)， 是一种难以治愈的不育症， 严重影响妇女生殖健康， 患者再次发 生自然流产的风险也高达 70%。

8、 80%。URSA 病因复杂， 目前治疗主要采用妊娠激素及非特 异性的免疫抑制剂方法， 疗效尚不满意， 且免疫治疗存在一定副作用， 如交叉传染、 感染、 输 血反应、 过敏反应等， 而且方法操作繁琐， 多数医院因受条件限制而未能普及。中药安胎治 疗， 历史悠久， 疗效确切， 副作用小， 与单纯西医治疗相比有明显优势。因此， 研发 URSA 疗效 确切且副作用小、 价格低廉的中药制剂将为广大 URSA 患者带来福音， 具有重要社会意义和 巨大的市场前景。 发明内容 0003 为了解决上述防治复发性自然流产药物疗效不满意的问题， 本发明提供了一种防 治复发性自然流产的中药及其制备方法。 0004 。

9、本发明的技术方案如下 ： 0005 一种防治 URSA 的中药， 由下列重量份原药材制备而成 ： 0006 菟丝子 12 24 份、 续断 6 12 份、 桑寄生 6 12 份、 黄芪 12 24 份、 阿胶 6 12 份、 白术 6 12 份、 黄芩 6 12 份、 砂仁 69 份、 甘草 26 份。 0007 本发明的优选重量配比为 ： 0008 菟丝子 24 份、 续断 12 份、 桑寄生 12 份、 黄芪 18 份、 阿胶 12 份、 白术 12 份、 黄芩 12 份、 砂仁 9 份、 甘草 6 份。 0009 本发明采用如下制备方法 ： 0010 按重量份称取以上 9 味药材， 浸泡。

10、于 8 倍体积的水中， 药物充分浸泡 8 小时， 高压 浓缩煎药机 120煎煮 90 分钟， 滤出药液 ； 再加入 5 倍体积水， 高压浓缩煎药机 120煎 煮 90 分钟， 滤出药液 ； 将两次滤出的药液合并， 加热浓缩， 浓缩液中加入乙醇至乙醇浓度 为 60%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为 75%， 充分混匀， 沉淀 过夜， 滤取上清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为 85%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清。将三 次醇沉滤取的上清混匀后真空负压加热回收乙醇， 加热浓缩， 使其浓度为含生药 3.075 6.150 克 / 毫升。 0011 本发明可以在。

11、浓缩提取物的基础上加入药学上允许的辅料， 制成其他的剂型， 如 丸剂、 片剂、 胶囊剂、 口服液、 滴丸、 缓控释制剂等多种剂型。 0012 服用方法 ： 口服， 一重量份为一剂， 日 1 剂， 自妊娠开始服药， 连续用药至妊娠 3 个 说 明 书 CN 103007178 B 3 2/4 页 4 月。 0013 URSA 属中医学 “滑胎” 范畴， 中医认为胎儿居于母体之内， 全赖母体肾以系之， 气以 载之， 血以养之， 冲任以固之。若母体肾气健壮， 气血充实， 冲任通胜， 则胎固母安 ； 反之， 若 母体脾肾不足， 气血虚弱， 冲任损伤， 则导致胎元不固而致滑胎 ； 多次流产， 反过来更易。

12、损伤 肾气， 加重肾虚， 以致屡孕屡堕。因此， 肾虚冲任损伤、 胎元不固是 URSA 主要病机， 补肾固冲 是其基本治则。我们在长期临床经验的基础上， 以补肾固冲、 养血安胎为治疗原则， 配伍中 药组方， 采用水提醇沉法提取其有效成分， 从而达到防治 URSA 的目的。 0014 本发明方中君药菟丝子补肾益精， 固肾安胎 ； 臣药桑寄生、 续断补肝肾， 固冲任 ； 佐药黄芪、 白术、 阿胶养血益气， 以固胎元， 黄芩清热安胎 ； 使药甘草， 调和诸药。 全方标本兼 顾， 共奏补肾固冲、 养血安胎之功， 从而达到防治 URSA 的目的。本发明制备方法采用了水提 醇沉法提取其中的有效成分， 去除无。

13、效成分， 进一步增加了药物的疗效， 本发明药物无明显 毒副作用， 服用时无明显禁忌。 具体实施方式 0015 下面结合实施例对本发明做进一步说明。 0016 实施例 1 0017 菟丝子24g、 续断12g、 桑寄生12g、 黄芪18g、 阿胶12g、 白术12g、 黄芩12g、 砂仁9g、 甘草6g浸泡于8倍体积的水中， 药物充分浸泡8小时， 高压浓缩煎药机120煎煮90分钟， 滤出药液 ； 再加入 5 倍体积水， 高压浓缩煎药机 120煎煮 90 分钟， 滤出药液 ； 将两次滤出 的药液合并， 加热浓缩至相对密度 1.05-1.10， 药液中加入乙醇至乙醇浓度为 60%， 充分混 匀， 沉。

14、淀过夜， 滤取上清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为 75%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上 清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为 85%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清。将三次醇沉滤取的 上清混匀后真空负压加热回收乙醇， 加热浓缩， 至浓度为含生药 4.852 克 / 毫升。 0018 实施例 2 0019 菟丝子 16g、 续断 8g、 桑寄生 8g、 黄芪 16g、 阿胶 8g、 白术 8g、 黄芩 8g、 砂仁 6g、 甘草 3g， 浸泡于8倍体积的水中， 药物充分浸泡8小时， 高压浓缩煎药机120煎煮90分钟， 滤出 药液 ； 再加入 5 倍体积水， 高压浓缩煎药机 120煎煮 9。

15、0 分钟， 滤出药液 ； 将两次滤出的药 液合并， 加热浓缩至相对密度 1.05-1.10， 药液中加入乙醇至乙醇浓度为 60%， 充分混匀， 沉 淀过夜， 滤取上清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为 75%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清 ； 沉 淀中加入乙醇至乙醇浓度为85%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清。 将三次醇沉滤取的上清混 匀后真空负压加热回收乙醇， 加热浓缩， 至浓度为含生药 3.075 克 / 毫升。 0020 实施例 3 0021 菟丝子20g、 续断10g、 桑寄生10g、 黄芪22g、 阿胶12g、 白术12g、 黄芩12g、 砂仁9g、 甘草4g， 浸泡于8倍体。

16、积的水中， 药物充分浸泡8小时， 高压浓缩煎药机120煎煮90分钟， 滤出药液 ； 再加入 5 倍体积水， 高压浓缩煎药机 120煎煮 90 分钟， 滤出药液 ； 将两次滤出 的药液合并， 加热浓缩至相对密度 1.05-1.10 ， 药液中加入乙醇至乙醇浓度为 60%， 充分混 匀， 沉淀过夜， 滤取上清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为 75%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上 清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为 85%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清。将三次醇沉滤取的 上清混匀后真空负压加热回收乙醇， 加热浓缩， 至浓度为含生药 6.150 克 / 毫升。 说 明 书 CN 103007。

17、178 B 4 3/4 页 5 0022 实施例 4 0023 菟丝子20g、 续断10g、 桑寄生10g、 黄芪20g、 阿胶10g、 白术10g、 黄芩10g、 砂仁8g、 甘草6g， 浸泡于8倍体积的水中， 药物充分浸泡8小时， 高压浓缩煎药机120煎煮90分钟， 滤出药液 ； 再加入 5 倍体积水， 高压浓缩煎药机 120煎煮 90 分钟， 滤出药液 ； 将两次滤出 的药液合并， 加热浓缩至相对密度 1.05-1.10， 药液中加入乙醇至乙醇浓度为 60%， 充分混 匀， 沉淀过夜， 滤取上清 ； 沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为 75%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上 清 ； 沉淀中加入。

18、乙醇至乙醇浓度为 85%， 充分混匀， 沉淀过夜， 滤取上清。将三次醇沉滤取的 上清混匀后真空负压加热回收乙醇， 加热浓缩， 至浓度为含生药 3.876 克 / 毫升。 0024 动物实验 0025 （1） 药物 0026 取实施例 1 制备的浓缩液， 灭菌后 4 冰箱保存， 用于小鼠灌胃给药。 0027 （2） 小鼠分组与处理 0028 SPF 级 CBA/J 小鼠， 雌性， 10 周龄 ； SPF 级 DBA/2 小鼠， 雄性， 10 周龄 SPF 级 BALB/c 小鼠， 雄性， 10 周龄， 由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。建立 CBA/J （雌） DBA/2 （雄） 组合 U。

19、RSA 小鼠模型， CBA/J（雌） BALB/c（雄） 组合正常妊娠小鼠模型。雌雄小鼠按 2 ： 1 比例合笼， 自合笼之日起， 每天 8 ： 00 观察阴栓， 发见阴栓日确定为妊娠第 1 天。孕鼠随 机分为 URSA 模型组、 中药小、 中、 大剂量组， 各 10 只。建立 CBA/J（雌） BALB/c（雄） 组合 正常妊娠小鼠模型， 雌雄小鼠按 2 ： 1 比例合笼， 自合笼之日起， 每天 8 ： 00 观察阴栓， 发见阴 栓日确定为妊娠第 1 天， 孕鼠 10 只作为正常妊娠对照组。小鼠置于室温 24 ， 相对湿度 60% 65% 的超净动物饲养柜内， 给予 12 h 光照， 12 。

20、h 暗室， 自由饮水摄食。 0029 URSA 模型组及正常妊娠组小鼠每日灌胃生理盐水， 中药小、 中、 大剂量组分别灌胃 本发明中药复方提取物 （2.05 gkg-1d-1、 10.25 gkg-1d-1、 20.5 gkg-1d-1） ， 连续灌 胃 14 天。于妊娠第 14d 将小鼠处死， 观察胚胎发育情况， 胚胎丢失率计算参照 Clark 及赵 爱民的文献报道方法。 0030 （3） 统计学分析 采用方差分析，P 0.05 为差异有统计学意义。 0031 （4） 结果 下表 1 为各组胚胎丢失率对照表。 0032 表 1 ： 各组孕鼠胚胎丢失率对照表 （s） 0033 0034 注 ：。

21、 与 URSA 模型组比较， * P 0.05 ； 与正常妊娠组比较， P 0.05。 0035 经方差分析， 与 CBA/JBALB/c 正常妊娠小鼠比较， CBA/JDBA/2 组 URSA 模型小 鼠流产率显著升高 （P 0.05） ； 与 CBA/JDBA/2 组 URSA 模型小鼠比较， 中药组小鼠流产率 明显价格低 （P 0.05） ， 且疗效与中药提取物浓度呈剂量依赖性， 提示本发明中药能有效防 说 明 书 CN 103007178 B 5 4/4 页 6 治 URSA 模型小鼠胚胎丢失。 0036 临床实验 0037 （1） 药物 0038 取实施例 3 制备的浓缩液， 灭菌后。

22、 4 冰箱保存， 0039 （2） 研究对象入选标准 0040 入选标准 ： 选取 2011 年 1 月 2012 年 12 月在山东中医药大学附属医院就 诊的 URSA 患者 60 例， 均经详细询问病史及常规病因筛查， 年龄 23 38 岁， 连续自然 流产数次 2 次， 最多 5 次， 均为早期 ( 0.05)， 具有可比性。 0041 排除标准 ： 染色体异常 ； 女方生殖道解剖异常 ； 内分泌方面的异常 ； 感染 ； 自身 免疫性抗体 ( 如磷脂抗体、 子宫内膜抗体、 抗核抗体等 ) 为阴性 ； 男方精液质量分析正常及 自身抗体阴性。 0042 治疗方法 ： 中药治疗组口服本发明中药。

23、提取物， 10ml/ 次 （6.15 g/ml） ， 日 2 次， 连续服用至妊娠 3 个月。西药治疗组肌注黄体酮注射液 （浙江仙琚制药股份有限公司， 国药 准字H33020829） ， 20mg/次， 日1次， 连续注射至妊娠3个月。 本研究经山东中医药大学附院 伦理委员会批准， 所有研究对象签署知情同意书。观察 2 组妊娠情况， 并进行统计学分析。 0043 （3） 统计学分析 采用X 2 检验，P 0.05 为差异有统计学意义。 0044 （4） 结果 下表 2 为 2 组妊娠情况对照表。 0045 表 2 ： 各组妊娠情况对照表 （s） 0046 例数 妊娠成功 （例）妊娠失败 （例）妊娠成功率 （%） 中药治疗组3026*4*86.7% 西药治疗组30201066.7% 0047 注 ： 与西药治疗组比较， * P 0.05 0048 经X 2 检验， 与西药治疗组比较， 中药治疗组妊娠成功例数显著升高 （P 0.05） ， 妊 娠失败例数显著降低 （P 0.05） ， 妊娠成功率明显升高， 提示本发明中药防治 URSA 具有良 好临床疗效。 说 明 书 CN 103007178 B 6 。